0 引言

       认知功能障碍是多种进行性神经系统疾病的统称，主要表现为进行性思维、记忆、行为和人格障碍等，伴随精神和运动功能症状。在过去十几年中，我国痴呆症（dementia, Dem）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的患病率大幅增加。据《柳叶刀》的一项横断面研究估算，我国MCI总体患病率约为15.5%，Dem的总体患病率约为6%^[1]，认知功能障碍已成为一项重要的公共卫生问题。糖尿病能够增加由高血糖毒性、胰岛素抵抗和氧化应激介导的认知功能障碍的风险^{[2, 3, 4]}。相关研究表明，糖尿病患者认知功能障碍的发生率是非糖尿病患者的2倍^[5]，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者认知功能障碍的发病率大致为4.7%~12.2%^[6]。随着全球人口老龄化的加剧, 预计认知功能障碍的患者将持续增加，成为影响人类健康的一个重要问题。

       近年来神经影像学证据显示，大多数伴有认知功能障碍的T2DM患者存在大脑结构和功能异常。在大脑诸多异常中，海马体作为重要的记忆调节区域，其内胰岛素受体呈密集分布^[7]，因此它比其他脑区更易于遭受中枢胰岛素抵抗所带来的影响^[8]。相关病理学研究表明，胰岛素抵抗可引发海马体内产生β-淀粉样蛋白斑块、过度磷酸化的tau蛋白以及脑萎缩等^{[9, 10]}，进一步导致认知功能减退。T2DM患者血管周围间隙数量增加也可能通过影响脑膜淋巴系统功能和微血管病变，加剧认知功能下降^[11]。既往研究中，学者们主要关注海马体记忆相关的结构异常能否与行为证据联系起来^[12]，却未对该区域与认知功能状态的具体相关特征展开分析。在诊断和预测疾病方面，传统的脑成像方式如弥散张量成像和功能MRI不能为个体患者提供精确的认知功能障碍诊断，神经心理学检查在区分微妙的认知变化时也缺乏敏感度。在人工智能领域中，机器学习（machine learning, ML）模型借助已有的数据集进行训练，构建统计模型以辅助诊断和预测^[13]，从而以非侵入性的方式为临床提供富有价值的信息^[14]。鉴于临床对无创且客观检测患者认知功能工具的需求，本研究旨在基于海马体MRI的影像组学特征，构建并评估一种较为理想的ML模型。该模型有望为临床医生补充预防措施提供依据，对认知功能障碍水平作出合理预测，进而控制其发病率并降低延缓疾病进展的成本。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究收集了2020年2月至2021年7月期间在大同市第三人民医院内分泌代谢疾病中心被确诊为T2DM的140例患者的临床资料和MRI影像资料，其中男55例，女85例，年龄50~86（62.22±7.19）岁。

       纳入标准：（1）无脑梗死、心肌梗死等危及生命的重大疾病；（2）无重度抑郁症、精神分裂症等严重精神疾病；（3）年龄超过50岁；（4）近3个月内未服用可能影响认知功能的药物，如类固醇药物、精神活性药物等；（5）右利手，具备独立行走能力。排除标准：（1）其他类型的糖尿病，如妊娠期糖尿病或1型糖尿病；（2）身体质量指数（body mass index, BMI）低于35 kg/m²；（3）所采集的MRI图像无法满足分析要求；（4）患有血液病、肿瘤病或严重传染病。所有研究对象均在同一台3.0 T MRI扫描仪上进行检查。排除正在服用改善认知功能药物的2例患者和MR图像无法使用的3例患者，最终共纳入140例T2DM患者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经大同市第三人民医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：（2023）研前伦审项目第（36）号。

1.2 T2DM患者基线资料

       入组患者的基线资料包括人口学特征，如性别和年龄以及一系列认知健康评估量表评分。这些量表包括蒙特利尔认知评估量表北京版（Montreal Cognitive Assessment Beijing version, MoCA-B）、日常生活能力表、听觉语言学习测验和临床认知功能障碍评定表（Clinical Dementia Rating, CDR）。基线资料还包括临床实验室检查结果，涵盖血尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、血尿酸、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）、甘油三酯和总胆固醇等生化指标检测，以及脑部MRI检查。

1.3 认知功能障碍临床评估及研究分组

1.3.1 MoCA-B

       认知功能损害程度总共分为三个等级：MoCA-B分值<18分表示认知功能正常；MoCA-B分值于18至25之间表示MCI；MoCA-B分值≥26分则表示Dem。该评估表是由解恒革等学者基于Nasreddine团队开发的英文原版进行本地化调整的认知筛查工具，此工具的核心目标是提高对MCI的识别敏感度^[15]。

1.3.2 临床认知功能障碍评定表

       该量表^[16]用于临床评估个体的总体认知功能和社会生活功能的损害程度。认知功能损害程度分为五个等级：0、0.5、1、2和3分。其中，0分表示认知功能正常；0.5分指示存在可疑的认知功能障碍或轻微的认知功能损害；1分、2分和3分则分别对应轻度、中度和重度的认知功能障碍。

1.3.3 日常生活能力量表

       该量表^[17]的满分为64分，其中躯体生活自理能力部分的满分为40分，工具性日常生活能力部分的满分为24分。总分低于16分表示日常生活能力正常；16至20分可能表示轻度功能障碍；21至25分可能表示中度功能障碍；26分及以上可能表示重度功能障碍。

1.3.4 研究分组

       认知功能障碍的评估由一名高年资心理咨询师对所有研究对象进行神经心理学测试。测试前，该咨询师对研究对象的影像学资料和临床信息不知情，以便客观评价其整体认知功能状况。根据上述方法中最可靠的指标——MoCA-B评分结果，将纳入的140例T2DM患者分为三组：Dem组32例，MCI组73例，以及认知正常（cognitive normal, CN）组35例。所有参与者按7∶3的比例随机分配至训练集（n=42）和测试集（n=98）。训练集的任务是构建影像组学模型，而测试集则用于验证影像组学标签模型的可靠性。影像组学工作流程图如图1所示。

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图1  影像组学工作流程。ROC：受试者工作特征。
Fig. 1  Radiomics workflow. ROC: receiver operating characteristic.

1.4 影像学数据采集

       所有T2DM患者均采用头颅3.0 T MRI扫描仪（飞利浦，Achieva 3.0 T，荷兰）进行检查。定位标记设置在双眉中心的连线上。每位患者的扫描范围覆盖整个大脑，常规扫描方向包括横断面、矢状面和冠状面。使用预设的高分辨率3D T1加权磁化准备快速梯度回波矢状序列，对原始结构图像进行采集，具体参数如下：TR 7.1 ms，TE 3.3 ms，轴向切片厚度为1 mm，FOV 256 mm × 256 mm，图像分辨率为256×256像素，共采集192个切片。

1.5 影像组学分析

       使用联影智能平台（uAI Research Portal, uRP）进行特征提取后，应用二次判别分析（quadratic discriminant analysis, QDA）、AdaBoost、Bagging决策树、决策树、高斯过程、梯度下降树、K邻近模型、逻辑回归、随机森林、随机梯度下降、支持向量机和极端梯度提升共十二种分类器对筛选的特征进行机器学习，并构建ML模型。

1.5.1 图像分割

       许多研究表明，认知功能障碍与海马体的改变密切相关^{[18, 19, 20]}。据此我们确认了感兴趣区（region of interest, ROI）的选择。利用uRP的MR脑结构AAL脑区自动化分析功能，获得3D TFE序列的海马体ROI，通过ML技术提取双侧海马体的影像组学特征，并进行融合处理。

1.5.2 特征提取与归一化

       通过uRP在MR图像上进行海马体的影像组学特征提取与归一化，共识别出2313个与认知功能显著相关的定量成像特征。这些特征分成三组：第一组（纹理特征）通过计算灰度游程和灰度共生纹理矩阵，提取了2264个能够量化区域异质性差异的纹理特征；第二组（一阶统计量）包含104个能够定量描述MR图像中强度分布的描述符；第三组（基于大小和形状特征）由14个三维特征构成。

1.5.3 降维分析

       所有模型在uRP采用相同的方法进行降维分析，以减少冗余特征。第一种方法K-最佳，该算法根据各个特征与类别之间的相关性为特征赋予不同的权重，并移除权重小于阈值的特征最终识别出10个最优特征（图2）。第二种方法是进一步应用SelectKBest，最终识别出2个最优特征（图3）。我们将QDA等12种方法用于CN、MCI和Dem组，按照7∶3的比例将数据分为训练集和验证集。

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图2  方差阈值降维图。
Fig. 2  Variance threshold downscaling plot.

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图3  Relief降维图。
Fig. 3  Relief downscaling diagram.

1.5.4 预测模型构建

       本研究构建了十二个基于海马体的影像组学预测模型。所有预测模型均采用混淆矩阵来评估模型的性能。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 25.0软件进行统计分析。使用Shapiro-Wilk检验分析计量资料的正态性，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间差异通过方差分析评估；不符合正态分布的计量资料则以M（Q1，Q3）表示，并使用Kruskal-Wallis检验。计数资料用例（%）表示，并采用卡方检验分析。为了评估模型的预测性能，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度、特异度、准确率、精确率和F1-Score六个指标的值，并通过排序打分法比较各模型综合总分。最后，对患者的临床及影像组学资料分别进行单因素和多因素logistic回归分析，以筛选出影响认知功能障碍严重程度的独立危险因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线用于评估各模型的性能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基本资料

       CN、MCI和Dem三组患者的年龄和HbA1c差异具有统计学意义（P<0.05），其他临床基线数据，如BMI、收缩压、舒张压、糖尿病病史、空腹血糖、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、血尿素氮、血尿酸、血清肌酐、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和尿肌酐等差异无统计学意义（P>0.05）。三组患者在MoCA-B、听觉语言学习测验、日常生活量表和临床认知功能障碍评定表的评分差异具有统计学意义（P≤0.01）。三组受试者的详细人口统计学、临床数据和心理测量学资料见表1。

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表1  研究人群基本资料
Tab. 1  Basic information about the study population

2.2 特征提取和选择

       从所有病例提取的2313个原始组学特征中，共筛选出104个有效特征，并通过形态学特征进一步缩减至14个。随后，通过特征权重评估（Relief）算法确定了10个关键特征（图2）。进一步应用SelectKBest，最终识别出2个最优特征（图3）。AdaBoost参数，Algorithm：SAMME.R；Learning Rate：0.2；Max Depth：6；N Estimators：20；Threshould：0.5。Bagging决策树参数，Max Depth：10；Max Features：0.3；Max Samples：1.0；N Estimators：50；Threshould：0.5。决策树参数，Class Weight：balanced；Criterion：gini；Max Depth：16；Min Samples Leaf：1；Min Samples Split：3；Splitter：random；Threshold：0.5。高斯过程参数，N Restarts Optimizer：0；Length Scale：1.0；Threshould：0.5。梯度下降树参数，Criterion：mae；Learning Rate：0.15；Max Depth：6；Min Samples Leaf：3；Min Samples Split：8；N Estimators：200。K近邻参数，Algorithm：ball_tree；Leaf Size：50；N Neighbors：5P:1；Weights：distance；Threshold：0.5。逻辑回归参数，C：4.0；Class Weight：None；Penalty：l2；Tol：1e-05；Threshold：0.5。二次判别分析参数，Reg Param：0.0；Tol：1e-05；Threshold：0.5。随机森林参数，Class Weight：balanced；Criterion：entropy；Max Depth：128；Min Samples Leaf：2；Min Samples Split：4；N Estimators：10。随机梯度下降参数，Class Weight：balanced；Learning Rate：adaptive；Loss：squared_loss；Penalty：l1；Threshold：0.5。支持向量机参数，C：15.0；Class Weight：None；Gamma：0.1；Kernel：rbf；Threshold：0.5。XGBoost参数，Eta：0.2；Gamma：0.1；Max Depth：2；N Estimators：200；Objective：binary-logistic；Threshold：0.5。

2.3 基于MRI的ML模型评价

       本研究采用12种分类方法构建基于MRI的海马体病变预测认知功能障碍风险的ML模型。QDA模型的ROC曲线、QDA模型的特征箱线图及其他11种分类器的ROC曲线比较如图4, 5, 6所示。其中，QDA分类器在预测认知功能障碍方面表现最佳。CN组、MCI组和Dem组在训练集中的AUC值分别为0.869、0.854和0.893（95% CI：0.829~0.915），对应的敏感度、特异度、准确率、精确率和F1-Score分别为67.0%、83.5%、68.5%、75.0%和67.5%；在测试集上，CN组、MCI组和Dem组的AUC值为0.819、0.779和0.811（95% CI：0.714~0.891），相应的敏感度、特异度、准确率、精确率和F1-Score为52.6%、76.2%、55.6%、64.3%和52.9%，优于其他分类器；具体如表2所示。

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图4  QDA模型ROC曲线图。4A：训练集；4B：测试集。label0: CN组; label1: MCI组; label2: Dem组。QDA：二次判别分析；ROC：受试者工作特征。
Fig. 4  QDA model ROC plot. 4A: Training set; 4B: Test set. label0: CN group; label1: MCI group; label0: Dem group.QDA: quadratic discriminant analysis; ROC: receiver operating characteristic.

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图5  QDA模型的箱线图。5A：训练集的表面积（SurfaceArea）；5B：测试集的表面积（SurfaceArea）；5C：训练集的网络体积（MeshVolume）；5D：测试集的网络体积（MeshVolume）。
Fig. 5  Box-line diagram of the QDA model. 5A: SurfaceArea of the training set; 5B: SurfaceArea of the validation set; 5C: Network volume of the training set (MeshVolume); 5D: Network volume of the validation set (MeshVolume).

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图6  ROC曲线。6A：AdaBoost、Bagging决策树、决策树、高斯过程、梯度下降树和K邻近模型训练集ROC曲线；6B：AdaBoost、Bagging决策树、决策树、高斯过程、梯度下降树和K邻近模型测试集ROC曲线；6C：逻辑回归、随机森林、随机梯度下降、支持向量机和极端梯度提升模型训练集ROC曲线；6D：逻辑回归、随机森林、随机梯度下降、支持向量机和极端梯度提升模型测试集ROC曲线。ROC：受试者工作特征。
Fig. 6  ROC curves. 6A: ROC curves for the training set of AdaBoost, Bagging decision tree, decision tree, Gaussian process, gradient descent tree and K-neighborhood model; 6B: ROC curves for the validation set of AdaBoost, Bagging decision tree, decision tree, Gaussian process, gradient descent tree and K-neighborhood model; 6C: ROC curves for the training set of logistic Regression, Random Forest, Randomized Gradient Descent, Support Vector Machines and Extreme Gradient Boosting model training set ROC curves; 6D: Logistic regression, random forest, random gradient descent, support vector machine and extreme.

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表2  Z分数归一化后十二种分类器的AUC、敏感度、特异度、准确率、精确率和F1值
Tab. 2  AUC, sensitivity, specificity, accuracy, precision and F1 values of twelve classifiers after Z-score normalization

3 讨论

       本研究采用MRI影像组学技术联合机器学习算法，对T2DM患者认知功能障碍的海马形态学特征进行定量分析，发现年龄、空腹血糖及HbA1c与认知功能损害呈正相关。我们构建的QDA模型显示，MeshVolume及SurfaceArea对认知功能障碍分期具有鉴别价值，其AUC分别为：CN组0.869、MCI组0.854及Dem组0.893。相较于既往的形态学观察研究，本研究通过14项三维形态参数定量表征海马异质性特征，可能是国内首次证实MeshVolume和SurfaceAre可作为T2DM相关认知障碍的影像学生物标志物。该方法为临床早期识别认知功能障碍提供了客观量化指标，其与MoCA-B量表评估结果的一致率较高，有助于优化临床决策支持系统的构建。

3.1 本研究与既往认知功能障碍研究的差异及创新性

       MRI技术是观察中枢神经系统病变最有效的方法，能够更直观地了解海马体的改变并获得海马体积等定量数据。传统手段大多通过测量海马或内嗅皮层等结构体积，结合患者认知功能受损程度，分析比较二者之间的相关性。这种判断依据往往具有较强的主观性，并且主要针对结局状态的评估，不具有预测认知障碍发展的能力^{[21, 22]}。大量研究认为基于MRI影像组学的研究方法在探索T2DM患者认知功能障碍领域具一定潜力^{[23, 24]}。影像组学通过提取高通量数据和机器学习算法，能够定量分析海马体积和结构等病理改变，实现患者从MCI发展为Dem的概率预测。UYSAL等^[25]运用ITK-SNAP软件分析了老年人的T1加权磁共振图像，通过构建MRI影像组学联合临床指标的预测模型，以基于海马体体积诊断阿尔茨海默病患者的认知功能障碍水平，证实了MRI影像组学在区分认知功能障碍严重程度方面的能力。这一研究为本研究奠定了基础，我们将分析维度扩展到14项形态学参数，整合海马体影像组学特征与机器学习算法，发现了海马体形态学参数对认知功能障碍的鉴别价值，部分实验室指标对疾病的影响以及QDA的独特优势。这些发现为糖尿病相关认知功能障碍的早期识别提供了新的多维视角。

3.2 获得的潜在风险因素和特征分析

       本研究结果表明年龄、空腹血糖和HbA1c或许是T2DM患者认知功能障碍的潜在风险因素。ANTAL等^[26]对T2DM患者认知或神经影像测量进行了荟萃分析，发现年龄增长可加速T2DM患者的大脑衰老和认知能力下降；CHAKRABORTY等^[27]对40至90岁的T2DM患者进行分层研究，结果显示年龄越大，认知功能障碍的发生率越高。本研究得出类似结论，认为年龄的增长可能是T2DM合并认知功能障碍的一个风险因素。LI等^[28]对上海老年人大脑健康进行队列研究，结果表明空腹血糖升高可以作为MCI的一个独立危险因素。LIU等^[29]研究也表明空腹血糖水平越高的患者发生MCI的风险更高。SHIMODA等^[20]的研究认为，中年的空腹血糖水平与晚年的MoCA-B总分呈负相关。本研究的发现与上述研究结果相吻合，空腹血糖升高可能对认知功能产生不良影响，是T2DM患者认知功能障碍的潜在风险因素之一。戴静等^[30]发现认知功能障碍组HbA1c指标均高于认知功能正常组。我们通过分析HbA1c水平、海马体积与MoCA-B评分之间的相关性，与上述文献得到一致结论。RAVLT、MoCA-B、日常生活活动量表和CDR评分与认知功能障碍紧密相关是目前公认且在临床有所利用的，其准确性有望在与ML模型结合后变得更加可靠。

       海马体萎缩是认知功能障碍患者中普遍存在的现象^{[18, 19]}。KADAR等^[31]对不同年龄段的大鼠进行研究，结果表明年龄本身不能作为认知功能障碍的指标，而海马体的完整性可能是认知功能障碍的指标。LI等^[32]研究显示，异常的海马体子场体积与 T2DM患者的记忆功能有关，表明特定海马体体积减小可能是T2DM患者记忆功能障碍的潜在机制。赵亮等^[33]发现阿尔茨海默病患者双侧海马体积明显缩小，主要是由于海马体头、体部体积的缩小，同时海马体头部长轴缩短，这些形态学变化是阿尔茨海默病的重要影像学特征。KASSRAIAN等^[34]发现海马体阿蒙氏角2亚区海马在社交威胁与安全信号辨识中起关键作用，提示特定形态学变化可能反映认知功能的动态调节。相较于其他可能的影像学特征，海马体的形态学特征在疾病的诊断和鉴别诊断中更为直观和关键，但目前的研究并未表明具体形态学的某个特征与认知功能障碍之间存在显著相关，因此，我们进一步探讨了CN、MCI和Dem组患者海马体形态学特征的差异。我们将海马体形态学改变细分为14种指标，包括Elongation、Flatness、LeastAxisLength、MajorAxisLength、Maximum2DDiameterColumn、Maximum2DDiameterRow、Maximum2DDiameterSlice、Maximum3DDiameter、MeshVolume、MinorAxisLength、Sphericity、SurfaceArea、SurfaceVolumeRatio、VoxelVolume。与正常组患者相比，认知功能障碍患者的海马体形态学特征中，海马体网格体积（meshvolume）和海马体表面积（surfacearea）的改变表现得较为明显。MeshVolume是通过对ROI的三维网格模型计算得出的体积参数，代表了ROI所占据的空间大小。SurfaceArea从数学角度出发，球体表面积S=4πr²，体积V=4/3πr³，体积与表面积都与半径相关，体积与半径的立方成正比，表面积与半径的平方成正比，两者之间存在紧密的数学关联。这两个参数间的数学关联提示其可能共同反映海马体三维结构的空间压缩模式，为理解灰质萎缩的几何学特征提供了新思路。

       在模型建立时，我们使用了十二种分类器，其中QDA得出的模型数据最佳。本研究结果与高维医学数据分析领域的最新研究^[35]结论相吻合，QDA在处理非线性特征交互作用时，可通过局部协方差调整捕捉数据的统计依赖性，从而在高维医学数据分类中具有独特优势。QDA是贝叶斯判别分析的一般形式^[36]，它经常用于判定哪些变量可以区分多个天然存在的群组。与逻辑回归、支持向量机和决策树等传统线性分类器相比，QDA通过独立估计各类别的协方差矩阵^[37]，能更精准地捕捉T2DM患者海马体特征的异质性分布。特别是在处理形态学参数间的非线性交互作用时，QDA局部协方差调整能力展现出独特优势。这提示在未来的多模态数据融合研究中，需充分考虑分类器算法与数据特性的匹配度。

3.3 本研究的局限性

       本研究依然存在一些局限性。首先，糖尿病病程是依据参与者的自我陈述，而非通过客观评估获取的，这或许会导致回忆偏差。其次，由于本研究为单中心设计，其结果尚未在其他研究中心得到验证。最后，研究的样本量相对较小，这可能会对研究的统计效能产生影响，所以，未来的研究需要增大样本量以增强结果的可靠性。

4 结论

       预测T2DM患者的认知功能障碍状态是延缓疾病进展的关键环节。本研究提出了一个基于影像组学和临床资料的联合模型，该模型能够综合评估T2DM的临床资料及相关影像学特征，预测患者的认知功能障碍水平。这有助于对高风险人群进行有效分类、作出准确诊断、选择合适的治疗方案，并延缓认知功能障碍的发展。海马体形态学特征的改变在区分不同认知功能障碍水平方面具有优势，为临床诊断提供了新的视角。然而，该模型需要在多中心数据集上进行验证，海马体形态学特征与认知功能障碍之间的关系仍需进一步探索。