0 引言

       胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一^[1]，其恶性程度高，侵袭性强，五年生存率仅为10%左右^{[2, 3]}。新辅助放化疗作为局部晚期PDAC患者的一个常用治疗手段，尽管可以潜在降低肿瘤分期，但对总体生存期延长有限^{[4, 5]}。一些研究表明，肿瘤间质纤维化可能是导致疗效不佳的一个重要影响因素^{[6, 7]}。肿瘤内间质纤维基质作为一种机械和生化屏障，降低了肿瘤内的血管密度，从而影响化疗药物的输送^[8]。PDAC瘤内纤维化高、低程度与肿瘤的生物学行为、治疗反应和患者预后有着密切的关系^[9]。

       目前，术后标本病理组织学检查是评估肿瘤内纤维化的金标准，但具有滞后性，且不适用于中晚期无法手术的患者。细针穿刺活检术属于有创检查，且常因送检样本组织含量不足、肿瘤异质性^[10]等原因，不能满足诊断要求，具有一定的局限性^[11]。因此，寻找一种能够在术前无创准确评估PDAC纤维化的检查技术，对指导临床个体化治疗具有重要意义。

       磁化传递成像（magnetization transfer imaging, MTI）是一种无创的MRI定量技术，利用组织内自由池质子与结合池质子间能量互相传递的特性，通过选择性饱和脉冲对结合池中的大分子物质信号进行抑制，从而间接反映体内大分子物质的浓度^{[12, 13]}。既往研究证实，MTI在评估心肌纤维化、肾纤维化、克罗恩肠道纤维化等方面均显示出很好的效果^{[14, 15, 16, 17]}。在评估胰腺癌纤维化程度方面的价值，目前尚不清楚，国内外报道较少。早期的一项研究^[18]仅在动物实验中分析了相关性，并未进一步探讨MTI技术的临床应用价值。本研究旨在评估临床应用中MTI反映PDAC纤维化程度的能力，用于预测新辅助化疗疗效，为临床制订治疗方案提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究回顾性分析了苏州大学附属第三医院（常州市第一人民医院）自2022年2月起至2023年6月期间经过手术及病理证实的PDAC患者的影像学资料。纳入标准：（1）术前3周内行MRI扫描检查；（2）经手术切除且病理证实为PDAC的患者。排除标准：（1）图像存在明显伪影，影响病灶观察；（2）患者肿瘤直径小于0.5 cm无法测值；（3）有胰腺外其他恶性肿瘤病史；（4）术前有放化疗等治疗病史。本研究遵照《赫尔辛基宣言》，并经常州市第一人民医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2022（科）第004号。

1.2 检查方法

       本研究采用超导型3.0 T MRI扫描仪（Siemens MAGNETOM VIDA，德国），患者仰卧位，扫描前空腹6小时以上。分别行横断位基于MTI技术的T1WI及常规T2WI、动态增强T1WI扫描。基于MTI技术的T1WI序列采用扰相梯度回波序列，参数：TR 249.00 ms，TE 2.46 ms，FOV 320 mm×256 mm，矩阵160×128，层厚3.0 mm，翻转角 65°，偏中心饱和脉冲频率1500 Hz。T2WI序列参数：TR 1400 ms，TE 94 ms，FOV 360 mm×293 mm，矩阵384×311，层厚5.0 mm。动态增强T1WI序列参数：TR 3.8 ms，TE 1.25 ms，FOV 360 mm×270 mm，矩阵288×216，层厚3.0 mm，对比剂为钆双胺注射液（GE Healthcare Ireland，美国），注射速率 2 mL/s，注射剂量 0.2 mL/kg，注射对比剂后连续多期相采集图像。

1.3 图像分析

       感兴趣区（region of interest, ROI）勾画及MTR值的测量分别由具有5年及10年以上腹部MRI诊断经验的两名医师在对病理结果不知情的情况下独立分完成。使用MATLAB软件（R2013b，MathWorks，美国）生成磁化传递率（magnetic transfer rate, MTR）图^[19]。MTR值计算公式为MTR=（MT无饱和-MT饱和）/MT无饱和×100%，其中MT无饱和和MT饱和分别表示无饱和脉冲和有饱和脉冲时梯度回波序列图像的信号强度^{[20, 21]}。ROI勾画主要参考T2WI及MRI增强图像选取轴向肿瘤最大层面，在MTR图像上随机手动绘制3个ROI测量MTR值，ROI面积在8~12 mm²范围内。在勾画过程中，尽量避开血管、胰管、坏死区、钙化及伪影区域。每张图像上所勾画的3个ROI值取平均数即为肿瘤的MTR值。勾画ROI时，同时记录肿瘤部位及大小。根据美国癌症联合委员会TNM分期手册第8版，按肿瘤最大径分成≤2 cm、>2 cm且≤4 cm、>4 cm三组。上述10年以上工作经验的医师在1个月后进行第2次测量，取其第1次测值结果进行后续研究。

1.4 病理分析

       术后病理切片利用Masson染色对肿瘤胶原纤维进行定量评估^[22]。利用ImageJ软件计算胶原纤维所占面积的比例^{[23, 24]}。按比例将纤维化分为4级：0%~15%为1级；15%~30%为2级；30%~45%为3级；45%~60%为4级^[25]。随后，将患者分为低纤维化组（1级和2级）和高纤维化组（3级和4级）^[26]。

1.5 统计学方法

       使用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验评价计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料用（x¯±s）表示，不符合正态分布的计量资料用中位数M（Q1，Q3）表示。高、低级别纤维化组间的一般特征采用单因素方差分析。高、低级别纤维化组间的MTR值采用独立样本t检验。使用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）对2名观察者间及同一名观察者前后2次所测MTR值进行一致性检验，组内相关系数>0.75认为一致性较高。采用Spearman相关分析评估MTR值与PDAC纤维化程度相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估高、低级别纤维化组诊断效能，并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度及特异度。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共计纳入53例PDAC患者病例，其中：低级别纤维化组29例，年龄（68±10）岁；高级别纤维化组24例，年龄（68±8）岁。两组间性别、肿瘤部位及最大径差异均无统计学意义（均P>0.05）。患者一般资料详见表1。

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表1  高、低级别纤维化组间PDAC患者的一般特征比较
Tab. 1  Comparison of general characteristics between PDAC patients with high and low levels of fibrosis

2.2 一致性检验结果

       两名观察者间及同一名观察者前后2次所测MTR值进行一致性评价，ICC分别为0.83（95% CI：0.712~0.904，P<0.001）、0.88（95% CI：0.794~0.931，P<0.001），均具有较高一致性。

2.3 相关性分析结果

       本研究入组53例PDAC患者所测胶原纤维面积比值与MTR值间呈正相关（r=0.630，P<0.001）。随着胶原纤维面积占比的增加，MTR值也相应增加。

2.4 高、低级别纤维化组PDAC患者的MTR值比较及效能分析

       低级别纤维化组MTR值为（0.158±0.053），高级别纤维化组MTR值为（0.230±0.063），两组间MTR值差异存在统计学意义（t=-4.528，P<0.001）（图1~2）。ROC曲线分析显示MTR值对区分高、低纤维化组AUC值为0.822（95% CI：0.712~0.931），阈值为0.496，敏感度为87.5%，特异度为62.1%（图3）。

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图1  女，51岁，低纤维化PDAC患者。1A：T2WI图示胰头前部稍高信号结节（箭）；1B：胰腺实质期T1WI增强图，不均匀中度强化（箭）；1C：MTR伪彩图感兴趣区勾画，所示MTR值为0.138；1D：病理结果（Masson ×200）为低级别纤维化。
图2  女，62岁，高纤维化PDAC患者。2A：T2WI图示胰头钩突部稍高信号肿块影（箭）；2B：胰腺实质期T1WI增强图，不均匀中度强化（箭）；2C：MTR伪彩图感兴趣区勾画，所示MTR值为0.263；2D：病理结果（Masson ×200）为高级别纤维化。PDAC：胰腺导管腺癌；MTR：磁化传递率。
Fig. 1  Female, 51 years old, with low fibrosis PDAC. 1A: T2WI shows a slightly high signal nodule in the neck of the pancreas (arrow); 1B: Pancreatic parenchymal phase T1WI enhanced image, with uneven moderate enhancement (arrow); 1C: MTR image with ROI delineation, the MTR value is 0.138; 1D: Pathological (Masson ×200) results indicate low-grade fibrosis.
Fig. 2  Female, 62 years old, with high fibrosis PDAC. 2A: T2WI shows a slightly high signal mass in the uncinate process of the pancreas head (arrow); 2B: Pancreatic parenchymal phase T1WI enhanced image with uneven mild enhancement (arrow); 2C: MTR image with ROI delineation, the MTR value is 0.263; 2D: Pathological (Masson ×200) results indicate high-grade fibrosis. PDAC: pancreatic ductal adenocarcinoma; MTR: magnetic transfer rate; ROI: region of interest.

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图3  MTR值鉴别PDAC高、低级别纤维化ROC曲线。MTR：磁化传递率；PDAC：胰腺导管腺癌；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  ROC curves for distinguishing high and low levels of fibrosis in PDAC using MTR value. MTR: magnetic transfer rate; PDAC: pancreatic ductal adenocarcinoma; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

3 讨论

       本研究利用MTI技术，通过测量MTR值来评估PDAC肿瘤内高、低别纤维化程度。研究发现MTR值与病理纤维化程度呈正相关，组织学纤维化程度越高，所测得的MTR值越高。ROC曲线分析显示MTR值对预测高、低级别纤维化组有较高的特异性。本研究在国内率先将MTI技术用于评估PDAC瘤内纤维化的程度，并且在人体试验中验证了其可行性，为PDAC纤维化程度的无创评估提供了新方法。

3.1 MTR值与PDAC纤维化程度相关性

       MTI技术的核心机制在于利用质子间的磁化传递效应来揭示组织内部的微观结构信息。该技术通过引入一个偏离中心频率的饱和脉冲，选择性地使胶原蛋白周围的结合水大分子达到能量饱和状态。然后，通过结合水与自由水间的能量传递，使部分自由水提前饱和，因此不能产生MRI信号，从而使组织图像对比度增加。当被饱和的水分子数量增多时，MRI信号的对比效果也会相应增强^{[27, 28]}。本次研究结果显示高级别纤维组的MTR值要高于低级别纤维化组，并且MTR值与病理纤维化程度之间呈正相关，与之前的研究结果一致^[18]。这可能与PDAC中胶原蛋白含量有关。在多种因子的调控下，包括成纤维细胞的增殖和转化等因素，会促使PDAC内胶原蛋白沉积，导致纤维化的形成^{[29, 30, 31]}。PDAC患者高级别纤维组的瘤内胶原蛋白含量增高，水质子池跟大分子池之间的磁化传递能量增加，最终导致了MTR值的升高。

3.2 MTR值在PDAC高、低级纤维化的研究价值

       本研究还通过构建ROC曲线分析，显示MTR值对于区分PDAC患者高、低级别纤维化具有显著的鉴别能力。前期一项利用体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）评价PDAC瘤内纤维化的研究^[25]，显示灌注分数（f值）诊断高、低级纤维组的敏感度和特异度分别95.8%、53.8%。而本研究利用MTI技术，显示出更高的特异性，这可能与成像序列本身特点有关。MTI技术通过特定频率的饱和脉冲，直接作用于间质纤维中胶原蛋白等这些大分子物质，MTR值高低由胶原蛋白浓度决定^{[32, 33]}。而IVIM-DWI技术的f值代表体素内微循环灌注效应与总扩散效应的比值，当纤维化逐渐形成，细胞结构受损，细胞间隙减小，导致微循环血流减低及扩散运动受制，其本质上是通过微循环灌注来间接反映组织纤维化程度^{[34, 35, 36]}。

3.3 一般特征在PDAC高、低级纤维化的研究价值

       此外，本研究还分析了高、低级别纤维化组PDAC患者的性别、肿瘤部位和最大径特征，结果均未发现差异有统计学意义。MENG等^[37]的一项研究中发现，不同间质纤维比例的PDAC患者，肿瘤T分期差异存在统计学意义，其他特征与本研究结果一致。导致结果不一致的原因可能是样本选择性偏倚造成的，本研究入组T3~T4期病例数所占比例低于上述MENG等的研究。这两项不同的研究结果反而表明了，PDAC纤维化程度与肿瘤分期有着一定的关联，随着肿瘤分期的提高，纤维化程度越高，后期需进一步增加样本量进行探讨。

3.4 本研究的局限性

       本研究也存在一些不足与局限。首先，本研究为回顾性研究，且样本量相对较小；其次，本研究目前仅在实验阶段证实了MTI技术在评估PDAC纤维化程度方面的潜力。后续研究需进一步扩大样本量，并且纳入PDAC患者接受新辅助化疗后的疗效评估数据，以进一步验证MTI技术的临床价值。

4 结论

       综上所述，MTR值作为一种无创、简便的影像学指标，在评估PDAC纤维化方面具有潜在的应用价值，有望为PDAC的精准诊断和治疗提供新的思路和方法。