0 引言

       全面发育迟缓（global developmental delay, GDD）是儿童神经发育障碍的重要表型之一，其核心特征为多维度发育落后。根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版文本修订版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision, DSM-5-TR）的诊断标准，5岁以下儿童若在≥2个发育能区（大运动或精细运动、语言、认知、社交和社会适应能力等）落后于同龄人群（>2个标准差），即可被界定为GDD^[1]。流行病学研究显示，GDD在儿童群体中的患病率约为3%^[2]，且40%以上的患儿可能进展为智力障碍^[3]。该疾病的病因学机制具有高度异质性，涉及遗传变异、围产期损伤、代谢异常及环境因素的多层次交互作用^[4]。作为全球儿科公共卫生领域的一个重要问题，若患有GDD的儿童未能及时获得准确的诊断与有效治疗，其长期的功能障碍状况将会进一步加剧^[5]。

       目前，GDD的临床诊断体系主要依赖于行为学量表评估，其中Gesell发育量表作为经典工具被广泛应用^[6]。然而，此类量表评估具有主观依赖性，可能导致早期诊断敏感性不足。此外，基于行为表型的动态追踪存在滞后性，可能延误神经可塑性窗口期的干预时机。近年来，神经影像学研究证实，孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等神经发育疾病普遍存在特定脑区灌注异常现象^{[7, 8, 9]}。但GDD的脑血流（cerebral blood flow, CBF）是否发生变化尚未得到阐明。三维准连续动脉自旋标记技术（three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D-pCASL）通过磁化标记动脉血水质子实现脑灌注定量成像，具有无创性、高空间分辨率及可重复性优势^{[10, 11]}。然而，该技术在GDD领域的应用尚属空白，其对于GDD儿童脑血流动力学异常的检测效能及临床转化价值有待探索。本研究通过3D-pCASL技术分析GDD儿童脑血流动力学特征，重点解析异常CBF与Gesell发育商的相关性，并评估CBF值的诊断效能，旨在为揭示GDD的发病机制及发掘客观生物标志物提供影像学支持。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究收集自2024年2月到2024年11月在郑州大学第三附属医院儿童发育行为中心首次被诊断为GDD儿童45例作为GDD组，并匹配年龄的42例正常发育儿童作为健康对照（healthy controls, HC）组。所有研究对象年龄范围为2~5岁。收集研究对象资料包括：年龄、性别、体质量、身高、出生孕周、影像学资料和儿童发育行为中心诊断的Gesell临床量表。该研究遵守《赫尔辛基宣言》，获得了郑州大学第三附属医院伦理委员会的批准，批准文号：2023-341-01，所有受试者的监护人均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

       GDD组纳入标准：（1）年龄范围2~5岁；（2）符合DSM-5-TR中GDD的诊断标准；（3）Gesell发育量表两个或两个以上领域发育得分<75；（4）头颅MRI平扫无明显异常；（5）出生孕周≥37周。排除标准：（1）有神经系统疾病史、神经精神类疾病家族史和精神类药物治疗史；（2）合并其他神经发育障碍；（3）存在先天性心脏病和肢体发育畸形。对照组主要来源于本院进行常规检查儿童组成，如鼻窦炎等没有神经系统疾病的患儿。HC纳入标准：（1）年龄范围2~5岁；（2）头颅MRI平扫无明显异常；（3）出生孕周≥37周。排除标准：（1）有神经系统疾病史、神经精神类疾病家族史和精神药物治疗史；（2）存在先天性心脏病和肢体发育畸形。

1.3 检查方法

       所有研究对象都使用带有16通道头线圈的GE 3.0 TMRI扫描仪（SIGNA.Pioneer）进行扫描。在磁共振扫描前30分钟静脉推注0.8 μg/kg的盐酸右美托咪定注射液（江苏恩华药业股份有限公司，中国）进行镇静，并为其佩戴降噪耳塞。待研究对象熟睡后，将其头部两侧放置隔音海绵固定并采取保暖措施，随后开始扫描。三维矢状面T1加权快速扰相梯度回波（three-dimensional sagittal t1-weighted fast spoiled gradient-recalled echo, 3D Sag T1 FSPGR）序列参数：TR 7.2 ms，TE 2.9 ms，FOV 220 mm×220 mm，激励次数1，层厚1.0 mm，层数160，扫描时间2 min 55 s。3D-pCASL参数：延迟后标记时间1.5 s，TR 4672.0 ms，TE 10.9 ms，FOV 240 mm×240 mm，激励次数3，层厚4.0 mm，层数38，扫描时间3 min 13 s。

1.4 发育量表评估

       由本院儿童发育行为中心医师团队采用Gesell发育量表对GDD儿童进行系统评估。该量表基于神经发育理论构建，包含五个标准化领域：大运动、精细动作、语言、适应性和个人-社交。根据评估结果得出发育商DQ，计算公式：DQ=（发育年龄/实际年龄）×100。DQ值<75分提示相对应的领域具有一定的发育缺陷^[12]。

1.5 数据处理

       据以往研究报道，GDD涉及多维度发育迟缓^[13]，而且多涉及白质纤维束异常^[14]，然而对于深部灰质核团是否存在异常尚不明确。考虑到目前2~5岁儿童脑模板仍有待完善，故本研究选取相关脑区进行勾画分析。将3D-pCASL数据导入到后处理软件ADW 4.7工作站（GE Healthcare）中，经过处理后获得CBF定量伪彩图。在伪彩图中，采用颜色梯度表示CBF值的分布，其中红色代表高CBF值，蓝色代表低CBF值。将CBF图与3D Sag T1 FSPGR序列进行配准和融合, 以实现功能信息与解剖结构的精准对应。在融合图像上手动勾画双侧大脑的感兴趣区（region of interest, ROI），勾画层面选择可清晰显示各ROI的层面为准。ROI包括额叶灰质、顶叶灰质、颞叶灰质、枕叶灰质、额叶白质、顶叶白质、颞叶白质、枕叶白质、尾状核头、壳核、苍白球、丘脑。使用椭圆形测量工具绘制所有ROI，确保与相邻的上下层对齐，以保持测量区域内的一致定位^[15]，每个ROI的大小为（20±5）mm²，详见图1。所有测量均由2名具有5年以上影像诊断经验的主治医师进行。为确保数据可靠性，本研究针对每个目标脑区，在连续三个解剖层面（目标本层及相邻上下各一层）分别划定ROI。每个独立ROI重复进行三次测量，最终通过整合三个层面共9次测量值的算术平均数作为该脑区的定量分析结果。

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图1  男，3岁全面发育迟缓患儿的ROI勾画图。颜色标尺表示脑血流量值，蓝色表示低灌注，红色表示高灌注。1A：额叶灰质（1~2），顶叶灰质（3~4）；1B：颞叶灰质（5~6），枕叶灰质（7~8）；1C：额叶白质（9~10）；1D：顶叶白质（11~12）；1E：颞叶白质（13~14）；1F：枕叶白质（15~16）；1G：尾状核头（17~18），壳核（19~20）；1H：苍白球（21~22），丘脑（23~24）。ROI：感兴趣区。
Fig. 1  ROI delineation in a 3-year-old male with global developmental delay. The color scale represents cerebral blood flow values, with blue indicating low perfusion and red indicating high perfusion. 1A: Frontal gray matter (1-2); Parietal gray matter (3-4); 1B: Temporal gray matter (5-6); Occipital gray matter (7-8); 1C: Frontal white matter (9-10); 1D: Parietal white matter (11-12); 1E: Temporal white matter (13-14); 1F: Occipital white matter (15-16); 1G: Caudate head (17-18); Putamen (19-20); 1H: Globus pallidus (21-22); Thalamus (23-24). ROI: regions of interest.

1.6 统计学分析

       采用SPSS 26.0软件和GraphPad prism 8.0进行统计分析和绘图。使用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性，并通过Levene检验验证方差齐性。正态分布数据以均值±标准差（x̄±s）表示，非正态分布数据以中位数（四分位距）[M (IQR)]表示。采用卡方检验分析两组间性别差异。对于满足正态分布和方差齐性的连续变量，使用独立样本t检验进行组间比较；对于不满足正态分布或方差齐性的连续变量，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较，并对P值进行FDR校正，P<0.05表示差异具有统计学意义。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行一致性检验，ICC≥0.75表示一致性良好，0.40<ICC<0.75表示一致性一般；0.40≤ICC表示一致性较差。所有假设检验均采用双侧检验，显著性水平设定为0.05。通过Pearson或Spearman相关性分析评估GDD儿童差异脑区CBF值与Gesell量表评分的相关性。差异脑区参数值的诊断效能通过ROC评估，并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）。

2 结果

2.1 一般资料

       GDD和HC组在年龄、性别、体质量、身高、出生孕周比较差异均没有统计学意义（P>0.05），详见表1。GDD组的大运动发育商为（67.56±14.30）、精细动作发育商为（58.76±10.72）、语言发育商为（51.80±8.89）、适应性发育商为（58.82±13.75）、个人-社交发育商为（55.36±10.27）。上述五项发育商均呈现正态性分布。

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表1  两组基线资料比较
Tab. 1  Comparison of baseline characteristics between the two groups

2.2 两组间CBF差异性分析和一致性检验

       GDD组与HC组的双侧颞叶白质、左侧颞叶灰质、双侧额叶白质CBF降低，差异有统计学意义（P<0.05，FDR校正），所勾画的其他脑区CBF差异均无统计学意义（P>0.05，FDR校正），详见表2。所有ROI的CBF值在不同测量者间的一致性均表现良好（ICC=0.896，95% CI：0.840~0.932，P<0.001）。

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表2  GDD组与HC组的CBF比较
Tab. 2  Comparison of CBF between the GDD group and the HC group

2.3 相关性分析

       相关性分析表明，GDD组的右侧和左侧颞叶白质CBF值与语言发育商具有正相关关系（r=0.477，P=0.001；r=0.513，P<0.001）、右侧额叶白质CBF值与个人-社交发育商具有正相关关系（r=0.347，P=0.019）、左侧额叶白质CBF值与精细运动发育商具有正相关关系（r=0.577，P<0.001），详见图2。

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图2  CBF值与Gesell发育量表评分之间的相关性分析。CBF：脑血流量。
Fig. 2  Analysis of the correlation between CBF values and the Gesell Developmental Scale. CBF: cerebral blood flow。

2.4 ROC曲线分析

       经ROC曲线分析表明，双侧颞叶白质、左侧颞叶灰质、双侧额叶白质CBF值对诊断GDD具有一定的价值（AUC均>0.7）。详见表3、图3。

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图3  2组差异脑区脑血流量值的ROC曲线分析。CBF：脑血流量；ROC：受试者工作特征。
Fig. 3  ROC analysis of CBF in differential brain regions between two groups. CBF: cerebral blood flow; ROC: receiver operating characteristic.

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表3  两组的诊断效能分析结果
Tab. 3  Results of the diagnostic performance analysis between the two groups

3 讨论

       本研究采用3D-pCASL技术评估GDD儿童的多个脑区的CBF值变化特征，并分析了CBF与Gesell发育评分之间的相关性，探究了CBF在GDD儿童中的诊断价值，为GDD的病理生理机制提供了新的影像学证据，也为GDD早期诊断制定提供了新方案。研究结果显示，与HC组相比，GDD儿童的双侧颞叶和额叶白质、左侧颞叶灰质CBF值降低。GDD组的双侧颞叶白质CBF值与语言发育商、右侧额叶白质CBF值与个人-社交发育商、左侧额叶白质CBF值与精细运动发育商具有正相关关系。此外CBF在诊断GDD儿童时，具有较好的诊断效能。综上所述，本研究通过3D-pCASL技术揭示了GDD儿童关键脑区的脑灌注异常模式，而且表明CBF值降低与语言、精细运动及个人-社会行为的核心发育能力减退相关联。

3.1 GDD的多模态影像学特征

       在GDD的临床评估领域，尽管各类诊断量表已被广泛采用，但其固有的主观评估特性及缺乏可靠的生物标志物支持等问题仍迫切需要解决。近年来，随着多模态MRI技术的快速发展，包括结构MRI、功能MRI以及扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）在内的先进影像学方法为探索神经发育障碍的神经机制提供新的视角^{[16, 17, 18]}。DTI可以量化白质纤维束的微观结构特性，通过结合纤维束的空间统计方法进一步发现，皮质脊髓束和丘脑前辐射的弥散参数异常可能提示GDD患儿的运动功能缺陷，而上下纵束的结构异常则为其语言障碍提供了神经影像学依据^[19]。此外，扩散峰度成像通过非高斯扩散模型，在检测白质微结构复杂性变化方面展现出更高的敏感性，例如内囊前肢的峰度参数与运动功能评分的正相关性，以及丘脑径向扩散峰度值对GDD的鉴别诊断价值，为传统DTI参数提供了补充^[20]。磁共振波谱虽未发现代谢物的比值差异具有统计学意义，但其代谢监测能力仍为排除其他神经代谢性疾病提供了重要支持。多模态技术的整合揭示了GDD异质性背后的多层次机制：结构异常、白质微结构损伤及功能网络失调共同构成了其神经发育障碍的病理基础。CBF作为反映脑代谢需求和功能活跃度的关键指标，脑灌注量的变化与发育不良的情况密切相关，可提供独特的血流动力学视角^[21]。研究表明，在6岁前儿童的大脑发育过程中，脑灌注量随着年龄的增长而逐渐增加^[22]，而长期灌注异常可能导致神经发育障碍^[23]。但目前GDD对脑血流动力学特征的探索仍相对有限，关于GDD与脑灌注异常相关性的研究具有较高的研究价值。

3.2 组间CBF值差异及Gesell发育量表评估

       既往研究表明，作为弓状束的关键组成部分，颞叶在多项高级认知功能中扮演关键角色，不仅参与记忆编码、视觉信息处理和听觉感知等功能的整合，其发育轨迹与个体认知能力的演进呈现同步性^{[24, 25]}。这一发现为理解脑区发育与功能成熟的关系提供重要依据。研究发现，GDD儿童的弓状束结构发育异常，具体表现为布洛卡区-前运动区、布洛卡区-韦尼克区以及下顶叶-韦尼克区等关键语言通路中连接纤维束的体积比减小^[26]，表明GDD患儿语言通路发育存在异常^[27]。本研究发现GDD儿童的双侧颞叶白质和左侧颞叶灰质CBF值存在明显减低，提示颞叶发育延迟或受损。作为大脑的重要功能区，颞叶神经通路在语言网络构建中发挥关键作用。颞叶灰质在语言处理和语义理解等复杂认知活动中发挥核心作用^[24]。同时，颞叶白质神经纤维在语言网络构建中发挥关键作用^[28]。相关性分析进一步证实，GDD儿童的双侧颞叶白质CBF值与语言发育商呈正相关，这与既往研究提示的颞叶与语言功能相关的结论存在一定相似性^[29]，表明GDD儿童颞叶脑灌注水平的下降，可能是GDD儿童语言功能发育障碍的病理学基础。

       额叶作为大脑高级功能的核心调控区域，在运动、认知和情绪行为等多个方面发挥关键作用。额叶病变不仅可能导致运动和语言障碍，还会影响姿势调节和联合运动，进而破坏身体的协调性和平衡能力^{[30, 31]}。本研究发现，与HC组相比，GDD儿童的双侧额叶白质CBF值存在减低，提示额叶白质发育延迟或受损。额叶白质通过上纵束与顶叶和枕叶形成广泛连接，通过整合感觉信息与运动输出，确保运动行为的执行。在精细运动行为方面，额叶白质通过调节初级运动皮层和皮质脊髓束的功能，参与复杂动作的控制与执行^[31]。与Gesell评分的相关性分析表明，左侧额叶白质CBF值与精细运动发育商具有正相关关系，而右侧额叶白质CBF值与个人-社交发育商具有正相关关系。综合表明，GDD儿童额叶白质脑灌注水平的下降，可能是GDD儿童精细运动发育障碍和社交行为缺陷的病理学基础。既往研究表明，额叶白质受损或CBF下降的患者出现精细运动功能、及涵盖决策能力、情感控制等的社交化功能缺陷，这与本研究结果一致^{[32, 33]}。左右侧额叶白质脑灌注水平影响不同的大脑功能，考虑是大脑偏侧化发育导致的结果^[34]，这需要更大的样本量进行进一步研究。

       然而，本研究未发现2~5岁GDD儿童与正常儿童基底节区的CBF存在差异。这可能是因为，基底节区在5岁以后才开始快速发育，其功能异常可能在学龄期及以后，随着运动及认知需求增加时才逐渐显现^[35]。当然，我们不能排除GDD主要累及其他脑区功能连接，而非基底节区主导的通路。

3.3 ROC曲线分析

       本研究评估了差异脑区CBF对GDD的诊断价值。ROC分析表明，左侧颞叶灰质的AUC为0.728，右侧和左侧颞叶白质的AUC分别为0.737、0.819，右侧和左侧额叶白质的AUC分别为0.745、0.807。这提示双侧颞叶和额叶白质、左侧颞叶灰质CBF值对GDD儿童的诊断具有一定的诊断价值（AUC均>0.7），为GDD的临床诊断提供了新的视角。这些结果表明了CBF值可能是GDD儿童的脑灌注特征改变的敏感指标，为疾病的发展和治疗提供了可量化的参考信息。

3.4 局限性

       本研究作为一项横断面研究，样本量相对有限且数据来源为单中心，研究结果可能存在一定的限制。本研究参数通过手动勾画ROI进行提取，可能有一定误差。在未来的研究工作中，我们应将大脑纵向发育以及治疗前后等情况进行多方面的对比与随访。因此，为了更全面地理解GDD的发展趋势和脑影像特征，未来需要进行多中心、大样本的纵向研究来进一步验证和支持我们的研究结果。

4 结论

       3D-pCASL技术可以无创评估GDD儿童脑血流的异常。CBF值降低可能与GDD儿童的多项发育能力减退有关，并在诊断GDD中具有较好的价值。本研究为GDD的早期诊断提供新思路，为GDD病因分析和个性化治疗策略的制订提供新的方向。