0 引言

       乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，其较高的发病率严重影响了患者的身心健康^[1]。目前，乳腺癌的主要治疗方法是手术联合术后综合治疗，其中化疗在综合治疗中占据重要地位，常用的化疗方案以蒽环类药物为主^[1]，蒽环类药物包括多柔比星、表柔比星、柔红霉素等，作为高效的化疗药物，其抗瘤作用强，有效地将乳腺癌患者死亡率降低了20%~30%^[2]。但在接受蒽环类药物治疗过程中亦伴随着较多治疗相关副作用，其中最严重的副作用是与心血管相关的并发症^{[3, 4]}，严重影响了乳腺癌患者幸存者的远期生存率^{[5, 6, 7]}。因此，早期检测出治疗方案中包含蒽环类化疗药物乳腺癌患者心肌是否出现损伤，有利于提示临床采取干预措施，改善患者远期预后。

       在临床上，基于超声获得的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）被欧洲心脏病学会推荐为筛查肿瘤患者化疗后心肌损伤的首选成像技术^[8]。但超声心动图不仅存在操作者依赖，且当超声测得LVEF降低时，患者往往已存在着不可逆的心肌损伤^[9]。因此，临床亟须一种能在LVEF降低之前就能检出心肌损伤的无创性影像学技术。已有研究表明^{[10, 11, 12]}，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）在评估和识别接受蒽环类化疗药物治疗的癌症患者所出现的左室心肌损伤及心肌毒性方面有一定的优势。目前国内外不少学者凭借CMR多参数、多序列、无创优势对接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者进行随访，发现某些序列的影像学指标在早期检测这类患者心肌损伤方面有重要意义，但不同研究所得结论存在矛盾^{[13, 14, 15]}。此外，利用CMR各序列及各参数对蒽环类药物所致乳腺癌患者心肌损伤进行详细的综合性阐述较少见。因此，本文就CMR在评估乳腺癌蒽环类药物化疗所致心肌毒性的研究进展方面做一综述，目的在于提升影像科及临床医生对乳腺癌化疗引发心肌毒性损伤的认识，促进CMR在评估乳腺癌化疗所致心肌损伤的应用。

1 蒽环类药物的心肌毒性

       目前，蒽环类药物导致心肌毒性机制主要包括DNA损伤、氧化应激及心肌炎症等。这些机制相互联系、相互促进，最终引起心肌细胞坏死和纤维化，导致心肌结构性损伤^{[16, 17, 18]}。与非乳腺癌女性患者相比较，接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者心血管疾病患病率更高^{[19, 20]}。有研究表明^[21]，50岁及以上接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者，心血管疾病占非癌症中相关死亡率的35%。既往有研究证实，蒽环类药物所致的心肌毒性具有剂量依赖性，用药剂量越高，心肌毒性越大^[22]。此外，在一项针对接受阿霉素治疗的乳腺癌患者进行的前瞻性研究中，有学者发现当患者使用阿霉素累积剂量≥400 mg/m²时，心力衰竭发生率达到5%，当累积剂量为550 mg/m²时，发生率上升至26%^[23]。值得临床注意的是，蒽环类药物所致的心肌毒性呈不可逆和个体差异性，部分乳腺癌患者在未达到累积最大剂量时，便可观察到一定程度的心脏损伤，部分初次使用蒽环类药物的乳腺癌患者也可观察到心肌损伤^[24]。因此，个性化、标准化的心肌损伤筛查方案对使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者至关重要^[25]。

       随着CMR成像技术的发展，CMR在评估由蒽环类药物所致乳腺癌患者心肌损伤方面引起了广泛关注。目前，临床可以凭借CMR的灌注成像、T2 mapping、钆对比剂延迟增强（late gadolinium enhancement, LGE）、T1 mapping、基于CMR特征追踪技术（cardiac magnetic resonance imaging feature tracking, CMR-FT）的心肌应变、基于电影序列所获得的患者心脏形态、结构与功能等多项技术对此类患者心脏心肌损伤进行多参数评估和诊断。利用灌注成像可识别接受蒽环类药物治疗乳腺癌患者心脏微循环是否损伤；基于T2 mapping技术获得的T2值可定量评估患者心肌炎症及水肿，使所获得数据更具客观性^[26]；LGE、基于T1 mapping技术所得的T1值可用于评估局灶性或弥漫性心肌纤维化，且有研究表明利用T1 mapping技术识别的心肌纤维化与心肌病理活检结果一致^[27],可避免患者进行有创性检查；基于CMR-FT获得的心肌应变，可在LVEF下降前检测出心肌功能障碍。

2 多参数CMR评估接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者所致心肌毒性

2.1 心肌首过灌注评估蒽环类药物所致微循环损伤

       心肌首过灌注是指通过注射对比剂，连续观察对比剂通过心肌的过程，当微循环损伤时病变区灌注信号较正常区域信号减低。有学者^[28]探讨使用蒽环类药物后的猪在不同时间段心脏微循环的变化情况，发现猪心肌灌注在第6周便出现减低，第16周急剧下降[第6周和第16周分别为（135±4.9）、（65.4±18.2）mL/100 g/min，P<0.001]，且这种损伤会随着蒽环类药物的持续运用进行性加重；在注射药物结束后发现心肌中段乃至心尖段出现灌注减低区[基线和第6周分别为（209±55.4）、（114±10）mL/100 g/min，P=0.01]。既往部分小动物模型体内研究也表示注射蒽环类药物后动物会出现不同程度的心脏微循环损伤^{[29, 30, 31]}。这可能是因为蒽环类药物的直接内皮毒性作用导致内皮细胞功能障碍，从而引起心肌灌注减低^[32]。通过使用单光子发射计算机断层扫描（single photo emission computed tomography, SPECT），研究发现^[33]，在仅接受放疗的乳腺癌患者中，约60%的患者在放疗6个月后出现了新的心肌灌注减低区，这可能是因为接受化疗并对心脏区域进行照射的乳腺癌患者，动脉粥样硬化速度加快，导致此类患者患冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）风险增加，引起心肌灌注减低；此外该研究团队指出合并化疗后所有患者均出现灌注减低，但由于缺乏对照组，难以表明单独使用蒽环类药物乳腺癌患者心肌灌注会降低。另有学者表示^[34]，癌症患者发生CAD的风险较不合并肿瘤的患者更高，而CAD的发生可能会干扰接受化疗患者的治疗方案，且化疗对冠状动脉的潜在影响可能会加剧患者原有的心肌病^[35]，从而影响患者长期生存率。

       综上所述，使用蒽环类药物可引起心脏微循环损伤，从而导致心肌灌注减低。但目前大部分研究纳入标准为接受放疗乳腺癌患者，并采用SPECT检测心肌灌注，通过CMR灌注成像识别接受蒽环类药物的乳腺癌患者是否出现心肌灌注减低甚少。CMR较SPECT具有无辐射优势，且目前已有研究将其应用于识别妇科恶性肿瘤化疗所致心脏微循环障碍^[36]，但是其在评估乳腺癌化疗患者心脏微循环损伤应用仍有空缺，在将来值得纳入更多样本、开展临床试验证明其价值。

2.2 CMR评估蒽环类药物所致心肌炎性水肿

       T2WI-STIR序列可通过对心肌信号强度的观察，或者通过比较心肌与骨骼肌的信号强度比值对心肌水肿进行识别^{[37, 38]}。FERREIRA等^[13]通过研究发现，接受中等累积剂量的阿霉素（总剂量为240 mg/m²）治疗后的乳腺癌患者，心肌在治疗早期即出现水肿表现，并在治疗后的第146~231天达到高峰。国外另一团队^[39]的研究结果也印证了此观点，但后者所纳乳腺癌患者出现水肿时间较前者早（治疗后3个月出现水肿）。T2WI-STIR序列对局部心肌水肿显示较好，但在观察弥漫性心肌水肿存在局限性，而T2 mapping成像技术具有降低运动敏感性、减少信号强度特异性差异、优化心内膜边界的识别的特点，从而能够弥补T2W-STIR序列的不足之处，定量评估心肌水肿程度，使获取的数据更具客观性^[26]。T2值随着心肌水肿或炎症加重而增加。一项动物实验发现^[40]，在接受阿霉素治疗的数周内，猪心肌细胞即出现水肿表现即T2值升高，这比基于T1 mapping获得的平扫T1值（Native T1）、左室运动和心肌细胞外容积（extra cellular volume, ECV）发生改变的时间更早，既往有研究^{[41, 42, 43]}也证实了该观点。同时GALÁN-ARRIOLA等^[40]提出心肌细胞内空泡形成与T2值升高具有相关性，而蒽环类药物所致心肌损伤的早期病理表现为心肌细胞内空泡化，是一种细胞凋亡前病理改变^[44]。若在该阶段停止用药，可阻止患者左室心功能障碍进行性加重并促进心肌细胞内空泡化减退。通过对136名接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者，有学者^[39]发现患者T2值在化疗后3个月达到峰值（51.4~52.6 ms，多位于正常范围之内），但最终可恢复至正常水平。这可能是因为动物实验所采取的注药方式所致药物累积剂量高于目前临床治疗方案，使得动物出现心肌损伤表现较为显著，未来需要纳入更多样本进行研究。

       综上我们可以得出，T2 mapping技术在早期评估接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者心肌损伤方面具有重要价值，且T2值的改变可能具有预后评估潜力，该阶段心肌损伤处于可逆阶段，但是部分研究提出接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者T2值变化多处于正常范围内^{[39, 45]}，因此仅仅根据T2值改变判断此类患者心肌是否损伤，是否处于可逆状态还有待研究，在未来可通过增加随访时间、扩大样本量、进行分组研究等方法探讨接受蒽环类药物治疗乳腺癌患者心肌损伤可自行恢复或需要临床采取干预措施恢复，若需要采取措施保护心脏功能，届时再进一步探讨T2值变化区间。

2.3 CMR-FT评估蒽环类药物所致心肌应变损伤

       CMR-FT即利用常规的CMR电影序列，对心肌进行特征追踪，从而获得心肌形变能力的技术，对早期评价心功能障碍，尤其是射血分数未下降的患者，具有重要意义。通过后处理技术可计算得到总体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）、总体周向应变（global circumferential strain, GCS）、总体径向应变（global radial strain, GRS），以及其收缩期和舒张期的应变率。GIANG等^[14]发现在接受蒽环类药物治疗的患者中，出现癌症相关性心功能障碍（定义为新的LVEF下降≥10%至LVEF<50%和或GLS相对于基线值下降>15%）组在第一次给药后左心室GLS明显降低，第二次给药后右心室游离壁和左心房储存期应变降低。通过对105名乳腺癌患者进行随访，有学者发现所有接受化疗的乳腺癌患者在治疗的6个月内，心壁三层膜功能均下降，其中内皮细胞受损最明显，内皮细胞GLS和GCS显著下降，接受蒽环类药物治疗患者心肌功能损伤，接受蒽环类药物-曲妥珠单抗序贯化疗的患者心肌功能损伤更著^[15]。这可能是因为蒽环类药物与曲妥珠单抗类药物合用时，乳腺癌患者所患心肌毒性风险会增加^[46]。扈雨柔等^[47]对接受蒽环类药物治疗乳腺癌患者进行CMR扫描，发现GCS、GRS在治疗期出现下降。通过对73例接受蒽环类药物治疗乳腺癌患者进行CMR-FT检测，徐淑菲等^[48]发现，GLS、GRS、GCS在化疗早期组（化疗3~4个周期）较基线组便显著下降（P<0.05）。此外，大量研究提示^{[14, 15, 49]}，GLS是早期检测癌症相关心功能不全的最佳变形指标，其改变早于LVEF，在早期检测心肌损伤时更敏感。

       综上所述，CMR-FT在早期检测蒽环类药物所致心肌损伤方面具有一定价值，尤其是GLS。接受蒽环类药物治疗后乳腺癌患者心肌内皮细胞更易受损，这可能是因为蒽环类药物随着血液流向心脏时，最先接触到内皮细胞，因此当测得内皮细胞GLS下降时，可提示临床及时采取干预措施，从而提高患者远期生存质量。但是，蒽环类药物所致心肌损伤是否呈持续性改变还需更多研究加以证实。此外心肌应变和T1 mapping、T2 mapping技术均可用于检测早期蒽环类药物所致心肌损伤，但目前关于这些影像学指标之间相关性研究较少，这或许可以成为未来研究方向之一。

2.4 CMR评估蒽环类药物所致心肌纤维化

       晚期蒽环类药物毒性主要表现为心肌纤维化^{[49, 50]}。LGE常用于评估心肌纤维化、梗死等情况，在CMR表现为局限性延迟强化。有研究发现^{[51, 52]}部分接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者，心肌中部或心外膜下出现延迟强化征象的概率约为20%~30%。另有研究^{[45, 49]}提出，在接受蒽环类药物治疗的乳腺癌及其他癌症患者中，心肌延迟强化征象极为少见，或仅在化疗完成后仅在心室壁内外侧基底段出现极少的延迟强化征象。部分患者在化疗前心肌伴有少许延迟强化征象，化疗结束后并未出现新的延迟强化区域^[39]。这可能是因为适量的化疗药物剂量不会导致替代性纤维化的形成。但是，LGE在观察弥漫性心肌纤维化存在局限性，T1 mapping技术则可弥补LGE不足之处，利用该技术获得的心肌组织Native T1及ECV值可定量评估局部和弥漫性心肌纤维化。HU等^[41]通过对家兔进行连续CMR扫描发现，Native T1值在接受阿霉素治疗后第4周显著升高，第6~8周保持稳定，并于第12周恢复至基线水平。ECV值在整个治疗期间呈持续升高，第8周最为显著。有学者^[39]通过研究接受蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者提出了另一观点即虽然Native T1及ECV在蒽环类药物治疗后第三个月达到峰值，但其变化多在正常范围内，并在治疗结束时恢复至基线水平。MOHAMED等^[53]表示，随着蒽环类药物剂量增加Native T1值随之升高，并且其可在LVEF下降之前检测到心肌出现炎症、纤维化表现。此外，有研究表示通过T1 mapping技术识别的心肌纤维化与心肌病理活检结果一致^[27]。

       总而言之，LGE是检测局灶性心肌纤维化较好的手段，但蒽环类药物治疗所致心肌纤维化为弥漫性纤维化，缺乏正常心肌作为背景，所以在检测早期心肌受损的价值有限。而基于T1 mapping所获得的Native T1和ECV值在心功能发生障碍前即可检测出心肌组织损伤，若在该阶段使用抗炎症以及抗纤维化药物，有助于减低蒽环类药物所致心肌损伤，保护患者心功能，但目前有关Native T1、ECV值与蒽环类药物所致心脏损伤之间的相关性仍存在争议，在未来可结合多中心、增加随访时间对接受蒽环类药物乳腺癌患者进行CMR检查加以明确以上影像学指标的价值。

2.5 CMR评估蒽环类药物所致左室收缩功能降低

       研究发现，蒽环类药物最常见的心脏相关毒性反应是射血分数呈剂量依赖性下降，最终可导致充血性心力衰竭^[54]。FERREIRA等^[13]研究证明，使用蒽环类药物（剂量为240 mg/m²）治疗后351~700天的乳腺癌患者，LVEF平均值下降（P<0.001）。有学者^[49]通过对接受低至中等剂量的蒽环类药物治疗的乳腺癌、白血病或淋巴瘤的患者进行观察，发现在治疗后的6个月内，以LVEF>50%为基线，约有26%的患者LVEF降低至50%以下，且左心室收缩功能呈持续性异常改变。ZHANG等^[55]通过对接受蒽环类药物治疗的53例乳腺癌患者进行随访，发现化疗后第2年患者LVEF显著降低（P=0.04），其中13例患者LVEF下降>10%。以上研究均得出接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者，LVEF下降，只是出现时间存在差异，这可能是不同研究随访时间不同所致。

       总之，尽管LVEF是临床评估心功能的常规指标，但多项研究证实其在蒽环类药物所致心肌毒性的早期监测中存在显著局限性^{[42, 47, 56]}。当LVEF出现明显下降时，患者往往已发生不可逆性心肌损伤，此时干预效果有限。相比之下，CMR新技术如T1 mapping、T2 mapping及CMR-FT展现出了更高的敏感性：T1 mapping可定量评估心肌纤维化程度，T2 mapping可早期检测心肌水肿，CMR-FT技术则可在亚临床阶段识别心肌应变异常。这些技术通过不同机制在细胞和分子水平早期识别心肌损伤，为临床提供了更可靠的监测手段。因此，乳腺癌患者在接受蒽环类药物治疗过程中，可采用多模态评估策略，将传统LVEF与新兴影像学生物标志物相结合，以实现对心肌毒性的早期预警和及时干预。

2.6 CMR评估蒽环类药物所致左心室心肌萎缩

       在蒽环类药物治疗早期和生存期均可观察到左心室质量降低，这可能是因为蒽环类药物可引起患者出现心力衰竭，而左心室质量降低与心力衰竭有关^{[57, 58]}。MOHAMED等^[53]的研究发现接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者在治疗6个月左右，左心室质量平均下降5%，这一现象在非蒽环类药物化疗患者和健康对照组中并未观察到，这可能是左心室质量的下降与蒽环类药物的心肌毒性直接相关。GIANG等^[14]的研究进一步发现，随着蒽环类药物累积剂量的增加，乳腺癌患者左心室质量呈下降趋势。此外，有研究发现^[59]，接受蒽环类药物治疗后，乳腺癌患者的心肌肌钙蛋白T水平显著下降，且其变化与左心室质量下降具有相关性，尤其是当心肌肌钙蛋白T峰值>10 pg/mL时，左心室质量下降更明显。这表明心肌肌钙蛋白T不仅可以作为心肌损伤的敏感标志物，还可用于预测左心室质量的变化。部分学者指出^{[60, 61]}左心室质量与蒽环类药物所致心脏损伤相关性强，具有较好的预后价值，且其改变与LVEF无关，提示左心室质量差可能是独立于LVEF的心脏毒性指标，该研究为影像科和临床评估接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者所引发的心肌毒性问题提供了新的研究方向。

       综上所述，左心室质量下降可能是蒽环类药物心肌毒性的早期表现，具有重要的临床意义。但左心室质量的减少是否为持续性改变需要进一步研究，且仅根据左心室质量下降就判断使用蒽环类药物治疗的乳腺癌患者出现心肌损伤并不可靠，必须结合其他影像学、实验室等相关指标共同评估此类患者心肌是否损伤。

3 小结与展望

       综上所述，CMR在对接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者进行心肌损伤监测方面，具有一定的应用潜力。尽管已有研究表明，蒽环类药物引起心肌毒性损伤时，相应的影像学指标会发生改变，但这些指标作为广泛认可的生物学指标之可行性仍需进一步研究。当前的研究普遍受限于单中心、小样本规模以及动物实验的限制，导致其证据级别不足，难以形成强有力的临床指导依据。在未来的研究中，应当采取多中心、大样本、长期随访的方式，并结合心脏超声或血清学指标等检查，以提高早期检测率，并探索早期心肌毒性影像学生物标志，从而协助临床调整治疗方案，改善乳腺癌患者预后。此外，CMR作为一种相对比较昂贵的检查技术，其普及地区以及接受程度仍有欠缺。总而言之，尽管CMR作为常规检查手段的推广与应用需要一定的时间，但其在监测接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者心肌毒性方面仍具有潜在优势，我们应该推动CMR在检测乳腺癌患者心肌损伤中的应用与发展。