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三维磁共振弹性成像评价进展期胰腺癌化疗反应及生存期
杜柏 石喻

Cite this article as: DU B, SHI Y. Three-dimensional magnetic resonance elastography for evaluating chemotherapy response and survival in advanced pancreatic cancer[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2025, 16(5): 14-21.本文引用格式:杜柏, 石喻. 三维磁共振弹性成像评价进展期胰腺癌化疗反应及生存期[J]. 磁共振成像, 2025, 16(5): 14-21. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2025.05.003.


[摘要] 目的 探讨基线三维磁共振弹性成像(three-dimensional magnetic resonance elastography, 3D-MRE)粘弹力学参数在评估进展期胰腺癌(advanced pancreatic cancer, APC)患者化疗反应及预后中的应用价值。材料与方法 2022年1月至2024年6月期间前瞻性招募经穿刺活检证实为APC且在化疗前接受3D-MRE扫描的患者。根据RECIST 1.1标准,将患者分为有反应组和无反应组。使用约登指数确定影像学参数预测化疗反应的最佳临界值,通过单因素和多因素logistic回归分析预测化疗反应的独立因素,采用Cox比例风险模型分析无进展生存期(progression free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)的影响因素。结果 共纳入59例患者,其中21例为有反应组,38例为无反应组。基线剪切模量值(shear stiffness, SS)诊断化疗反应的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.771 [95%置信区间(confidence interval, CI):0.640~0.902],最佳阈值为3.85 kPa。多因素logistic回归分析显示,SS≥3.85 kPa是化疗反应不佳的独立预测因素[比值比(odds ratio, OR)=6.760,95% CI:1.197~38.174,P=0.030]。Cox回归分析显示,SS≥3.85 kPa是OS [风险比(hazard ratio, HR)=4.217,95% CI:1.796~9.889,P=0.001]和PFS(HR=3.860,95% CI:1.801~8.273,P=0.001)的独立影响因素。以SS=3.85 kPa分界,拥有较硬胰腺肿瘤的患者PFS(P<0.001)及OS(P<0.001)较短。结论 3D-MRE所测得的肿瘤基线SS是APC患者化疗反应的独立预测因素,且基线SS较高的患者预后较差。3D-MRE作为一种无创、定量化的生物力学评估工具,有望成为胰腺癌个体化治疗的重要辅助手段。
[Abstract] Objective To investigate the clinical utility of baseline three-dimensional magnetic resonance elastography (3D-MRE) viscoelastic parameters in evaluating chemotherapy response and prognosis in patients with advanced pancreatic cancer (APC).Materials and Methods This prospective study enrolled patients with histologically confirmed APC between January 2022 and June 2024, all of whom underwent 3D-MRE scans prior to chemotherapy. Chemotherapy response was categorized into responders and non-responders based on RECIST 1.1 criteria. The Youden index was used to determine the optimal cut-off values for imaging parameters in predicting chemotherapy response. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to identify independent predictors of chemotherapy response, while Cox proportional hazards models were used to analyze factors influencing progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).Results A total of 59 patients were included, with 21 in the responder group and 38 in the non-responder group. The area under the curve (AUC) for baseline shear stiffness (SS) in diagnosing chemotherapy response was 0.771 (95% CI: 0.640 to 0.902), with an optimal cutoff value of 3.85 kPa. Multivariate logistic regression analysis identified SS ≥ 3.85 kPa as an independent predictor of poor chemotherapy response [odds ratio (OR) = 6.760, 95% CI: 1.197 to 38.174, P=0.030]. Cox regression analysis revealed that SS ≥ 3.85 kPa was independently associated with shorter OS [hazard ratio (HR) = 4.217, 95% CI: 1.796 to 9.889, P=0.001] and PFS (HR = 3.860, 95% CI: 1.801 to 8.273, P=0.001). Patients with SS ≥ 3.85 kPa had significantly shorter PFS (P < 0.001) and OS (P < 0.001).Conclusions Baseline SS measured by 3D-MRE is an independent predictor of chemotherapy response in APC patients, with higher baseline SS associated with poorer prognosis. As a non-invasive and quantitative biomechanical assessment tool, 3D-MRE holds promise as an important adjunct for personalized treatment in pancreatic cancer.
[关键词] 胰腺导管腺癌;进展期胰腺癌;磁共振弹性成像;剪切模量;化疗;预后
[Keywords] pancreatic ductal adenocarcinoma;advanced pancreatic cancer;magnetic resonance elastography;shear stiffness;chemotherapy;prognosis

杜柏    石喻 *  

中国医科大学附属盛京医院放射科,沈阳 110004

通信作者:石喻,E-mail: 18940259980@163.com

作者贡献声明:石喻设计本研究的方案,对稿件重要内容进行了修改,获得了国家自然科学基金项目的资助;杜柏起草和撰写稿件,获取、分析和解释本研究的数据,对稿件重要内容进行了修改;全体作者都同意发表最后的修改稿,同意对本研究的所有方面负责,确保本研究的准确性和诚信。


基金项目: 国家自然科学基金项目 82471971
收稿日期:2025-02-25
接受日期:2025-04-16
中图分类号:R445.2  R735.9 
文献标识码:A
DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2025.05.003
本文引用格式:杜柏, 石喻. 三维磁共振弹性成像评价进展期胰腺癌化疗反应及生存期[J]. 磁共振成像, 2025, 16(5): 14-21. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2025.05.003.

0 引言

       胰腺癌是一种高度致命的疾病,其中胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)占85%~95%。在我国,胰腺癌占全癌种发病率的第10位,占恶性肿瘤相关死亡率的第6位[1, 2],其5年生存期不足10%[3, 4]。进展期胰腺癌(advanced pancreatic cancer, APC)包含局部进展期胰腺癌及合并远处转移胰腺癌[5],其5年总生存率小于2%[3]。以吉西他滨为基础的单一或联合化疗方案是APC的推荐化疗方案[6, 7],但一部分患者于化疗后几个周期内即对其耐药,因此寻找一种可靠且无创的影像学方法对APC患者化疗反应及预后进行预测,对提高患者生活质量及实现个体化治疗具有重要实际意义。

       最新研究从生物力学的视角出发,深入探讨了胰腺癌基质硬度与肿瘤进展及化疗抵抗之间的密切关系[8]。超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)弹性成像能够辅助判断胰腺癌的纤维间质含量,为化疗方案的制订提供重要的指导[7],但EUS属有创检查。三维磁共振弹性成像(three-dimensional magnetic resonance elastography, 3D-MRE)可以无创定量体内组织的生物力学性能[9],且3D-MRE能够克服胰腺肿瘤体积小、形状不规则的难题[10]。已有研究发现,3D-MRE所测得的肿瘤硬度值与病理分级呈正相关[11],并且能够监测和评估肿瘤化疗反应[12]。然而,目前尚未见基于3D-MRE预测APC患者化疗反应及预后的报道。因此,本研究旨在探讨基线3D-MRE粘弹力学参数,在评估化疗反应及预后中的实际应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵照《赫尔辛基宣言》,并经过中国医科大学附属盛京医院伦理审查委员会的批准,伦理批文号:2020PS234K、2022PS1006K,所有参与者在接受MRI检查之前均充分了解操作过程以及可能存在的潜在风险,并签署了书面知情同意书。

       本研究为前瞻性研究,于2022年1月至2024年6月期间,招募经穿刺活检证实患有PDAC且处于进展期,并拟于我院进行系统性化疗的患者。本研究的研究方案流程图如图1所示。纳入标准:(1)签署书面知情同意书;(2)无胰腺外恶性肿瘤史;(3)无放、化疗史或停药至少6个月;(4)拟进行以吉西他滨为基础的单一或联合化疗;(5)经明确的病理证实为PDAC,经美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南(Version 2.2021)[5]评估为APC。排除标准:(1)因个人原因中途终止扫描,无法获得完整随访数据者;(2)MRE图像质量不佳(因屏气不佳或胃肠道干扰等导致图像质量较差、图像有无效的波形数据);(3)肿瘤直径<1.0 cm;(4)身体体能无法耐受化疗、近期出现全身性活动性感染或慢性病急性期;(5)化疗时间不足3个周期;(6)化疗后进行胰腺癌手术。

图1  研究方案流程图。PDAC:胰腺导管腺癌;APC:进展期胰腺癌;3D-MRE:三维磁共振弹性成像;CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定;PD:疾病进展。
Fig. 1  Research proposal flowchart. PADC: pancreatic ductal adenocarcinoma; APC: advanced pancreatic cancer; 3D-MRE: three-dimensional magnetic resonance elastography; CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease.

1.2 检查方法

       所有患者的MRI扫描均采用超导型3.0 T MRI系统(GE Signa Excite HD),配备八通道相控阵Torsopa体部线圈。为了避免因胃部饱和产生伪影而影响图像质量,要求所有被检者在进行MRI扫描前均禁食水6~8小时。被检者采用仰卧位、脚先进的方式进行扫描。扫描序列包括3D-MRE及常规轴位T1WI、T2WI。3D-MRE扫描所使用的主动及被动刺激器均由美国Resoundant公司提供。扫描前,将一个正方形的软性弹力板(13 cm×13 cm)作为被动刺激器,通过20 cm宽的弹力腹带固定在患者的剑突部,主动刺激器位于室外,产生频率为40 Hz的低频剪切波,二者通过一根塑料管相连。3D-MRE扫描参数:重复时间1375 ms,回波时间38.6 ms,采集矩阵96×96,层厚3.5 mm,层数32,激励次数1,FOV 420 mm×420 mm,扫描过程中需患者配合屏气5次(4次22 s和1次11 s)。横断位T1WI采用呼气末屏气,扫描参数:重复时间6.88 ms,回波时间2.34 ms,采集矩阵352×192,层厚5 mm,层数22。横断位T2WI扫描采用呼吸门控,扫描参数:重复时间6667 ms,回波时间108.1 ms,采集矩阵288×224,层厚5 mm,层数22。每位被检者的MRI扫描时间一般在20 min左右。

1.3 图像处理方法

       在MRE扫描完成后,MR操作台会同时获取原始相位图在x、y和z三个方向上的32层数据。在操作台的后台,应用反演拟合算法,对获得的弹性图进行处理,从而自动生成一个整合的弹性图,该重建过程耗时约为1~3 min。该后处理方法包括以下几个步骤:(1)为了消除不同层之间可能出现的相位漂移伪影,对三维波沿选层方向应用了一维四阶巴特沃斯低通滤波器进行低通滤波处理;(2)在对三维波场进行分析时,去除纵波,保留剪切波,这一过程通过对向量场的旋度进行计算实现;(3)对反射波进行均匀分布方向的滤波,以便得到更有效的波形图;(4)采用DI法解析汉姆霍兹方程式,将在x、y和z三个方向上得到的波形图转换为加权弹性图。

1.4 3D-MRE各参数值测量

       本研究采用MATLAB自编脚本程序对力学组图及波形图进行读取和解析,从而实现数据的高效处理,能够自动生成PPT,并含有勾画感兴趣区域(region of interest, ROI)的功能。两位测量者(分别具有4年和3年胰腺MRE测量经验的博士及硕士研究生)在MATLAB独立进行ROI绘制。绘制ROI后,自动生成包含相应数值的Excel文件,并由此计算各力学参数的平均值,其中包括剪切模量(shear stiffness, SS; |G*|)、储能模量(storage modulus, SM; G’)、损耗模量(loss modulus, LM; G’’)及阻尼比(damping ratio, DR; ӡ),复合剪切模量矢量图见图2。在ROI选择和勾画时,要以幅度图为基础,并参考增强CT或MRI图像,选取包含胰腺肿瘤的所有层面,在每一层上细致勾勒ROI。同时注意回避信噪比低的区域,例如血管及胰管周围、胰腺周围组织及肿瘤边缘等。

图2  复合剪切模量图。2A:通过相移角δ来解析复合剪切模量G*的构成,在此解析中,横坐标表示储能模量(G'),纵坐标表示损耗模量(G''),而阻尼比则由G''除以2G'得出。2B:进展期胰腺癌患者四个力学参数对应的三维磁共振弹性成像图像,胰腺肿瘤轮廓由虚线勾勒。
Fig. 2  Complex shear modulus diagram. 2A: The composition of the complex shear modulus G* is elucidated through the phase shift angle δ. In this analysis, the abscissa represents the storage modulus (G'), the ordinate denotes the loss modulus (G''), and the damping ratio is derived from G'' divided by 2G'. 2B: Three-dimensional magnetic resonance elastography images corresponding to four mechanical parameters in patients with advanced pancreatic cancer, with the contour of the pancreatic tumor outlined by a dashed line.

1.5 肿瘤化疗反应评价标准

       所有患者均进行至少3个周期的吉西他滨单一或联合化疗,后续进行胰腺CT或MRI扫描,采用RECIST 1.1标准[13]进行肿瘤化疗反应评价。由两名分别具有5年和10年腹部影像诊断经验的放射科住院及主治医师进行独立、盲法的图像评定,若存在评定不一致的情况,则由两人协商判断决定。最后,将完全缓解(complete response, CR)及部分缓解(partial response, PR)归类为有反应组,疾病稳定(stable disease, SD)及疾病进展(progressive disease, PD)归类为无反应组。

1.6 随访

       在化疗开始前的两周内(即基线水平),患者接受胰腺增强CT(或增强MRI)及3D-MRE扫描。此后,每经过两个化疗周期,再次进行胰腺CT或MRI检查,同时在临床需要时也可随时安排额外的影像学检查。所有参与者均接受基于吉西他滨的单药或联合化疗,治疗将持续进行,直到PD或出现无法接受的药物毒性。每3个月对参与者进行一次随访,直至死亡或最后一次随访日(2025年3月31日),随访内容包含临床、生化及影像学检查。本研究所收集的所有人口学及实验室数据均来自患者的电子病志。

       收集参与者的总生存时间(overall survival, OS)及无进展生存时间(progression free survival, PFS)。将OS定义为从化疗开始到患者死亡或最后一次随访日期的时间间隔。将PFS定义为从诊断之日到PD、复发或因任何原因死亡的时间间隔。

1.7 统计学分析

       采用SPSS(version 20.0, IBM, Armonk, NY)及R语言(R version 4.2.1, https://www.r-project.org)进行统计学分析。所有连续变量均经过Shapiro-Wilks进行正态性检验,符合正态分布的统计量采用均数±标准差表示,不符合正态分布的统计量采用中位数(四分位间距)表示,等级资料则采用百分比或计数表示。采用t检验或Mann-Whitney U检验比较有反应组和无反应组间的连续变量,采用卡方检验(或Fisher精确检验)比较两组间的分类变量。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线及曲线下面积(area under the curve, AUC)评估3D-MRE参数及肿瘤长径诊断化疗反应的性能,采用ROC上约登指数最大的一个阈值,用于确定区分有无化疗反应影像学参数的最佳临界值。采用单因素和多因素logistic回归模型用于评估预测肿瘤化疗反应的临床和影像学参数。采用单因素及多因素Cox比例风险模型对PFS和OS进行分析。上述两个分析,在进行单因素分析后,选取P<0.10的变量先进行共线性分析,以方差膨胀系数(variance inflation factor, VIF)>5判定变量存在共线性,排除共线性后再进行多因素分析。采用Kaplan-Meier法分析参与者的PFS和OS。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线临床特征

       本研究共纳入89名患者,排除30名患者,其中7名患者因MRE扫描图像质量不佳、5名患者因化疗后进行胰腺癌手术治疗、18名患者因化疗及随访期间退出被排除,最终59名患者纳入本研究,其中,男25例,女34例,年龄(59.1±11.5)岁。

       根据RECIST1.1标准,我们将所有患者分为两组,有反应组(CR+PR)共21人,无反应组(SD+PD)共38人。有反应组中的19人使用以吉西他滨为基础联合化疗,2人使用单独的吉西他滨化疗;无反应组中使用吉西他滨单药化疗的人数为12人,使用联合化疗的人数共26人,组间差异无统计学意义(P>0.05)。对于基线3D-MRE参数,无反应组的SS及LM高于有反应组,差异具有统计学意义(P值分别为0.010及0.005)。除此之外,两组间的有无肝转移(P=0.046)及基线肿瘤长径(P=0.005)差异也具有统计学意义。基线时APC患者的基本临床信息详见表1

表1  患者基线临床特征
Tab. 1  Baseline clinical characteristics of the study patients

2.2 单因素及多因素logistic回归分析

       首先,基线3D-MRE中的SS诊断患者对化疗有无反应的AUC为0.771(95% CI:0.640~0.902),高于3D-MRE的其他参数及肿瘤长径(均P<0.05),见图3A。由约登指数得到最佳阈值分别为:SS=3.85 kPa、SM=3.05 kPa、LM=0.55 kPa、DR=0.07及肿瘤长径=3.85 cm,并根据最佳阈值将连续变量变为二分类变量。

       单因素logistic回归分析(进入法)发现,年龄≥50岁(P=0.069)、化疗方案(P=0.072)、有肝转移(P=0.081)、基线血清CA19-9水平≥37 U/mL(P=0.059)、肿瘤长径≥3.85 cm(P=0.009)、SS≥3.85 kPa(P=0.001)、LM≥0.55 kPa(P=0.016)与患者化疗反应不佳相关,排除共线性后进行多因素logistic回归分析(进入法),得到SS≥3.85 kPa [比值比(odds ratio, OR)=6.760,95% CI:1.197~38.174,P=0.030]是患者对化疗反应不佳的独立预测因素,详见表2

图3  ROC曲线及生存分析图。3A:SS、LM及肿瘤长径诊断进展期胰腺癌患者对化疗有无反应的ROC曲线。3B~3C:进展期胰腺癌患者的OS及PFS生存曲线图,以SS进行分组,SS≥3.85 kPa组的PFS(P<0.001)及OS(P<0.001)更短。ROC:受试者工作特征;SS:剪切模量;LM:损耗模量;OS:总生存期;PFS:无进展生存期;HR:风险比。
Fig. 3  ROC curves and survival analysis graphs. 3A: ROC curves for SS, LM, and tumor long diameter in diagnosing the response of advanced pancreatic cancer patients to chemotherapy; 3B-3C: OS and PFS curves for advanced pancreatic cancer patients, stratified by SS. The group with SS ≥ 3.85 kPa exhibited significantly shorter PFS (P < 0.001) and OS (P < 0.001). SS: shear stiffness; LM: loss modulus; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; HR: hazard ratio.
表2  单因素及多因素logistic回归结果
Tab. 2  Univariate and multivariate logistic regression analysis results

2.3 预后分析

       单因素Cox回归分析发现:有肝转移(P=0.010)、基线血清CA19-9水平≥37 U/mL(P=0.051)、肿瘤长径≥3.85 cm(P<0.001)、SS≥3.85 kPa(P<0.001)及SM≥3.05 kPa(P<0.001)与较短的OS相关;有肝转移(P=0.003)、基线血清CA19-9水平≥37 U/mL(P<0.001)、肿瘤长径≥3.85 cm(P=0.001)、SS≥3.85 kPa(P<0.001)、SM≥3.05 kPa(P=0.010)及LM≥0.55 kPa(P=0.066)与较短的PFS相关。排除共线性后进行多因素Cox回归分析,发现SS≥3.85 kPa [风险比(hazard ratio, HR)=4.217,95% CI:1.796~9.889,P=0.001]及肿瘤长径≥3.85 cm(HR=3.338,95% CI:1.375~8.103,P=0.008)是患者OS的独立影响因素,SS≥3.85 kPa(HR=3.860,95% CI:1.801~8.273,P=0.001)及基线血清CA19-9水平≥37 U/mL(HR=3.435,95% CI:1.395~8.455,P=0.007)是患者PFS的独立影响因素,影响APC化疗患者生存时间的单因素及多因素分析结果见表3表4

       根据最佳阈值SS=3.85 kPa,我们将SS≥3.85 kPa认为是较硬的胰腺肿瘤,SS<3.85 kPa是较软的胰腺肿瘤。具有高SS值肿瘤的患者,中位OS和PFS分别为11.0个月和6.0个月,具有低SS值的患者,中位OS和PFS分别为16.0个月和10.0个月,绘制肿瘤SS与OS及PFS的Kaplan-Meier生存曲线,两组间的无进展生存率及总生存率差异均具有统计学意义,与拥有低SS值胰腺肿瘤的患者相比,高SS值肿瘤患者的PFS(P<0.001)及OS(P<0.001)更短(图3B~3C),较软及较硬胰腺肿瘤的代表性基线3D-MRE图像如图4图5所示。

图4  女,60岁,胰腺肿瘤患者基线3D-MRE图像。SS=2.251 kPa,低于临界值3.85 kPa,该肿瘤(黄色虚线)属于较软肿瘤,患者化疗后经RECIST 1.1评估归类为对化疗有反应者,总生存期较长,达到20个月。4A~4C:常规T2WI及3D-MRE的幅度图、SS图(SS=2.251 kPa);4D~4F:3D-MRE的SM图(SS=2.015 kPa)、LM图(LM=0.326 kPa)及DR图(DR=0.121)。3D-MRE:三维磁共振弹性成像;SS:剪切模量;SM:储能模量;LM:损耗模量;DR:阻尼比。
Fig. 4  Female, 60-year-old, baseline 3D-MRE images of pancreatic tumor patient. With an SS value of 2.251 kPa, which is below the threshold of 3.85 kPa, this tumor is classified as softer. The patient was assessed as responsive to chemotherapy according to RECIST 1.1 criteria, with the tumor contour delineated by a yellow dashed line. The patient exhibited a favorable response to chemotherapy and achieved a prolonged overall survival of 20 months. 4A-4C: Conventional T2WI and 3D-MRE magnitude images, along with the SS map (SS = 2.251 kPa); 4D-4F: 3D-MRE SM map (SM = 2.015 kPa), LM map (LM = 0.326 kPa), and DR map (DR = 0.121). 3D-MRE: three-dimensional magnetic resonance elastography; SS: shear stiffness; SM: storage modulus; LM: loss modulus; DR: damping ratio.
图5  男,66岁,胰腺肿瘤患者基线3D-MRE图像。SS=5.628 kPa,高于临界值3.85 kPa,该肿瘤(黄色虚线)属于较硬肿瘤,患者化疗后经RECIST 1.1评估为对化疗无反应者,总生存期仅8个月。5A~5C:常规T2WI及3D-MRE的幅度图、SS图(SS=5.628 kPa);5D~5F:3D-MRE的SM图(SM=5.042 kPa)、LM图(LM=1.447 kPa)及LM图(DR=0.238)。
Fig. 5  Male, 66-year-old, baseline 3D-MRE images of pancreatic tumor patient. With an SS value of 5.628 kPa, which is below the threshold of 3.85 kPa, this tumor is classified as stiffer. The patient was assessed as non-responsive to chemotherapy according to RECIST 1.1 criteria, with the tumor contour delineated by a yellow dashed line. The patient demonstrated a poor response to chemotherapy and had a shorter overall survival of only 8 months. 5A-5C: Conventional T2WI and 3D-MRE magnitude images, along with the SS map (SS = 5.628 kPa); 5D-5F: 3D-MRE SM map (SM = 5.042 kPa), LM map (LM = 1.447 kPa), and DR map (DR = 0.238). 3D-MRE: three-dimensional magnetic resonance elastography; SS: shear stiffness; SM: storage modulus; LM: loss modulus; DR: damping ratio.
表3  影响APC患者OS的单因素及多因素Cox回归分析
Tab. 3  Univariate and multivariate Cox regression analysis of factors affecting overall survival
表4  影响APC患者PFS的单因素及多因素Cox回归分析
Tab. 4  Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analysis of progression-free survival in patients with APC

3 讨论

       本研究首次探讨了基线3D-MRE粘弹力学参数在评估APC患者化疗反应及预后中的应用价值。研究结果表明,3D-MRE所测得的肿瘤基线SS是化疗反应的独立预测因素。此外,基线肿瘤SS也是影响患者预后的独立因素,SS较高的肿瘤与患者较短PFS、OS相关。基线肿瘤SS=3.85 kPa这一最佳阈值能够进行预后分层,相对较硬的肿瘤,患者化疗效果不佳,生存时间较短。

3.1 3D-MRE的技术优势

       MRE是一种无创的影像检查技术,能够定量测量体内组织的机械力学参数[9]。传统的2D-MRE仅能获取二维平面内的波场信息,仅能测量单一的“硬度”值,适用于均匀且无限大的理想线性弹性模型[14]。肝脏作为一种理想的检查器官,具备了这项技术所需的理想特性。由于肝脏的组织结构较为均匀且位置靠前,能够有效支持横波的穿透,因此2D-MRE在评估肝脏硬度时展现出显著的优势[15, 16]。然而,胰腺肿瘤通常体积较小且形态不规则,使其获得足够的横波穿透形成较大挑战,因此必须要对胰腺的波场数据进行三维分析,以便更好地理解其内部结构和功能。3D-MRE通过三维波场反演拟合算法,能够更精确地分离剪切波与纵波,并消除相位漂移伪影,从而提高参数的计算准确性[17, 18]。且3D-MRE通过三维覆盖,能够更全面地捕捉肿瘤的整体力学特性,避免因采样不足导致的偏差[19]。3D-MRE还能够提供更全面的肿瘤生物力学信息,更适用于动态监测肿瘤在治疗过程中的成分变化[20]

3.2 基线3D-MRE参数预测APC患者化疗反应及预后

       PDAC的恶性进展与其独特的力学属性存在显著关联,该肿瘤展现出高度复杂的非线性力学行为,且绝大多数PDAC组织“坚如磐石”。在PDAC肿瘤微环境(TME)的细胞外基质(ECM)中,超过80%的成分为胶原纤维,这一成分成为决定其生物力学特征的核心要素[21, 22, 23]。此类纤维结构的过度积累不仅导致ECM硬度显著增加,还会造成组织致密化,引发瘤内压力持续升高,进而促进癌细胞增殖、转移,且阻碍药物传递、影响治疗效果[24, 25]。此外,高硬度肿瘤产生的高固体应力可能会压缩肿瘤内部和周围的血管和淋巴管,损害血流和氧气、药物和免疫细胞的输送[24, 25, 26, 27]。这可能是肿瘤的基线SS值较高时,化疗反应会较差的原因。

       ALVAREZ等[28]的研究中发现,白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨的联合治疗方案,能显著减少肿瘤间质中的癌症相关成纤维细胞和胶原含量,导致肿瘤软化,并显示出显著的抗肿瘤活性。在VINCENT等[29]的一项动物研究中发现,PDAC的局部硬度与局部药物分布、血管通畅呈反比关系。在SHI等[30]一项临床研究中发现,通过超声内镜弹性成像获得的应变比与胰腺癌间质比例呈正相关,高应变比与和胰腺癌的不良预后相关,这表明弹性成像可以作为一种评估肿瘤间质和预后的有效工具。目前利用MRE技术评价PDAC预后的研究较少,且国内外并无MRE预测APC化疗反应的研究。宋奇科等[31]利用MRE评价SS值与PDAC病理分级和患者预后的关系,发现SS与肿瘤组织学分级呈正相关,基线高SS值与较短的OS相关。我们的研究使用无创、定量的3D-MRE技术,得到了相似的结果,即基线肿瘤的高SS值预示患者预后不良,基线SS值较高还可预测患者的对化疗反应不佳。

3.3 其他影像学方法评估PDAC患者化疗反应及预后

       有研究证实通过常规CT获得的细胞外间隙分数,与化疗反应和患者生存率显著相关,可作为预测PDAC治疗效果和预后的潜在生物标志物[32]。在LE等[33]的一项基于双能量CT的术前研究中,手术野所有淋巴结的最小归一化碘值,在区分新辅助治疗后N0与N1/2分期方面表现出中等诊断效能,且通常优于传统的淋巴结转移识别特征。在一项关于研究动态对比增强MRI定量参数在预测APC化疗反应中作用的研究中发现[34],化疗有效组整个肿瘤、瘤周及邻近胰腺实的容积转运常数(Ktrans)值及瘤周速率常数(Kep)值均高于化疗无效组。

3.4 基线CA19-9水平及肿瘤长径评估患者化疗反应及预后

       血清CA19-9是目前广泛应用于胰腺癌诊断、化疗反应评估及预后预测的生物标志物。但CA19-9的评估存在一些局限性,如CA19-9水平易受胆道梗阻、炎症或其他良性疾病的影响,导致特异性较低;CA19-9仅反映肿瘤的生物学活性,却无法提供肿瘤的形态学或力学特性信息,尤其在早期化疗反应评估中敏感性不足[7]。在我们的研究中,基线CA19-9水平无法预测肿瘤化疗反应,但影响着患者的生存期,这与之前的部分研究结果一致[35, 36]。除此之外,在我们的研究中发现基线肿瘤长径也影响着患者的生存期,这与既往研究结果一致[31],与体积较大且坚硬肿瘤相比,小型且柔软肿瘤患者的生存概率呈现出明显提升趋势。

3.5 本研究的局限性

       第一,本研究是一项单中心研究,纳入的样本量相对有限;第二,缺乏动态监测数据,研究主要基于基线3D-MRE参数进行评估,未对化疗过程中肿瘤力学特性的动态变化进行监测;第三,本研究将化疗后进行手术的患者排除,研究结果存在一定局限性;第四,本研究中MRE仅采用40 Hz频率,未来的研究可以探索多频率MRE在肿瘤化疗反应中的应用,以更全面地评估肿瘤的生物力学特性。

4 结论

       综上所述,3D-MRE所测得的肿瘤基线SS是化疗反应的独立预测因素,且基线SS较高的患者预后较差。3D-MRE作为一种无创、定量化的生物力学评估工具,有望成为胰腺癌个体化治疗的重要辅助手段,为改善患者生存质量及实现精准治疗提供有力支持。

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