0 引言

       注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）具有三个基本特征：持续的注意力缺陷、多动和冲动症状，是儿童和青少年时期最常见的神经发育障碍之一^[1]。调查显示我国6~16岁在校青少年患病率为6.4%^[2]，ADHD症状通常在儿童期首次诊断出来，绝大多数患儿在青春期和成年期会继续出现症状和功能障碍^[3]。ADHD的病因与多基因与环境风险因素共同作用有关^[4]，研究表明父母患有ADHD的儿童更易发病^[5]，环境因素包括孕期硒缺乏、吸烟、饮酒、暴露于污染物（如铅）、家庭收入、家庭冲突以及负面情绪等^[6]。目前ADHD的诊断依赖于临床医生与临床量表评估，主观性较大。因此找到一种客观的影像学标志物以实现ADHD儿童的辅助诊断与治疗是十分重要的。

       近年来的神经影像学研究发现，ADHD患儿不仅存在灰质结构和功能异常，还广泛表现出白质微结构的发育异常；其中有一项研究发现ADHD患儿的胼胝体、放射冠、扣带束等关键白质纤维束与注意力缺陷、多动和冲动等核心症状密切相关^[7]。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）方法的扩展^[8]，相较于DTI技术，DKI对白质微结构高度敏感，能够更好地捕捉到具有复杂结构（例如交叉纤维）的白质微结构变化，尤其是在检测髓鞘形成、轴突密度、纤维束成熟程度等方面。DKI技术可以帮助探索ADHD患儿在青春期前后的脑白质发育情况^[9]，可能为评估治疗效果或研究ADHD神经生物学特征的潜在生物标记提供帮助。目前DKI技术主要应用于成年人研究，针对ADHD儿童的研究相对缺乏^[10]，而且现有的DTI和DKI研究的结果差异较大^{[11, 12]}。目前有应用基于束的空间统计学方法（tract-based spatial statistics, TBSS）的相关研究探索儿童脑白质微结构发育情况^[13]，因此，本研究结合DKI技术和TBSS分析方法，全面客观分析ADHD儿童脑白质纤维束微结构的变化情况，为临床诊断和治疗提供可靠的参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       前瞻性随机纳入2024年3月至2024年10月在郑州大学第三附属医院儿童发育行为中心首次确诊为ADHD的儿童29例，并纳入同期在本院体检的27例健康对照儿童。收集研究对象资料包括：年龄、性别、体质量、利手等。

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经郑州大学第三附属医院伦理委员会的批准，批准文号：2024-107-01，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

       ADHD组纳入标准：（1）诊断年龄范围6~12岁，右利手，母语为汉语，民族为汉族；（2）符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition, DSM-Ⅴ）中ADHD的诊断标准；（3）中国-韦氏儿童智力测评城市版（China-Wechsler Intelligence Scale for Children, C-WISC）总智力（intelligence quotient, IQ）≥85分；（4）头颅MRI平扫显示无明显异常；（5）首次诊断，未经过药物治疗及其他心理干预；（6）出生孕周≥37周，且无围生期缺氧史；（7）长期居住在城市男性或女性儿童。排除标准：（1）既往或当前有其他神经系统疾病史、头部外伤史、或精神类神经系统类疾病家族史和精神药物治疗史；（2）共患其他神经发育障碍疾病（如孤独症谱系障碍等）。

       健康对照组纳入标准（1）年龄范围为6~12岁，右利手，母语为汉语，民族为汉族；（2）身体健康，社交、运动、语言等方面均无异常；（3）C-WISC总IQ≥85分；（4）头颅MRI平扫显示无明显异常；（5）出生孕周≥37周，且无围生期缺氧史；（6）长期居住在城市男性或女性儿童。排除标准：既往或当前有其他神经系统疾病史、头部外伤史，或精神类神经系统类疾病家族史和精神药物治疗史。

1.3 数据采集

       所有研究对象均在清醒的状态下，使用MagnetomSkyra 3.0 T MRI扫描仪（Siemens, Erlangen, Germany）20通道头颈联合线圈进行图像采集，扫描过程中，所有受试者佩戴橡胶耳塞以减轻噪声影响，并采取保暖措施以确保扫描的舒适性。扫描序列包括常规头颅磁共振平扫、DKI序列。（1）轴位T1WI扫描参数：TE 24 ms，TR 1750 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数23；（2）轴位T2WI扫描参数：TE 128 ms，TR 5552 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，层数23；（3）轴位T2WI FLAIR扫描参数：TE 120 ms，TR 8000 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距1.0 mm，层数23；（4）DKI扫描参数：轴位，TE 97.0 ms，TR 5100 ms，矩阵256×256，激励次数1，FOV 220 mm×220 mm，层厚4 mm，层间距0 mm，b值为0、1000和2000 s/mm²，层数为32。

1.4 神经和发育评估

       ADHD儿童的诊断主要依据DSM-Ⅴ标准。所有儿童均由本院儿童发育行为科医生通过C-WISC进行IQ评估。同时采用斯诺佩评估量表第四版（the Swanson, Nolan, and Pelham Ⅳ Scale, SNAP-Ⅳ）全面评估ADHD儿童的症状表现，包括注意力问题、多动和冲动行为等^[14]。

1.5 数据处理

       由两名工作5年以上的放射科诊断医师（职称分别为主治医师和副主任医师）检查图像质量，排除脑内有明显异常及伪影较大的图像，使用FSLv6.0.5（FMRIB Software Library, http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）对数据进行预处理，包括头动校正、涡流校正和去颅骨。使用FSL中的DTIFIT函数工具拟合DKI数据得到扩散张量参数，即各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）、轴向扩散数（axial diffusivity, AD）和径向扩散系数（radial diffusivity, RD）。利用开源软件PyDesigner^[15]对数据进行拟合以获取峰度张量参数，包括平均峰度（mean kurtosis, MK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）和峰度各向异性分数（fraction alanisotropy kurtosis, FAK）。TBSS分析步骤如下：首先将所有受试者的FA图非线性配准到FMRIB-58_FA标准空间，并将分辨率重采样为1 mm×1 mm×1 mm；其次，生成所有受试者的平均FA图，并使用0.2的阈值提取平均白质纤维骨架，将个体FA图投射到平均骨架上；然后将配准和投射信息应用到其他参数图，使其全部配准到蒙特利尔神经学研究所空间；最后在统计分析中，以年龄和性别作为协变量，对每个参数进行逐体素的非参数置换检验，置换检验次数设为5000次，结果经过无阈值簇增强（threshold-free cluster enhancement, TFCE）方法进行族错误率（family-wise error, FWE）多重比较校正，显著性阈值设为体素水平P<0.05（双尾）。使用约翰霍普金斯大学的白质概率模板（Johns Hopkins University white matter probabilistic atlas, JHU）定位有显著差异脑区的具体位置。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 23.0软件（IBM, Armonk, NY, USA）和GraphPad prism（version 9.5;https://www.graphpad-prism.cn/）对数据进行统计分析和绘图。使用Shapiro-Wilk检验方法对所有数据进行正态性检验，服从正态分布的定量数据以（x¯±s）表示，不服从正态分布的定量数据以M（P25，P75）表示，定性数据以频数和频率表示；组间比较中，服从正态分布定量数据，使用独立样本t检验，非正态分布定量数据使用Mann-Whitney U检验；两组间有显著差异脑区的参数值与SNAP-Ⅳ评定量表的结果进行相关性分析，符合正态分布使用Pearson相关性分析，不符合则使用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床人口统计

       健康对照组和ADHD组在年龄、性别等一般资料分布差异无统计学意义（P>0.05）。人口统计数据具体见表1。

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表1  ADHD组与健康对照组一般数据比较
Tab. 1  Comparison of general data between ADHD group and healthy control group

2.2 扩散张量参数的TBSS分析

       ADHD组与对照组的胼胝体的压部、膝部和体部，双侧丘脑后辐射（包括视辐射），右扣带束、右下纵束和下额枕束、右后放射冠、右外囊及右内囊后部、左前及左上放射冠、左内囊前后肢、穹窿FA参数值降低（P均<0.05，FWE校正），具体见表2和图1。其他的扩散张量参数MD、AD、RD差异均无统计学差异（P均>0.05，FWE校正）。

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图1  ADHD组与健康对照组TBSS分析结果图。绿色表示平均FA骨架。红色表示与健康对照组相比ADHD组的FA值显著降低的白质纤维束脑区，包括胼胝体膝部、体部、压部，右侧扣带束、下纵束和下额枕束、外囊等（P<0.05，FWE校正）。ADHD：注意力缺陷多动障碍；TBSS：基于束的空间统计学方法；FA：各向异性分数。
Fig. 1  TBSS analysis results of FA values between the ADHD and healthy control groups. Green indicates the mean FA skeleton; red indicates brain regions where FA values were significantly lower in the ADHD group compared to the HC group, including the genu, body, and splenium of the corpus callosum, right cingulum, inferior longitudinal fasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus, and external capsule (P < 0.05, FWE corrected). ADHD: attention deficit hyperactivity disorder; TBSS: tract-based spatial statistics; FA: fractional anisotropy.

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表2  ADHD组相较健康对照组FA值下降的脑区
Tab. 2  Brain regions with decreased FA values in the ADHD group compared to the HC group

2.3 峰度张量参数的TBSS分析

       ADHD组与对照组在所有白质脑区的峰度参数值AK、MK、KFA、RK等的差异均无统计学意义（P均>0.05，FWE校正）。

2.4 FA值与SNAP-Ⅳ评定量表相关性分析

       Spearman相关性分析表明胼胝体压部（图2A）（r=-0.390, P=0.018）、右侧下纵束和下额枕束（图2B）（r=-0.374, P=0.023）的平均FA值与ADHD儿童的多动冲动得分具有负相关性。

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图2  ADHD组儿童平均FA值与SNAP-Ⅳ评定量表之间的相关性分析。2A显示了胼胝体压部的平均FA值与多动冲动得分之间的负相关关系（r=-0.390，P=0.018）；2B显示了右侧下纵束和下额枕束的平均FA值与多动冲动得分之间的负相关关系（r=-0.374，P=0.023）。ADHD：注意力缺陷多动障碍；FA：各向异性分数；SNAP-Ⅳ：斯诺佩评估量表第四版。
Fig. 2  Correlation analysis between average FA values and hyperactivity/impulsivity scores in the SNAP-Ⅳ rating scale among children with ADHD. 2A shows a negative correlation between average FA in the splenium of the corpus callosum and hyperactivity/impulsivity scores (r = -0.390, P = 0.018); 2B shows a negative correlation between average FA in the right inferior longitudinal fasciculus and inferior fronto-occipital fasciculus and hyperactivity/impulsivity scores (r = -0.374, P = 0.023). ADHD: attention deficit hyperactivity disorder; FA: fractional anisotropy; SNAP-Ⅳ: the Swanson, Nolan, and Pelham Ⅳ Scale.

3 讨论

       本研究比较了ADHD儿童与健康儿童的全脑白质的微结构情况，并与SNAP-Ⅳ量表相关分析。结果发现与健康对照组的儿童相比，ADHD儿童的多个脑区的FA值显著下降，且与临床量表做分析后发现了相关性。既往使用DKI数据结合TBSS分析的研究并未明确发现脑白质微结构参数值的差异性，在本研究中发现了ADHD儿童多个脑区脑白质微结构的异常，并进一步探讨了相关性，这为判断ADHD儿童的脑发育情况提供了新的角度。

3.1 主要改变的参数和临床意义

       DTI中可以得到一些参数，FA是最广泛使用的参数它是各向异性量的指数^[16]，它描述了每个体素中各向异性的程度通常被解释为白质“完整性”的概括性指标，并与有序纤维束的存在和一致性相关^[17]。FA值下降通常反映区域髓鞘化水平的破坏、体素内纤维交叉的程度、轴突密度和平均轴突直径的降低^[18]，表明白质完整性受损。

3.2 差异脑区的功能分析

       本研究发现ADHD组的多个脑白质微结构异常脑区，与大脑中重要的功能连接可能会存在密切的关系，这些纤维束连接在处理和调节各种认知、运动、情绪功能中起到十分关键的作用。

       胼胝体是连接双侧大脑半球的最大白质纤维束，对神经信息的传递和整合作用起着重要的作用。本研究中发现ADHD患儿的胼胝体压部、体部和膝部的FA值显著降低，与先前相关的Meta分析中总结的大部分研究结果是一致的^{[19, 20]}，胼胝体的压部主要负责连接大脑的枕叶、颞叶和后顶叶区域，参与视觉空间信息处理、反应速度、IQ以及行为的调节。FA值的减少表明ADHD患者在这些功能上可能出现障碍，影响到视觉信息处理、注意力分配和情感调节功能。胼胝体的体部连接双侧大脑半球的前运动区、辅助运动区、运动区、体觉区和后顶叶区域并调节运动活动，与注意力不集中、冲动控制等症状有显著关联。在本研究中体部的FA值呈显著降低，提示大脑左右半球之间的信息传递受到影响。胼胝体的膝部连接额叶的内侧和外侧表面^[21]，参与认知控制、决策和行为调节，膝部的白质纤维束完整性异常可能与ADHD儿童的认知和行为障碍有关。这些结果支持了胼胝体在跨半球信息整合和认知控制中的关键作用，其微结构异常可能是ADHD患儿注意力缺陷和冲动控制障碍的神经基础。

       左侧放射冠前部、左侧放射冠上部、右侧放射冠后部、左侧内囊后肢、左侧内囊前肢、右侧内囊后部，均属于额纹状体回路的组成部分^[22]。此回路连接尾状核和壳核与前额叶皮层^[23]，纹状体接收来自皮质和丘脑区域的信息输入，并由中脑多巴胺神经元密集支配。随后信息通过基底神经节传回皮层，基底神经节通过丘脑投射与认知调控和学习能力相关^[24]，有研究表明额纹状体通路与6~12岁儿童的阅读学习能力相关^[25]，我们的结果与既往众多研究的ADHD儿童的放射冠与内囊的FA值在显著降低的发现一致^{[26, 27, 28]}，由此我们可以推测：放射冠和内囊作为额纹状体环路的重要组成部分，其FA值降低可能反映了执行功能网络的异常，导致ADHD患儿在任务切换和行为抑制方面的困难。未来针对该通路的研究与干预可能为改善ADHD患者的认知功能和学习能力提供新的方向。

       丘脑后辐射连接了丘脑与枕叶皮层，是参与视觉工作记忆信息处理的重要解剖结构^[29]，组成了视觉和空间注意网络的主要部分^{[30, 31]}。本研究发现双侧丘脑后幅射FA值降低这与之前的研究一致^[32]，丘脑后幅射的微结构异常可能干扰视觉空间信息的处理，进一步影响ADHD患儿的视觉注意力和工作记忆能力^[33]。

       在本研究中发现穹窿（柱和体）、穹窿/终纹（右侧和左侧）、右侧扣带束出现异常，这些纤维束是边缘系统中的一部分，负责参与记忆、情感、情绪的调控，有多项研究表明右侧扣带束的FA值降低与ADHD患者在情感和行为调节方面的困难存在密切联系^[34]。穹窿FA值的显著降低，推测该区域的功能损伤可能导致信息的转导受到干扰，从而影响执行功能，尤其与记忆相关的任务^[35]。所以穹窿和扣带束作为边缘系统的关键通路，其FA值降低可能与ADHD患儿在情绪调节和社会行为方面的障碍密切相关。

       右侧外囊在连接皮层和基底神经节中起到重要作用影响信息传递和行为调节，研究发现，ADHD儿童的外囊FA值存在显著变化。这表明外囊的白质微结构在ADHD儿童中可能存在异常^{[36, 37]}。在我们的研究中发现外囊的FA值降低，表明外囊微结构完整性可能发生改变，影响信息传递和行为调节，最终影响ADHD患儿的多动和冲动行为。

       下纵束是脑中主要的腹侧白质纤维束，负责连接枕叶和颞叶之间的信息传递。尤其在语言理解、视觉信息传递处理、物体和人脸识别中具有重要作用^[38]，下额枕束作为从前到后的大脑腹侧白质纤维束，连接了顶叶、颞叶和枕叶区域与前额叶皮层，在语言、语义处理、动作抑制和控制功能中被广泛研究^[39]。我们的研究发现下纵束的FA值出现显著降低，既往的研究发现下纵束的白质微结构完整性与ADHD儿童的多动与冲动症状密切相关^[40]。此外，下额枕束FA值的降低可能影响运动控制和注意力调节，从而产生多动症状，下纵束和下额枕束的FA值降低可能反映了语言和视觉信息处理通路的异常，这些异常与ADHD患儿的多动冲动和学习困难密切相关。

       既往研究采用DKI技术探索ADHD儿童白质微结构已取得一定进展，但不同方法学和样本特征导致结果异质性显著。TANG等^[41]采用基于感兴趣区（region of interest, ROI）方法分析了ADHD儿童的DKI参数，发现了特定脑区存在的差异；HELPREN等^[42]也使用了类似的方法，观察到灰质和白质微结构的变化；HU等^[43]则结合自动纤维定量（automated fiber quantification, AFQ）和TBSS方法进行分析，尽管在TBSS分析中未发现显著差异，但在AFQ分析中检测到ADHD患者的特定白质纤维束的异常，这提示了采用不同分析方法对DKI参数的检测敏感性存在差异。

       本研究采用了TBSS分析DKI数据，发现ADHD患者多个脑区的FA值显著降低，可能原因包括，FA参数更具有敏感性，FA值反映了水分子在白质纤维束中的各向异性扩散程度，受轴突密度、髓鞘化程度和纤维排列等因素影响，可能更早地揭示白质微结构的异常。TBSS方法在检测全脑范围的变化方面具有优势，但可能对局部微小变化不够敏感。相比之下，AFQ方法能够检测到特定纤维束的局部变化。在不同研究中的样本年龄、性别、ADHD亚型以及严重程度等方面存在差异，这可能影响扩散参数的检测结果。尽管DKI参数可能对微结构变化更敏感，但其在不同年龄段的表现可能存在差异，尤其是在白质尚未完全成熟的儿童中，JENSEN等^[8]在研究中指出，DKI参数（如平均峰度MK）在前青春期儿童的白质发育中表现出较高的敏感性，能够捕捉到微结构的细微变化。综上所述，FA值的显著变化可能反映了白质微结构的早期异常，而DKI参数的变化可能受限于分析方法的敏感性、样本特征以及年龄相关的发育因素^[44]。未来研究可结合多种分析方法，并考虑样本的年龄和发育阶段，以更全面地理解ADHD儿童白质微结构的变化。

       在与临床症状相关性分析时我们研究发现，ADHD儿童右侧下纵束和下额枕束的平均FA值与多动冲动症状评分之间存在负相关，这一结果与ZHOU等^[28]的研究一致。此外，胼胝体压部的平均FA值与多动冲动评分之间也呈负相关，符合LIN等^[45]的研究发现，这些结果进一步支持了白质微结构异常在ADHD症状表现中的潜在作用，并表明了FA值可能是ADHD儿童的脑微结构变化的敏感指标，为疾病的发展和治疗提供了可量化的参考信息。

3.3 局限性

       本研究存在一定的局限性。首先，纳入患者人数较少，且男性患儿较女性患儿多，得到的结果可能受到一定的限制；其次，本文未对所有患儿进行疾病严重程度分级；最后，本研究是一项横断面研究，未来可以从ADHD患儿的大脑纵向发育以及治疗前后对比等方面进行深入探讨。

4 结论

       综上所述，ADHD儿童的脑白质多个脑区FA值低于正常儿童，并且胼胝体压部、右侧下纵束和下额枕束的FA值与其临床表现呈现出负相关性，这对探索ADHD儿童的脑发育情况以及具有早期诊疗的临床意义。