0 引言

       宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，发病率高且呈年轻化趋势，每年新发病例约10万，死亡病例近3万^[1]，死亡率位列女性癌症第四^[2]。中晚期宫颈癌[2018年国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期ⅠB3、ⅡA2~ⅣA期] 5年生存率偏低，意味着仍有一部分患者治疗后会出现复发转移，如何提高这部分患者的生存，是现代宫颈癌治疗面临的问题。中晚期宫颈癌常用综合治疗模式包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）联合手术或者同期放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）、手术或者CCRT后联合辅助化疗（adjuvant chemotherapy, ACT）。中晚期宫颈癌患者无法接受根治性手术的情况比较普遍，手术相关的综合模式，主要作为中晚期宫颈癌治疗的备选方案，以CCRT为核心的综合治疗模式是目前的主流。对于不同综合模式获益人群的筛选，目前还缺乏足够循证医学证据的指导。YE等^[3]认为NACT联合根治性手术可能改善患者总生存期（overall survival, OS）和无病生存期（disease-free survival, DFS）的长期生存获益，但HU等^[4]认为患者的5年OS率和无进展生存期（progression free survival, PFS）率无显著改善；患者能否从NACT联合CCRT治疗模式中有明显的生存获益（如OS率），两项^{[5, 6]}前瞻性随机对照试验得出相悖的结论，另国内外两项研究^{[7, 8]}在关于CCRT联合ACT是否能延长患者生存时间上也存在分歧。此外，荟萃分析及多中心研究^{[9, 10]}均证实不同综合治疗模式的PFS/OS差异无统计学意义。目前患者在不同综合治疗模式下是否均有生存获益以及何种模式最优，尚无明确答案，患者生存益处的争议依旧存在，而相关指南尚未提供明确的共识性推荐。影像组学作为一种创新性的图像定量分析技术，能够以定量方法精确地显示宫颈癌病灶治疗前后影像特征的变化分析，这些优势被发现可以用于治疗前/后评估疗效，筛选治疗潜在获益人群^[11]。本文从影像组学概况、影像组学在宫颈癌术前/根治性放化疗前NACT、CCRT、术后/根治性放化疗后的ACT的应用进展进行综述，以期为临床医生提供更为精准的诊断工具和治疗决策支持，从而改善宫颈癌患者的治疗效果和生活质量。

1 影像组学概述

       影像组学由LAMBIN等^[12]于2012年首次引入，它能够通过非侵入性的方式捕捉肿瘤内的异质性，以利用复杂的图像分析工具与统计精细化相结合，从影像图像中采用高通量技术提取大量影像学特征，通过特征筛选，识别出最具信息量的特征，并对数据进行提取，从而以快速和可重复的方式应用于辅助临床决策，有助于疾病定性、肿瘤分期分型、疗效评估和预后预测等。影像组学包含以下四个步骤^[13]：（1）图像的提取和预处理，从CT、MRI和正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）中获取标准影像学资料，并进行去除噪声和伪影等均质化预处理；（2）图像分割，即勾画病灶感兴趣区（region of interest, ROI），ROI的分割可以通过手动、半自动化或全自动的方式进行，尽管手动分割是金标准，但利用软件和分割算法，例如3D-Slicer和深度学习方法可以对放射性图像进行半自动分割和全自动分割；（3）图像特征的提取和选择，指选择特征性信息，以帮助表征正常和异常的放射学图像，这些特征包括在图像上识别的ROI的强度、形状、大小和纹理，常用的特征选择方法包括最小绝对收缩和选择算子、主成分分析、单变量或多变量分析等；（4）数据分析（模型的建立和验证），在理想状态下，使用多种机器学习方法如logistic回归、人工神经网络、支持向量机模型、随机森林等进行反复验证以及全面记录模型实现的过程，模型建立后进行内部验证，外部验证则作为理想情况下的补充，应用的最佳机器学习算法建立的模型，稳定性好且与临床关联性强^{[14, 15]}。

2 影像组学在中晚期宫颈癌NACT中的应用

       FREI等^[16]于1982年首次提出了NACT这一概念，也称诱导化疗，即中晚期宫颈癌患者在术前或放疗前所行的全身化疗。既往研究表明，NACT在宫颈癌的临床应用效果尚不明确，适用人群仍存争议，尚缺乏有效工具评估NACT在宫颈癌患者中的疗效及适宜人群的筛选。

2.1 影像组学在术前NACT中的应用

       TIAN等^[17]证实影像组学可以有效预测NACT疗效，基于术前NACT患者CT影像学资料建立模型，结果显示影像组学模型的测试集和验证集的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.773（95% CI：0.701~0.845）、0.816（95% CI：0.690~0.942），而影像组学联合临床因素模型具有最佳预测性能，测试集和验证集的AUC分别为0.803（95% CI：0.734~0.872）、0.821（95% CI：0.697~0.946）。一项双中心研究^[18]指出，基于多参数MRI图像的深度学习影像组学列线图在术前NACT治疗反应方面具备良好的预测值，训练集、内部验证集、外部验证集的AUC分别为0.963（95% CI：0.932~0.995）、0.940（95% CI：0.877~1.000）和0.910（95% CI：0.859~0.961）。此外，关于影像组学对术前NACT淋巴结的预测方面，AI等^[19]根据患者术前是否行NACT治疗将患者分为NACT组和手术组，结果表明基于对比增强（contrast enhanced, CE）T1WI的影像组学特征评分在预测宫颈癌患者淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）方面具有较高的诊断性能，训练组和测试组的AUC分别为0.800、0.797，且NACT组LNM率（33.2%）低于手术组（58.7%，P=0.007）。

       综上，影像组学不仅能够在术前预测NACT的疗效，还能无创性识别术前NACT的LNM，能有效评估患者的预后及辅助临床决策的制订。上述研究为双/多中心回顾性分析，各中心影像设备扫描参数的不一致、图像预处理方法存在差异，可能影响影像组学特征的稳定性和可重复性；不同中心NACT方案及周期等存在一定的异质性，但未进一步分层分析这些因素对模型的影响可能导致混杂偏倚；再者，部分研究进行了外部验证，但外部验证队列的样本量较小或来源单一，模型的临床适用性有待进一步验证；此外，目前构建的模型缺乏与更多临床参数相结合，未来可充分联合肿瘤标志物、人乳头状瘤病毒（human papilloma virus, HPV）分型、病理、基因等临床因素构建联合模型，进一步提高模型预测性能。

2.2 影像组学在根治性放疗前NACT中的应用

       放疗前NACT有减小肿瘤负荷、消除微转移病灶、减少乏氧细胞以增加放疗敏感性的作用。2019年JCO的一项Ⅱ期研究^[6]指出，NACT联合CCRT这一治疗模式对宫颈癌患者生存获益有限，对于化疗不敏感的宫颈癌，NACT可能会延误患者的放疗时机，从而影响疾病的控制，但GCIG INTERLACE试验^[20]表明，NACT联合CCRT能有效提升患者5年的OS率与PFS率。目前根治性放化疗前的NACT疗效尚存争议，寻找有效工具评估CCRT前NACT疗效及价值是临床关注的重点。已有研究^{[21, 22]}证实影像组学可以有效预测鼻咽癌CCRT前NACT的疗效和预后，但中晚期宫颈癌尚无相关方面研究。利用影像组学早期预测NACT的疗效及预后，筛选敏感人群，为患者提供个体化治疗，是我们今后研究的重要方向。

3 影像组学在中晚期宫颈癌CCRT中的应用

       国外一项研究^[23]表明，临床病理特征对于CCRT后的中晚期宫颈癌患者疗效及预后的预测性能有限，PFS、OS和盆腔复发的C指数分别为0.62、0.64和0.73。但针对CCRT后的中晚期宫颈癌患者，影像组学能有效评估其疗效和预后。在疗效预测方面，JEONG等^[24]回顾性分析252例接受CCRT的中晚期宫颈癌患者，并随机分为训练组和测试组，基于预处理MRI数据的手工影像组学（handcrafted radiomics, HCR）和深度学习影像组学（deep learning radiomics, DLR）构建预测模型，HCR模型和DLR模型都能预测中晚期宫颈癌患者的CCRT疗效，而影像组学模型联合临床因素，能提高HCR的预测性能。2024年的一项研究^[25]中，研究者对中晚期宫颈癌患者在CCRT前和中途进行了氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）-PET扫描，以提取影像组学特征。基于这些特征，研究者分别构建了治疗前和治疗中期的影像组学模型，用于预测中晚期患者对放化疗的反应。结果显示，治疗中期模型的AUC值为0.942，而治疗前模型的AUC值为0.853，表明基于治疗中途提取的纵向FDG-PET影像组学特征构建的模型预测效能优于治疗前模型。在预后预测方面，LUCIA等探讨了接受CCRT后的中晚期宫颈癌患者预后，并进行了外部验证，研究基于102例患者CCRT前的PET/CT和MRI图像构建影像组学模型，其模型预测复发和局部-区域控制（loco-regional control, LRC）的准确率分别为94%、100%，LRC预测的准确率显著高于仅依靠临床特征建立的预测模型（50%~60%）。此外，研究结果提示影像组学特征如功能成像DWI-MRI衍生表观弥散系数图上的灰度共生矩阵的熵特征和PET的灰度游程矩阵的灰度非均匀性特征分别是中晚期宫颈癌患者LRC和复发的独立预测因素^{[26, 27]}。另一项多中心研究^[28]回顾性分析700例接受CCRT治疗的中晚期宫颈癌患者，收集T2WI图像中原发病灶及其周围5 mm区域的影像组学特征，联合6种机器学习方法构建影像组学模型预测患者的预后，结果显示随机生存森林模型预测效能最佳，在训练集、验证集和测试集中，预测1年、3年和5年DFS的AUC分别为0.986、0.989、0.990和0.884、0.838、0.823和0.829、0.809、0.841；在OS的预测中，梯度提升机模型预测效能最佳，在训练集、验证集和测试集中，预测1年、3年和5年DFS的AUC分别为0.999、0.995、0.978和0.981、0.975、0.837和0.904、0.860、0.905。在中晚期宫颈癌放化疗毒性反应预测方面，LUCIA等^[29]证实基于影像组学特征的正常组织并发症概率模型的预测性能高于常用的临床参数和剂量-体积直方图参数。

       上述研究证明影像组学对于接受CCRT综合治疗模式下的中晚期宫颈癌患者，在预测疗效及预后、预测毒副反应方面均具备良好性能。且上述研究的影像组学预测实现了从单一治疗时间点图像分析到纵向多治疗时间点图像对比分析、单中心到多中心分析、ROI从瘤内到瘤内+瘤周的联合、单一算法到多种算法比较的转变，以提高模型的预测效能。但目前研究均为回顾性分析，未来有待于开展多中心、前瞻性的大样本研究。

       此外，基于KEYNOTE-A18研究^[30]优异的治疗效果，免疫检查点抑制剂联合CCRT成为中晚期宫颈癌的治疗标准。但CALLA研究^[31]得出与此相悖的阴性结果，这可能与肿瘤的异质性或者临床风险因素未进一步筛选出获益人群相关，影像组学作为一种创新性的图像定量分析技术，能够更精确地预测疗效，影像组学与免疫联合CCRT治疗的相关研究是未来关注的必然趋势。LI等^[32]指出，基于MRI的影像组学模型能观测到γδ T细胞在宫颈癌的肿瘤微环境中发挥的有益作用，并无创性评估患者肿瘤组织中γδ T细胞的比例，进而筛选适宜免疫治疗的患者。国内一项研究^[33]发现基于CT图像影像组学特征可以预测宫颈癌CCRT期间的CD8⁺ T细胞和巨噬细胞的动态改变、肿瘤免疫状态，以精准筛选适宜加用免疫治疗人群。但上述研究仅基于CT、MRI技术进行研究，且未联合临床因素，未来可基于PET/CT进行建模，可联合多项影像技术及临床特征构建多模态联合模型。此外，也可结合病理及基因组学等更好地构建多组学模型，提升对肿瘤免疫状态预测评估的准确性。尽管中晚期宫颈癌在同期基础上联合免疫是治疗发展的趋势，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也对此作出了推荐，但何种人群能从中获益，影像组学能否作为筛选免疫联合CCRT治疗适宜人群的有效工具，还有待于更多研究的深入探讨。

4 影像组学在中晚期宫颈癌ACT中的应用

4.1 影像组学在术后ACT中的应用

       在宫颈癌患者中，术后存在LNM、宫旁浸润（parametrial invasion, PMI）、淋巴血管浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）、深层间质浸润（deep stromal invasion, DSI）等中高危因素，预示不良预后，其复发率高、生存率低^{[34, 35, 36]}。对于宫颈癌术后具有危险因素的患者，首选辅助CCRT，但其毒副反应如胃肠道毒性、泌尿生殖系统毒性及阴道毒性会降低患者的生存质量^{[37, 38]}，此外，CCRT仅能提升宫颈癌的局控率，不能降低远处转移率。有文献认为ACT有助于预防和减少远处转移，但研究结果还不足以建立新的治疗标准，术后ACT存在争议。影像组学作为一种新兴的图像分析方法，能够高通量提取肿瘤特征，量化筛选这类适合接受ACT的人群，从而为术后ACT治疗选择提供参考依据。表1列举了近5年影像组学在术前预测宫颈癌患者危险因素的多项研究数据。

       综上，多项研究表明影像组学能有效预测宫颈癌术后风险，助力个体化化疗策略。在LNM预测上，LUCIA等^[39]基于多中心PET/CT和MRI构建多模态模型，外部验证C统计量达0.96（95% CI：0.76~1.00），但较宽置信区间提示结果稳定性不足，且未明确多模态特征融合方法；ZHANG等^[40]通过T2WI和DWI提取瘤内及瘤周特征构建模型，模型AUC为0.868，但为单中心研究，特征选择标准未公开，模型可解释性受限。XIAO等^[41]和WANG等^[42]在PMI预测上都采用MRI，但XIAO等基于瘤内+瘤周的预测模型较WANG等单纯瘤内模型泛化能力更强，WANG等的模型在特定数据集（初级序列）上表现更佳（C指数0.969），但XIAO等的研究仅针对腺癌/腺鳞癌亚型，限制病理类型的普适性。WU等^[43]和HUANG等^[44]在LVSI预测上使用多参数MRI，但HUANG等的单中心研究仅使用单一logistic回归算法建立模型，而WU等的多中心研究应用多算法构建的模型显示logistic回归模型效能最佳。REN等^[45]和YAN等^[46]在DSI预测上均用MRI，YAN等通过整合多参数MRI影像组学特征及多维临床参数，首次应用LightGBM机器学习算法构建的模型相较于REN等基于传统logistic回归模型的AUC更高（0.914 vs. 0.886），表明预测效能更优，而REN等的研究提供模型的敏感度和特异度及诊断准确性更高。WORMALD等^[47]的前瞻性研究首次将T2WI与ADC图的影像组学特征联合分析，揭示了纹理特征与肿瘤体积的关联性及预测肿瘤复发风险的潜力，但该研究为单中心研究，数据来源单一，有待开展多中心的外部验证。目前大多数研究为单中心回顾性，需更多的多中心、前瞻性、多模态及多组学的大样本研究。

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表1  影像组学在宫颈癌中高危危险因素预测中的应用
Tab. 1  Application of radiomics in predicting high-risk factors for cervical cancer

4.2 影像组学在CCRT后ACT中的应用

       CCRT是中晚期宫颈癌的标准首选治疗方案，其在提高LRC和改善患者预后方面取得了显著成效。然而，即便采用了CCRT，仍有大约40%的患者面临复发，但CCRT后是否采用ACT仍存在争议。尽管OUTBACK研究^[48]显示中晚期宫颈癌不能从CCRT后再联合ACT中获益，但对于高危的中晚期宫颈癌CCRT后的ACT作用仍有待分层研究。影像组学在局部晚期鼻咽癌CCRT后的ACT疗效及筛选ACT人群方面具备一定的预测价值^[49]。但对于中晚期宫颈癌方面的相关临床研究寥寥可数。WEI等^[50]报道了第一项基于T2加权MRI的影像组学模型有效预测CCRT后ACT预后的研究，将接受CCRT治疗的患者分别纳入ACT组和非ACT组，建立影像组学模型来预测3年OS率，结果显示ACT和非ACT队列模型的AUC分别为0.832和0.879。但研究只分析了治疗前的原发肿瘤区域图像的影像组学特征及T2WI图像，且样本量小，尚需进一步研究（包括对于CCRT治疗后宫颈残留病灶及残留淋巴结病灶的鉴别）以更好提高预测性能。目前结合影像组学筛选CCRT后ACT获益人群，仍缺乏相关研究、证据级别不足。

5 小结

       影像组学作为一种前沿技术，已经在宫颈癌治疗反应和预后预测方面展现出显著潜力，尤其在筛选对不同综合模式中的化疗可能获益的患者方面。然而，影像组学在宫颈癌治疗中的应用仍面临一些挑战和局限性：首先，目前的研究多为单中心的回顾性分析，样本量有限，可能导致选择偏差；其次，缺少深入的分层研究可能引入混杂因素，影响结果的准确性；最后，尚需将量化的影像信息与临床特征（如生物标志物）相结合，构建更为全面和特异的多组学预测模型，以提高预测的精确度。未来的研究应当致力于开展更大规模的多中心、前瞻性、综合性研究，并进行细致的分层分析，以获得更加可靠和有说服力的证据。此外，探索影像组学在临床实践中的应用，特别是在评估NACT和ACT与其他治疗模式联合应用的疗效方面，将有助于为患者提供更加个性化的治疗方案。通过精准筛选出最能从各综合模式治疗中受益的患者群体，可以为宫颈癌患者提供个体化治疗，优化治疗效果，这是未来研究和临床实践中值得深入探讨的重要方向。