0 引言

       宫颈癌（cervical cancer, CC）是世界范围内女性最常见的妇科恶性肿瘤之一，尽管有广泛的筛查和疫苗接种计划，但CC仍然是全球女性第四大癌症相关死亡原因^[1]，其中局部晚期CC（locally advanced CC, LACC）是预后较差的类别之一^[2]，根据美国国家综合癌症网络指南，同步放化疗（concurrent chemoradiation, CCRT）是LACC患者的首选治疗方式，但局部复发和远处转移是CC患者CCRT失败和预后不良的主要原因^[3]。因此开发一种可靠且无创的方法来准确评估CC的病理类型、分化程度、淋巴结转移情况以及放化疗疗效等，对于早期预测CC患者的复发风险、无病生存期以及为其制订个性化治疗方案和预后评估至关重要。MRI在软组织成像方面具有独特的优势，因此在肿瘤的早期分期、疗效监测和复发评估中发挥着重要的作用。随着技术的进步以及疾病诊断的需要，MRI已逐渐从形态成像发展到可以同时进行功能成像。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是一种利用对水分子扩散的敏感性来检测组织微观环境的技术，它通过对高斯扩散模型得出的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）进行量化，从而无创地反映体内水分子的扩散情况。然而，这种传统的单指数扩散模型缺乏反映肿瘤微观结构的特定参数。因此，为了获得更准确的水扩散信息和绘制组织的微观结构，在DWI的基础上便衍生出了非高斯扩散模型。近年来，非高斯扩散模型已广泛应用于乳腺^[4]、肝脏^[5]等全身多个器官的疾病，在CC当中也逐步应用。本文就体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）、连续时间随机游走（continuous-time random walk, CTRW）、扩散峰度成像（diffusion-kurtosis imaging, DKI）、分数阶微积分（fractional order calculus, FROC）、拉伸指数（stretched exponential model, SEM）五种非高斯扩散模型及其参数在判断CC的病理类型、分化程度、淋巴结转移情况，以及放化疗疗效的评估与预测方面进行综述，旨在指出当前研究的不足与挑战，并展望其未来的发展方向，以期推动个体化治疗工具的开发，为临床医生提供更丰富、准确的影像学依据，从而进一步促进影像学在CC中的临床应用。

1 非高斯扩散模型及其参数

1.1 DKI模型

       DKI是一种描述水分子扩散运动偏离高斯分布的技术，能够更准确地反映组织内部的微环境状态。DKI目前有平均扩散系数（mean diffusiivity, MD），平均峰度（mean kurtosis, MK）两个参数。MD值是由非高斯分布校正过的扩散率，表示水分子微观扩散的相关系数，它是一个改进的ADC值，反映了水分子的扩散程度；MK值代表组织内水分子偏离正态分布的程度，可以反映细胞微环境的复杂性和异质性。这为MD、MK值鉴别良恶性疾病提供了理论依据。近年来，DKI已应用于CC病理类型和分化程度的评价以及淋巴结转移情况的评估。

1.2 IVIM模型

       IVIM是基于血液在微血管内的流动速度远大于水分子在细胞内、外的扩散速度这一原理，从而能够在不使用对比剂的前提下无创性地评价活体组织内部的微循环灌注和纯水的扩散情况。IVIM有三个参数，灌注扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*），灌注分数（flowing blood volume fraction, f），纯扩散系数（diffusion coefficient, D）。D^*值和f值反映的是组织内微循环血流的信息，与肿瘤的血供状态有关，其中D^*对微循环内快速血流更为敏感，更多反映的是血流速度信息；f值反映的是血流容量信息，影响因素有很多，包括毛细血管的数量，表面积及通透性，细胞外间隙的容积和液体压力等；而D值能够去除微循环快速血流的影响，从而更准确地反映组织内水分子的扩散情况。目前，IVIM已广泛应用于CC病理类型和分级的判断，淋巴结转移的评估与放化疗疗效的预测等方面。

1.3 FROC模型

       FROC的三个参数异常扩散系数D、体内扩散非均质性参数β和空间参数μ提供有关组织结构的额外信息。D值是基于具有更多更高b值的单指数模型拟合来估计的；β是FROC扩散模型中获得的一个新参数，其表征体素内组织的非均质性，可区分简单扩散和异常扩散；μ也是FROC模型所特有的参数，用于表征扩散分子的平均自由长度^[4]。据报道FROC模型可用于区分CC的组织学分级以及膀胱尿路上皮癌的分期和分级^[6]。

1.4 CTRW模型

       CTRW扩散模型的特异性扩散参数包括时间扩散异质性（α）、空间扩散异质性（β）和扩散系数（D），其可以直接反映体素内结构的异质性，这与组织的复杂性和微环境有关^[7]。参数α和β分别与时间和空间扩散异质性相关，α代表水分子移动的时间变量，β表示水分子的自由扩散长度，它们能够为生物组织的复杂结构提供更真实的描述。在数学概念上，参数D类似于ADC，可以测量异常扩散，通常与细胞外间隙相关。近年来，CTRW模型已联合其他非高斯扩散模型预测CC的病理类型、分化程度^[8]，以及评估乳腺癌良恶性^[9]及预后和分子亚型^[4]。同时，在肝脏方面也有研究^[10]。

1.5 SEM模型

       SEM用于描述体素内扩散率的异质性以及多个水分子池中每个体素内的分布式扩散效应，从而提供了组织特性的信息，其包含体素内扩散异质性指数α及分布扩散系数（distributed diffusion coefficient, DDC）两个参数，其中α与体素内水分子扩散异质性相关，DDC代表平均体素内扩散率。

       综上，不同非高斯扩散模型的参数代表不同的意义，在CC研究方面的应用价值也不同。

2 非高斯扩散模型在CC方面的应用

2.1 病理类型、分化程度预测

       鉴于CC不同的病理类型和分化程度对应的治疗方法各异，且肿瘤对各种治疗手段的敏感性和耐受性亦有所不同。因此，治疗前无创预测CC病理类型及分化程度，并提前预测治疗效果，对于CC个性化治疗方案的制订具有重要意义。

2.1.1 IVIM模型

       YANG等^[8]最新研究结果显示非高斯扩散模型（CTRW、DKI、FROC和IVIM）对CC病理类型的预测均表现出中等价值，ROC曲线下的面积（area under the cure, AUC）范围为0.642~0.664，而联合模型的预测效果明显优于四个单独模型，AUC为0.836；IVIM模型在肿瘤分化程度预测中的AUC为0.756，联合模型AUC为0.839。同时，IVIM的D参数预测的AUC为0.756，取得了中等的性能，亦说明了D值是有价值的。此外，其他IVIM研究^{[11, 12]}的结果与该研究的结果相似，AUC为0.754~0.792。由此可见，IVIM预测CC的病理类型和分化程度具有一定价值。尽管不同研究中均显示出IVIM的阳性结果，但由于样本量和b值的数量及大小的差异，导致不同研究间难以比较。因此，后续研究应尽可能采用足够大的样本量，并在统一的扫描参数下进行，以提高结果的可比性和可靠性。

2.1.2 DKI模型

       在YANG等^[8]的研究当中，DKI模型在预测病理类型（AUC：0.642 vs. 0.836）、肿瘤分化程度（AUC：0.697 vs. 0.839）和p16表达（AUC：0.693 vs. 0.859）方面的预测性能低于联合模型。而MENG等^[13]研究结果显示宫颈鳞状细胞癌（cervical squamous carcinoma, SCC）的D、D^*、f、MD、ADC值均低于宫颈腺癌（adenocarcinoma, ACC）（P<0.05），MK值高于ACC（P<0.05）；MK值与CC病理分化呈正相关，D值、MD值、ADC值与CC的病理分化程度呈负相关；MK值在CC分化程度的鉴别诊断中具有最佳的效率（P<0.05）。ZHANG等^[14]研究建立了基于DKI的全肿瘤纹理模型在肿瘤分级中具有中等预测能力（AUC=0.701），并且该研究将多个DKI功能图组合，显著提高了区分肿瘤亚型的性能。WANG等^[15]研究表明DKI+T2WI影像组学联合模型在区分组织学亚型、肿瘤分级中比单独T2WI或DKI表现出更高的诊断效率，AUC分别为0.823和0.790。但同时也发现在区分妇产科联合会（Federational of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期中性能最佳，AUC为0.868。这些结果提示我们DKI模型在CC方面的研究有巨大的潜力，如果结合其他非高斯扩散模型及影像组学将会有更好的研究前景。

2.1.3 FROC模型

       FROC模型在鉴别前列腺癌^[16]等多种肿瘤中已有应用，而在CC方面的研究少有，目前只有在YANG等^[8]的研究中报道了FROC模型预测肿瘤分化程度的AUC为0.747，而在病理类型预测方面，联合模型（AUC=0.836）的预测效能明显优于四个单独模型。ZHANG等^[17]的研究结果显示，ACC组的β值（0.682±0.054）低于SCC组（0.723±0.084；P=0.035），而D、μ值在两组间差异无统计学意义（P值分别为0.171和0.127）；参数β+ADC联合（AUC=0.761）、参数β+增强T1WI（AUC=0.869）联合、ADC+增强T1WI（AUC=0.817）联合、参数β+ADC+增强T1WI联合（AUC=0.930）在鉴别ACC和SCC方面具有较好的效能，但都低于ZHANG等^[14]基于DKI纹理模型的研究（AUC=0.932），这与YANG等^[8]研究有较大的差别。上述模型具有较高的预测性能可能归因于其使用了更多的参数或多序列MRI。然而，这些最新研究样本量相对较少，最大b值也被限制在2000 s/mm²。而SHAO等^[18]的研究结果显示只有FROC模型的参数β可以区分宫颈癌亚型（P=0.031），且SCC病变的参数β低于ACC病变；而FROC模型的ADC、b、D、m等个体参数均能区分低级别和高级别CC（P值分别为0.022、0.009、0.004、0.015）。FROC所有参数的组合（D+b+m）表现出最佳的综合性能，敏感度（81.2%；P=0.016）、AUC（0.829；P=0.043）均高于ADC。因此，在未来研究中，可以尽可能扩大样本量，同时可以结合影像组学，充分发挥FROC在CC方面的研究潜力。

2.1.4 CTRW模型

       YANG等^[8]的研究结果显示：非高斯扩散模型（CTRW、DKI、FROC和IVIM）对CC病理类型的预测均表现出一定的价值（AUC为0.642~0.664），而联合模型的预测效能明显优于四个单独模型，AUC为0.836（P<0.05）。CTRW模型预测肿瘤分化程度的AUC为0.809，虽略低于联合模型（AUC=0.839），但基于这些结果推测CTRW有足够的潜力来评估CC。此外，SU等^[19]研究首次提出利用IVIM、DKI、CTRW、FROC四种非高斯模型获得的多参数直方图特征来评价CC的Ki-67增殖指数（proliferation index, PI），联合预测模型的AUC为0.845，高于LI等^[20]的文献报道（AUC=0.816）。在SU等^[19]的研究中，CTRW模型导出的α相关特征CTRW_α_第10百分位、CTRW_α_稳健平均绝对偏差和CTRW_α_均匀性是独立的预测因素，说明CTRW模型优于其他模型，而α参数是CTRW模型中最有用的参数。同时，该研究也发现DKI模型中DKI_D和DKI_K的导出参数及FROC扩散模型的μ值与Ki-67的PI具有一定相关性，特别是DKI_K的直方图特征K_minimum。在上述两个研究当中都采用了多个非高斯扩散模型的全肿瘤直方图分析，可以更全面地描述肿瘤微观结构的复杂性，从而与病理表现出更强的相关性，这对于确定预后，指导治疗决策，以及为患者提供个性化护理有极大的意义。而且，直方图分析作为影像组学的一部分，是现代影像学的一个新领域，因为其具有很高的可解释性^[21]而用作基础分析。此外，与传统的平均值相比，全肿瘤直方图分析^[22]可以减少肿瘤异质性引起的抽样误差。因此，这也提示更多的研究者可以将非高斯模型与影像组学联合起来，进行更多有关CC侵袭状态方面的研究，预测肿瘤生物标志物和免疫组学方面的因子，以便更好地指导临床治疗。

2.1.5 SEM模型

       SEM模型在CC方面的研究^[23]表明，在来自宫颈肿瘤的DWI-MRI数据中非单指数模型（包括SEM模型）优于单指数模型，其中SEM模型的α、峰度模型的K以及双指数模型的f和D^*在SCC和ACC之间差异具有统计学意义。同时该研究也进一步指出，SEM模型与其他非单指数模型（双指数模型、峰度模型等）相比，能更好地反映肿瘤复杂微观结构的特征。此外，亦有研究证明在恶性肿瘤的组织病理学评估中，一些非高斯扩散模型优于单指数模型^[24]，并认为SEM模型能更恰当地反映生物组织的微观结构^[25]。这些结果表明，来自非单指数模型的参数与肿瘤微观结构的不同相关。因此，非单指数模型的参数在探测肿瘤表型特征方面可能具有实用性，这些特征可揭示肿瘤的预后信息，但其在CC评价中的实用性还需进一步探索。

2.2 淋巴结转移评估

       淋巴结转移是CC患者预后不良的重要独立危险因素。淋巴结转移不仅影响治疗方案的选择，还直接关系到患者的生存率和生活质量。按照肿瘤的FIGO分期和淋巴结状态，治疗的选择有所不同。早期疾病（ⅠA和ⅠB 1）仅通过手术治疗，而局部晚期（ⅠB 2、ⅡA 2和ⅡB至ⅣA）或淋巴结阳性则通过CCRT治疗。考虑到早期CC发生淋巴结转移的概率低于20%^[26]，而且盆腔淋巴结的清扫可能会导致淋巴损伤和相关术后并发症，如淋巴管囊肿、感染、下肢及会阴部水肿等，因此，对于大多数早期患者来说，这一操作似乎并无必要。此外，根据FIGO在2018年发布的分期，盆腔或主动脉旁淋巴结转移被定义为至少是ⅢC期CC的特征，这类病例不再建议进行手术治疗，而应采取CCRT的方法。由此可见，在制订治疗策略前精确评估CC患者的淋巴结转移情况至关重要。

       目前，SEM模型在评估CC淋巴结是否转移方面尚处于发展阶段。很少有文献研究使用SEM模型来区分良恶性淋巴结，已知有研究^[27]结果显示，DDC在转移性和非转移性淋巴结之间差异没有统计学意义，D、F和α值在转移性和非转移性淋巴结之间差异有统计学意义，转移性淋巴结的α值高于非转移性淋巴结（P=0.005），这与ZHENG等^[28]评价非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移的研究结果相反。既往的研究表明，乳腺恶性病变的α值低于良性病变^[29]，ZHANG等^[30]发现恶性肾脏病变的α值较高，而KIM等^[31]得出结论，α无法区分良恶性肝脏病变，故表明α值在不同肿瘤之间存在差异。因此，未来有必要进行更大规模的队列研究和组织病理学分析，以验证α值的实际价值。

       在XU等^[32]研究中选择了影像和病理学上数量观察一致的淋巴结，研究结果显示转移组和非转移组之间的最大标准摄取值、平均标准摄取值、总代谢肿瘤体积、总病变糖酵解、ADCmin、Dmin差异具有统计学意义（P<0.05）。总病变糖酵解和Dmin的组合具有最强的预测价值（AUC=0.861，P<0.001）。在ZHANG等^[33]研究中结合IVIM-DWI和纹理参数来预测CC的盆腔淋巴结转移，根据淋巴结的大小、形状和位置将MRI图像与病理结果进行匹配，研究结果表明IVIM-DWI和纹理参数对预测CC盆腔淋巴结转移均具有一定的价值，IVIM-DWI与纹理参数联合应用在原发灶和淋巴结中均具有可行性和突出性，诊断效能明显优于常规单一的形态学特征。特别是淋巴结的参数直接反映了某一淋巴结的状态，极大地弥补了常规MRI检查和淋巴结活检的不足，对CC患者的准确分期和个体化治疗具有重要意义。在ZHONG等^[34]研究当中，将多模态DWI与形态学参数联合检测CC淋巴结转移，仅测量了通过影像观察到的每侧最大淋巴结，并通过病理学分离和标记了最大的淋巴结，确保了影像和病理之间的一对一对应，研究结果显示ADC、D、MD、MK、淋巴结长轴直径、短轴直径和最大原发肿瘤直径的AUC值分别为0.716、0.720、0.716、0.723、0.726、0.798和0.744。独立危险因素包括D、MK、淋巴结短轴直径和最大原发肿瘤直径。独立危险因素联合模型的AUC值为0.920，优于上述各参数的AUC值，该研究将影像学参数和形态学参数联合起来评估淋巴结转移意义更大，但是在选取淋巴结时可能会错过较小的正淋巴结。

       综上，在CC淋巴结转移的影像学研究中，通过影像学和组织病理学来准确匹配淋巴结是至关重要的。未来的研究应在保证影像学与病理学匹配的同时，纳入更多的淋巴结，以进一步提高诊断的准确性，同时提高较小的转移性淋巴结的检测精度。

2.3 放化疗疗效评估与预测

       由于CC恶性程度高，起病隐匿，多数患者在发现时已处于晚期^[35]，根据2018年国际FIGO分期系统，CC病例中有相当一部分表现为LACC。LACC预后较差，首选CCRT。有研究指出^[36]，部分患者在CCRT后可出现严重的血液毒性反应及胃肠道反应。此外，由于肿瘤细胞存在异质性，CCRT的近期和远期疗效可有显著差别。因此，早期准确评估肿瘤的治疗疗效，以便及时调整治疗方案是目前临床较为关注的问题。

       目前对CC普遍运用的MRI评估方法是基于T2WI上肿瘤的形态学改变结合实体瘤疗效评价标准，然而，既往多项研究均证实，治疗过程中肿瘤的形态学改变要显著滞后于其内部功能的改变。此外，放疗所导致的局部纤维化、炎症反应、坏死、水肿与残余的肿瘤组织在T1WI、T2WI上的信号改变存在一定程度的重叠。因此，常规MRI序列在CC放化疗的疗效评估上存在局限性。近年来，功能MRI技术的迅速发展弥补了常规序列的不足，功能MRI对疾病的研究已从形态学层面深入到分子水平，可定性、定量分析活体组织内细胞和分子水平的异常变化，为疾病的诊断及治疗效果的评价提供了新的方法。

       目前，IVIM已广泛应用于CC患者的CCRT疗效预测与评估。在ZHANG等^[37]研究中发现，临床预后因素中仅FIGO分期在敏感组和耐药组之间差异具有统计学意义；IVIM-DWI参数中（组内相关系数为0.802~0.974）的D值在敏感组的治疗前较低，而f值较高；敏感组的尺寸区域非均匀性（SizeZoneNonUniformity, SZN）值较低，逆方差（InverseVariance, IV）值较高，这可能与IV、SZN和结构的不均匀性和变异性有关，IV值越大，SZN值越小，表明组织越均匀。联合模型的训练组和试验组的AUC分别为0.987和0.984。ZHENG等^[38]的类似研究结果显示治疗前肿瘤残留组的f值和体积转移常数研究值低于无肿瘤残留组，ADC值、D值和血管外细胞外间隙体积分数值高于无肿瘤残留组（P均<0.05）。D值、体积转移常数研究值、血管外细胞外间隙体积分数和分期是独立的预后因素。与单个MRI参数相比，三者的联合显示出最高的预测性能。f值越高，微循环比例越高，血供越丰富，缺氧细胞越少，增殖和分裂越活跃，对放疗越敏感。同时，丰富的血供可将更多的药物转运至肿瘤靶点。因此，f值越高的患者对CCRT越敏感，也越容易达到完全缓解的出现。以上结果的出现可能与相关研究报道的f值与DCE-MR半定量参数曲线上升斜率，对比增强比以及前90 s增强曲线下面积呈轻度正相关（r=0.319、0.293、0.344）。因IVIM成像无需外源性对比剂，所以可能具有代替灌注成像的潜在价值，研究前景广阔。

       PERUCHO等^[39]研究表明D值在CCRT前后，治疗反应组之间差异无统计学意义，f值在CCRT前的应答者中更高。IVIM的参数在其他肿瘤的放化疗疗效预测也有相似研究，如LIANG等^[40]研究了IVIM衍生的成像参数在预测直肠癌放疗反应中的价值，发现病理完全缓解组和非完全缓解组的D^*或f值差异无统计学意义。在DOLCIAMI等^[41]研究当中，利用IVIM定量评价LACC侵袭性及新辅助化疗疗效，研究结果显示治疗后良好缓解患者的D值高于不良缓解/无缓解组（P=0.001），f值在两组之间差异没有统计学意义，但良好缓解患者的数值略有升高趋势（P=0.055）。两组之间的D^*和ADC值差异也无统计学意义，良好缓解患者（P=0.001）的D值较高，参数f在SCC中的值更高（P=0.006）。以上研究提示D值、D^*值和f值在预测肿瘤放化疗疗效方面的价值还有待今后增加样本量、统一参数的研究进一步探索。ZHANG等^[42]比较了IVIM、SEM和高斯扩散模型在预测CC患者CCRT疗效中的价值，结果显示应答组的ADC、D或DDC值低于无应答组（P=0.03、0.02、0.01），应答组α值高于无应答组（P=0.03），DDC在预测治疗反应时具有最大的AUC（0.948）；SEM模型得到的成像参数具有较好的重复性（DDC和α的一致性相关系数分别为0.969和0.924），优于其他指数模型。因此，DWI的三种指数模型可用于预测CC放化疗反应，其中SEM可能作为预测治疗效果的最佳潜在模型。目前SEM在预测CC放化疗疗效价值方面尚处于发展阶段，今后的研究应适当增加样本量和研究群体的多样性（包括不同分期、不同病理类型的患者），并多参数联合建模以提高模型的普适性，以及预测的综合性和准确性。在ZHANG等^[42]研究中，基于12个b值分析SEM，而先前的研究^[43]仅使用4~5个b值也获得了类似的结果。因此，有必要通过进一步研究优化不同指数模式的b值。

       CTRW、FROC或DKI在预测CC放化疗反应中的作用仍不清楚，需要进一步研究。

3 小结

       每一种非高斯扩散模型都有其优势和特点。DKI在病理类型鉴别中表现最佳，而FROC在区分低级别和高级别肿瘤方面更具优势，IVIM则在预测放化疗反应方面具有独特价值，CTRW在预测CC的Ki-67的PI方面表现出较好的性能，SEM能准确地评估肿瘤的病理特征和临床分期及动态监测治疗效果，且其预测疗效的能力优于传统的单指数模型。这五种非高斯扩散模型在未来CC的研究方面都具有极大的潜力，但也面临许多需要解决的问题。首先，未来的研究需要扩大样本量并结合多中心数据进行验证，以提高模型的可靠性和推广性，如何选择最优参数组合以平衡诊断精度和计算效率也需进一步探索。其次，尽管非高斯扩散模型表现出良好的诊断潜力，但其与传统MRI技术以及新兴技术的对比研究较少，未来应探索不同模型之间的互补性以实现更全面的CC诊断，以及如何将这些模型转化为标准化的临床工具实现实际诊疗中高效应用也是进一步探索的方向。最后，当前研究多集中于扩散参数与病理类型的关联，但对非高斯扩散行为背后的病理机制尚不完全清楚，未来研究应结合分子生物学和影像学技术，进一步揭示非高斯扩散参数与肿瘤恶性程度之间的内在联系。此外，相比较而言，临床预后因素能反映病情及进展，而影像组学主要是基于原发病灶的纹理特征，通过从图像中获取的数据描述肿瘤异质性的定量特征和生物学行为，以及肿瘤对治疗的反应和肿瘤基因表型、蛋白表型等相关特征，在今后的研究当中亦可将临床预后因素、非高斯扩散模型及影像组学三者相结合，建立一个既能反映肿瘤进展，又能反映微循环状态及异质性和基因表型的预测模型，将有助于CC的精准诊断、个性化治疗及预后评估。