0 引言

       失独者是指因意外事故、恶性疾病或自杀等原因导致唯一子代缺失，且受生理限制或社会因素制约无法再次获得子女的特殊人群^[1]。作为特殊丧亲人群，失独群体长期暴露于重大创伤事件所引发的持续性心理应激状态，常表现为创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）、焦虑以及重性抑郁障碍等，且普遍存在社会功能退缩及主动就医回避行为^{[2, 3, 4]}。然而，传统的心理干预方法在失独群体中依从性较低。因此，探索针对失独群体的有效且易行的干预措施具有重要临床和社会意义。

       近年来研究表明，有氧运动不仅有助于提升心肺功能，还能明显缓解抑郁、焦虑等精神症状^{[5, 6, 7]}。神经影像学研究进一步揭示，有氧运动能够促进大脑结构与功能的适应性重塑，如海马灰质体积（gray matter volume, GMV）增加及额顶叶网络功能连接增强^{[8, 9]}。尽管已有研究表明有氧运动有助于缓解多种精神症状，但目前尚缺乏系统性的研究探讨其对失独父母精神健康的干预效果及其潜在神经机制。因此本研究拟通过结构和功能MRI，探讨有氧运动对失独父母精神症状影响过程中，GMV与局部一致性（regional homogeneity, ReHo）的中介作用及相对贡献，旨在为失独群体建立基于神经影像学机制的运动干预方案提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究，前瞻性收集2021年3月至2022年7月期间在宜兴市人民医院登记的失独父母的影像学和一般资料。入组标准：（1）符合失独定义；（2）年龄45~65岁；（3）除失独外未经历其他重大生活事件应激史。排除标准：（1）除慢跑外有长期运动史或接受过其他系统性干预（如音乐疗法、正念冥想、宗教活动、心理治疗或药物治疗等）；（2）左利手；（3）酒精依赖或药物滥用史；（4）神经系统疾病（出血、感染和肿瘤等）或颅脑损伤史；（5）严重躯体疾病；（6）MRI检查禁忌证。依据失独后慢跑运动水平进行划分：（1）失独后慢跑组（n=22）：失独后规律慢跑≥3次/周，持续2年以上，且近3个月日均步数≥8000步；（2）失独后无慢跑组（n=40）：失独后未进行规律慢跑，且近3个月日均步数≤4000步。

       同期招募与失独父母性别、年龄和教育年限匹配的健康对照组（n=40），纳入标准：（1）育有一子代；（2）无重大生活事件应激史及精神类疾病的诊断史；（3）未进行规律慢跑，且近3个月日均步数≤4000步。排除标准：（1）有长期运动史或接受过其他系统性干预（如音乐疗法、正念冥想、宗教活动、心理治疗或药物治疗等）；（2）左利手；（3）近3个月内服用精神类药物；（4）酒精依赖或药物滥用史；（5）神经系统疾病（出血、感染和肿瘤等）或颅脑损伤史；（6）严重躯体疾病；（7）MRI检查禁忌证。

       所有参与者均签署书面知情同意书，并完成结构和静息态功能MRI检查及临床量表评估。本研究经宜兴市人民医院医学伦理委员会批准（批准文号：伦审2021科055），且遵守《赫尔辛基宣言》。

1.2 研究方法

1.2.1 临床量表评估

       修订版生活压力事件清单^[10]用于筛查所有参与者的重大生活事件应激史。临床用创伤后应激障碍诊断量表（Clinician-Administered PTSD Scale, CAPS）^[11]诊断PTSD并评估当前症状严重程度。CAPS量表由各因子项B（创伤再体验，B1~B5）、C（回避与麻木，C1~C7）、D（高警觉，D1~D5）、F（显著的痛苦和功能损害，F1~F3）构成。汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）用于诊断焦虑和抑郁并评估当前症状严重程度，得分越高，症状越严重^[12]。简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）^[13]用于评估认知状况，得分越高，认知功能越好。

1.2.2 影像数据采集

       脑结构和功能MRI数据采用荷兰Philips Achieva 3.0 T TX磁共振扫描仪及8通道头线圈采集。受试者佩戴耳塞仰卧于检查床上，头部用泡沫垫固定以减少运动伪影，扫描期间闭目并保持清醒。采用磁化准备快速梯度回波序列完成高分辨率3D-T1矢状位数据采集。扫描参数：重复时间9.8 ms，回波时间4.6 ms，翻转角8°，视野256 mm×256 mm×160 mm，层厚1 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm，层数160。采用梯度回波平面成像序列完成静息态功能MRI数据采集。扫描参数：重复时间2000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，视野192 mm×192 mm×140 mm，层厚4 mm，体素3 mm×3 mm×4 mm，层数35。

1.2.3 影像数据处理

       （1）结构MRI（GMV分析）。GMV是体素形态学分析中常用指标，反映神经元胞体、树突、胶质细胞及突触连接的形态学特征。GMV的改变可能反映神经发生、树突重塑等神经可塑性机制，或提示神经元萎缩等退行性改变。GMV的异常改变已被证实与多种精神疾病密切相关^{[14, 15]}。基于SPM12-CAT12工具包处理（https://neuro-jena.github.io/cat/）。处理步骤：组织分割（GMV/白质/脑脊液）→空间标准化[蒙特利尔神经研究所（Montreal Neumlogical Institute, MNI）]→通过雅可比算法调制GMV图像→8 mm半高全宽高斯核平滑（应用高斯函数对数据进行平滑，以减少噪声并提高信号的稳定性）→平滑后的GMV图像用于统计分析。

       （2）静息态功能MRI（ReHo分析）。ReHo通过计算体素与其邻域体素的时间序列Kendall协同系数，以量化某一中心体素与其邻近体素在时间序列上的同步性，从而反映局部脑区神经元活动的协调程度。其增高提示局部神经元活动协调性增强，降低则可能反映功能失整合。目前，ReHo已被广泛应用于各种神经精神疾病的机制探索，如抑郁、帕金森疾病等^{[16, 17]}。基于SPM12-RESTplus工具包处理（http://www.restfmri.net/forum/restplus）。处理步骤：剔除前10个时间点→时间层校正→头动校正（剔除平均帧位移>0.5 mm或旋转>1.5°）→空间标准化（MNI空间）→去线性漂移（0.01~0.08 Hz带通滤波）→协变量回归（24项头动参数、白质及脑脊液信号）→采用Kendall协同系数，以26邻域体素定义ReHo→全脑标准化后经6 mm半高全宽高斯核平滑→平滑后的ReHo图像用于统计分析。

1.2.4 统计学分析

       人口学与量表数据通过SPSS 25.0软件执行。正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，P>0.05视为数据符合正态分布。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示。三组间比较采用单因素方差分析，并在分析前进行方差齐性检验，若满足方差齐性，采用常规方差分析；若不满足，则采用Welch校正方差分析。不符合正态分布的计量资料使用中位数（上下四分位数）表示，三组间比较使用Kruskal-Wallis H检验，两组间比较使用Mann-Whitney U检验。分类变量以例数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

       影像组间比较通过SPM 12软件执行。采用协方差分析对三组间GMV/ReHo图像进行全脑分析，以性别、年龄和颅内总体积（仅在GMV分析时纳入）为协变量，并对连续型协变量进行均值中心化处理。基于三组比较结果构建二值化模板，在此模板范围内对失独后慢跑组和无慢跑组进行事后分析。多重比较校正采用错误发现率（false discovery rate, FDR）联合校正方法^[18]，体素水平P<0.01，团块水平P<0.05。差异脑区通过xjview工具箱（http://www.alivelearn.net/xjview）可视化。

       相关性分析通过SPSS 25.0软件执行。慢跑运动水平以二值化编码（失独后无慢跑组=0，失独后慢跑组=1），采用Spearman相关分析及散点图评估实验组中差异脑区GMV/ReHo值、慢跑运动水平和差异临床症状之间的相关性，并进行FDR校正，显著性水平设为P<0.05。

       中介效应分析通过SPSS PROCESS v4.1插件执行。首先，构建多个简单中介模型：有氧运动（自变量）→GMV/ReHo（中介变量）→临床症状得分（因变量）。然后，每个模型均采用Bootstrap=5000次检验评估直接、间接和总效应^[19]。当效应的95%置信区间（confidence interval, CI）不包含0时，则认为该效应显著。

2 结果

2.1 人口学统计比较

       三组在年龄、性别、受教育年限、赡养老人数、个人收入及MMSE得分上差异无统计学意义（均P>0.05）。与失独后无慢跑组相比，失独后慢跑组C（回避与麻木）和C7（未来计划缺失）症状减低（P=0.001；P=0.002），但两者在CAPS总分上差异无统计学意义（P=0.057）（表1）。

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表1  失独后慢跑组、失独后无慢跑组及健康对照组人口学统计资料与临床特征比较
Tab. 1  Comparison of demographic data and clinical characteristics among the post-bereavement jogging group, post-bereavement non-jogging group, and healthy control group

2.2 失独后慢跑运动对脑结构及功能的影响

       与失独后无慢跑组相比，失独后慢跑组的左侧豆状壳核、右侧丘脑及左侧尾状核GMV减小，并且左侧颞下回、右侧缘上回及右侧楔前叶ReHo值减低（体素水平P<0.01，团块水平P<0.05，FDR校正）（图1，表2）。

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图1  失独后慢跑组与无慢跑组之间的脑结构和功能差异脑区。1A：与无慢跑组相比，慢跑组GMV减少的脑区。1B：与无慢跑组相比，慢跑组ReHo值减低的脑区。颜色条表示t值。体素水平P<0.01，团块水平P<0.05，FDR校正。GMV：灰质体积；ReHo：局部一致性；L：左侧；R：右侧。
Fig. 1  Brain structure and function differences between the post-bereavement jogging group and the non-jogging group. 1A: Brain regions with reduced GMV in the jogging group compared with the non-jogging group. 1B: Brain regions with decreased ReHo values in the jogging group compared with the non-jogging group. Color bar represents t values. Voxel-level P < 0.01, cluster-level P < 0.05, FDR correction. GMV: gray matter volume; ReHo: regional homogeneity; L: left; R: right.

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表2  失独后慢跑组与失独后无慢跑组比较的差异脑区结果
Tab. 2  Differential brain regions between the post-bereavement jogging group and the post-bereavement non-jogging group

2.3 失独后慢跑运动、脑结构和功能指标及临床症状之间的相关性分析

       相关性分析显示，在失独人群中，慢跑运动与C和C7症状得分呈负相关（r=-0.42，P=0.001；r=-0.40，P=0.001）。慢跑运动与左侧豆状壳核、右侧丘脑和左侧尾状核GMV呈负相关（r=-0.30，P=0.018；r=-0.28，P=0.028；r=-0.30，P=0.017）。慢跑运动与左侧颞下回、右侧缘上回和右侧楔前叶ReHo值呈负相关（r=-0.48；r=-0.480；r=-0.59，均P<0.001）。右侧丘脑GMV与C7症状得分呈正相关（r=0.41，P=0.001）。左侧颞下回ReHo值与C7症状得分呈正相关（r=0.31，P=0.013）（图2）。

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图2  失独后慢跑运动、脑结构和功能指标及临床症状的相关性分析。2A：失独后慢跑运动、差异GMV与临床症状的相关性热图。2B：失独后慢跑运动、差异ReHo值与临床症状的相关性热图。^*表示P<0.05，^**表示P<0.01，^***表示P<0.001。GMV：灰质体积；ReHo：局部一致性；C：回避与麻木症状；C7：未来计划缺失症状。
Fig. 2  Correlation analysis among post-bereavement jogging, brain structural and functional measures, and clinical symptoms. 2A: Heatmap of the correlation among post-bereavement jogging, differences in GMV and clinical symptoms. 2B: Heatmap of the correlation among post-bereavement jogging, differences in ReHo values and clinical symptoms. ^* indicates P < 0.05, ^** indicates P < 0.01, ^*** indicates P < 0.001; ReHo: regional homogeneity; C: avoidance and numbing symptoms; C7: lack of future planning symptoms.

2.4 中介效应分析

       中介效应分析结果显示：右侧丘脑GMV和左侧颞下回ReHo在慢跑运动与症状评分（C7）之间均呈现中介效应（β=-0.270，95% CI：-0.667~-0.007；β=-0.520，95% CI：-1.339~-0.057），但中介效应对总效应的解释度差异具有统计学意义（17.42% vs. 33.55%）（图3）。

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图3  失独后慢跑运动、差异脑区GMV/ReHo值与C7症状的中介效应模型图。3A：失独后有无慢跑运动、右侧丘脑GMV与C7症状的中介效应模型图。3B：失独后有无慢跑运动、左侧颞下回ReHo值与C7症状的中介效应模型图。^*表示P<0.05，^**表示P<0.01，^***表示P<0.001。GMV：灰质体积；ReHo：局部一致性；C7：未来计划缺失症状。
Fig. 3  Mediation models of the relationship between post-bereavement jogging, brain region changes in GMV/ReHo, and C7 symptoms. 3A: Mediation effect of post-bereavement jogging on C7 symptoms through GMV in the right thalamus. 3B: Mediation effect of post-bereavement jogging on C7 symptoms through ReHo in the left inferior temporal gyrus. ^* indicates P < 0.05, ^** indicates P < 0.01, ^*** indicates P < 0.001. GMV: gray matter volume; ReHo: regional homogeneity; C7: lack of future planning symptoms.

3 讨论

       本研究基于双模态MRI技术，以GMV和ReHo值构建中介效应模型，首次在失独群体中揭示了有氧运动（慢跑）通过双重神经可塑性改善临床症状的神经机制。结果显示，失独后规律性慢跑父母的右侧丘脑GMV减少、左侧颞下回ReHo值降低，二者均介导了有氧运动对未来计划缺失症状的减轻效应，且ReHo值的改变对临床症状改善的贡献度高于GMV的变化。这一发现弥补了既往研究将脑结构与功能割裂探讨的问题。这一结果提示，在运动干预过程中脑功能的动态重组可能发挥着更为关键的作用。

3.1 有氧运动对脑结构和功能的影响

       丘脑作为信息传递的关键中枢，广泛参与情绪调节、应激反应和痛觉感知等过程^[20]。在本研究发现，有氧运动与失独父母的右侧丘脑体积减小密切相关。根据神经可塑性理论，大脑在面对长期压力或情绪调节需求时，可能通过突触修剪等机制，去除低效突触连接，从而提升神经网络的整合效率^[21]。有氧运动可能促进这一过程，帮助个体更有效地调节情绪反应。有研究指出，脑回路在面对压力时会发生可塑性改变，以调整焦虑、情绪控制、记忆和决策之间的平衡^[22]。此外，有氧运动对大脑结构的影响已经得到证实。有研究发现，规律有氧运动后的大学生出现额颞叶多个脑区的GMV减小^[23]。值得注意的是，GMV减少可能反映适应性的重塑过程^[24]，也可能提示病理性的退行性变^[25]。本研究观察到右侧丘脑GMV减少的同时，相关脑区ReHo值亦呈下降趋势，提示其在有氧运动干预后发生了结构与功能的同步调整。一项研究表明，长期有氧运动训练与右侧丘脑功能活动的下降密切相关^[26]。此外，脑结构及功能的改变并未伴随临床症状的加重，反而与情绪症状的减轻相一致。因此，在有氧运动父母中观察到右侧丘脑GMV与左侧颞下回ReHo值均下降，可能提示大脑对有氧运动刺激的神经适应性反应。

       本研究发现，与不进行有氧运动的失独父母相比，进行有氧运动的失独父母左侧颞下回ReHo值降低。颞下回在情绪处理和社会认知中起着重要作用，特别是在情绪和记忆的调节方面^[27]。已有研究发现，十二周的跑步机行走运动能够降低多个大脑区域的激活强度，并且改善参与者的认知功能^[28]。另一项研究发现，随着有氧能力的提升，左海马与对侧中央前回之间的连接性有所下降^[29]。本研究推测，有氧运动干预可能导致失独父母的大脑神经处理模式发生改变，从而使得相关脑区的活动性减弱。这与之前的研究一致，认为有氧运动能够通过降低神经网络的需求，从而提高神经处理效率^[30]。这些发现为今后有氧运动干预在改善失独父母心理健康和神经可塑性方面的应用提供了理论依据。

3.2 脑结构和脑功能贡献力度差异的原因

       在脑结构和功能对症状改善的贡献中，本研究发现功能性变化的贡献度更大。具体而言，右侧丘脑的GMV减少对症状改善的解释度相对较低，为17.42%，而左侧颞下回ReHo值降低对症状改善的解释度为33.55%。这种差异可能与脑结构和功能神经可塑性机制有关。已有研究发现，参与神经可塑性的基本机制包括神经发生、程序性细胞死亡和活动依赖性突触可塑性，突触的重复刺激会导致神经传递的长期增强或长期抑制^[31]。丘脑GMV变化与左侧颞下回ReHo值变化相比，可能反映了大脑面对创伤性经历后采取的长期适应性调整机制。与此不同的是，ReHo值的变化更直接地反映了大脑区域间神经活动的同步性变化，可能对情绪调节和创伤记忆的处理产生更快速且显著的影响。

3.3 不足及未来展望

       本研究存在一些不足之处：首先，样本量较小，未来将扩大样本量，进一步验证本研究结果。其次，本研究为探索性研究，采用横断面设计，揭示了有氧运动与脑结构及功能变化之间的关系，但是由于设计的局限性，无法明确推断两者之间的因果关系。此外，尽管本研究尽可能控制了年龄、性别、受教育程度等干扰变量，由于研究对象为经历重大丧亲创伤的特殊人群，导致数据收集过程中存在一定困难，无法完全排除其他潜在混杂因素对结果的影响。未来研究应进一步完善设计、纳入更多可能影响心理及脑影像指标的控制变量，并采用纵向数据，以深入探讨有氧运动改善失独人群心理健康的潜在神经机制。

4 结论

       本研究通过结构和功能MRI，进一步探索了有氧运动在失独父母临床症状减轻中的神经机制，发现有氧运动可能通过右侧丘脑GMV的减少和左侧颞下回ReHo值的降低在未来计划缺失症状的减轻中发挥重要作用，尤其是左侧颞下回ReHo值变化，表现出较强的解释力。本研究结果表明，有氧运动可能增强大脑神经可塑性，并且脑功能改变可能在失独父母临床症状的减轻中更为关键，为未来基于神经影像学的有氧运动干预方案提供了理论依据。