0 引言

       根据国际癌症研究机构（international agency for research on cancer, IARC）2025年的预测：未来25年，全球乳腺癌新发病例将增加38%，死亡病例将增加68%^[1]。当前乳腺癌防治面临的主要挑战在于早期检出率不足和鉴别诊断准确性有限，近期一项大样本研究^[2]显示，非肿块强化（non-mass enhancement, NME）病灶的阳性预测值仅为5.78%，这意味着NME病灶的精准诊断亟待加强。

       据乳腺影像诊断标准，NME病灶在动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）中被定义为一种既非肿块亦非明确病灶的强化区域^[3]。在该区域内，正常纤维腺体组织或脂肪组织可能穿插于异常增强区域或斑点之中^[4]。同时，NME是导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）以及不可触及的浸润性癌最常见的表现形式之一^{[5, 6]}。

       由于NME形态难以诊断，在T1加权成像（T1-weighted imaging, T1WI）和T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）中也难以清晰显示病灶结构。而DCE-MRI序列在表征肿瘤复杂血管网络及鉴别良恶性组织方面展现出明显优势^{[7, 8]}。通过动态监测对比剂在组织中的流入与流出过程，可以展现病灶的血管分布特征及其生物学特性，由此定性及定量地分析NME病灶的性质^[9]。

       目前，机器学习（machine learning, ML）技术将医学影像转化为高维定量特征，为临床诊疗提供了重要的辅助工具^{[10, 11]}。传统影像组学日益发展，在肿瘤微环境分析与疾病进展中有着重要价值^{[12, 13, 14]}。肿瘤微环境包括肿瘤内区域（intratumoral region, ITR）和肿瘤周围区域（peritumoral region, PTR），结合二者影像组学特征能够更全面、系统对肿瘤进行研究^{[15, 16]}。目前，乳腺肿块型病灶研究较为成熟涉及功能成像^[17]、定量测量^[18]、多模态预测^[19]等。相比之下，针对其他类型病灶的研究^{[20, 21]}则多为淋巴结评估、新辅助化疗疗效预测等方面，对于良恶性判别的探索仍较有限。既往研究^{[22, 23, 24]}发现，PTR 2.5~5 mm或6~8 mm的阈值在预测效能上表现良好。但NME病灶形态更为复杂且最佳PTR范围尚未明确。因此，本研究拟通过3~5 mm的PTR范围探索最优PTR，弥补当前研究的不足。

       ML中常用沙普利加法解释（Shapley additive explanations, SHAP）可视化模型的每个特征对预测结果的贡献程度，以期为特征贡献提供一定的参考价值^[25]。本研究通过从ITR和PTR区域提取影像组学特征，进一步探索最优的PTR特征。在此基础上，将多区域影像特征与临床特征进行整合，构建出联合模型。结合SHAP对模型进行解释与可视化，以探究一种新的方式来判别乳腺NME病灶良恶性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2021年9月至2024年9在我院影像中心接受乳腺MRI检查的患者资料。为确保研究的模型具有较好的稳定性与泛化能力，本文选择10 EPY（10 events per variable）法则^[26]确保模型样本量的准确性，通常要求每个预测特征至少对应10个结局事件。纳入标准：（1）术后病理确诊为乳腺良性病变（如乳腺腺病、乳腺炎、乳腺脓肿、纤维腺瘤等）或恶性病变（如导管原位癌、浸润性癌、乳头状癌等）；（2）术前行3.0 T乳腺MRI检查且包含DCE-MRI序列；（3）行MRI检查前未进行任何干预性诊疗。排除标准：（1）病理资料不完整；（2）影像资料质量不佳，如存在运动伪影或金属伪影的图像；（3）对比剂过敏或无法耐受对比剂的患者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意（批准文号：K202502-26）。

1.2 磁共振图像采集

       研究采用美国通用电气公司（General Electric Healthcare, USA）生产的 Signa Architect 3.0 T磁共振扫描仪，配备8通道乳腺专用相控阵线圈。扫描序列包括横向T1WI动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）、轴位T2加权成像-频谱衰减反转恢复（T2-weighted imaging spectral attenuated inversion recovery, T2WI-SPAIR）序列。DCE-MRI序列获得方法如下：在采集平扫T1序列后经肘静脉团注钆喷酸葡胺对比剂（gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid, Gd-DTPA）[通用电气药业（西安）有限公司，中国]，剂量0.2 mmol/kg，注射速率2.5 mL/s，随后用20 mL生理盐水冲洗。对比剂注射后连续采集5期T1加权图像。具体扫描参数如下：TR 4.1 ms，TE 2.1 ms，矩阵大小336 mm×405 mm，FOV 320 mm×320 mm，层厚1 mm，无间隔。T2WI-SPAIR序列用于对病灶位置及大小进行参考，研究选用注射对比剂后早期（约60 s）的DCE-MRI图像进行分析。

1.3 图像判读与临床模型的构建

       纳入研究的患者，分别由2名具有5年（主治医师）和7年（副主任医师）诊断经验的放射科医师独立阅片。在阅片过程中，两位医师均不知晓病理结果，以确保结果的客观性。她们分别对病灶最大直径、乳腺密度、病灶位置（左乳、右乳）、内部增强特征、分布类型、乳腺影像报告和数据系统（breast imaging report and data system, BI-RADS）分类、是否存在转移淋巴结、时间-信号强度曲线（time signal intensity curve, TIC）类型进行评估。当两位医师在影像诊断意见出现分歧时，由一名具有20年诊断经验的主任医师进行复核。同时本研究还收集了以下临床信息：患者年龄、绝经状态、乳头溢液情况和组织病理学结果。通过单因素和多因素逻辑回归确定临床特征的独立预测因子，用于构建临床模型。

1.4 图像分割与特征提取

       在图像勾画前进行图像预处理，包括归一化、离散化和重采样。肿瘤区域的分割由一名具有5年乳腺影像诊断经验的放射科主治医师进行，并由另一名具有7年经验的放射科副主任医师进行准确性验证。两位放射科医师均使用ITK-SNAP软件（版本3.8.0，http://www. itksnap.org）进行半自动勾画且对病理诊断不知情。在DCE-MRI序列上逐层勾画病灶边缘，得到ITR。生成ITR后，使用ITK-SNAP软件对全病灶ITR分别进行扩张，获得3、4、5 mm的PTR。如果PTR在扩张后溢出乳腺实质，则手动擦除超出乳腺实质的部分，图像分割过程如图1所示。用开源Pyradiomics（版本3.0.1，https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/index.html）工具进行影像组学特征提取。

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图1  乳腺NME病灶良性及恶性患者影像图片。1A：女，52岁，乳腺腺病。DCE-MRI图像中红色区域为病灶最大截面的瘤内感兴趣区。1B：女，51岁，浸润性导管癌。DCE-MRI图像中红色区域为病灶最大截面的瘤内感兴趣区。NME：非肿块样强化；DCE-MRI：动态对比增强磁共振成像。
Fig. 1  Image pictures of patients with benign and malignant breast NME lesions. 1A: Female, 52 years old, mammary gland disease. The red area in the DCE-MRI image is the intratumoral area of interest with the largest cross-section of the lesion. 1B: Female, 51 years old, invasive ductal carcinoma. The red area in the DCE-MRI image is the intratumoral area of interest with the largest cross-section of the lesion.NME: non-mass enhanced; DCE-MRI: dynamic contrast-enhanced MRI.

1.5 特征筛选与影像模型的构建

       由2名具有5年（主治医师）和7年（副主任医师）乳腺影像诊断经验的放射科医师随机选取30名患者重复上述分割过程，计算组内一致性系数（intra-class correlation coefficient, ICC）来评估病灶勾画的准确率。ICC>0.80的特征认为重复性较好，保留用于特征选择。皮尔森相关系数超过0.90的特征被排除在外。特征选择采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归模型，通过10折交叉验证确定最佳正则化权重（λ），并分离具有非零系数的特征。

       使用三种常规ML算法来探讨影像模型的性能，包括支持向量机（support vetor machines, SVM）、逻辑回归（logistic regression, LR）和多层感知机（multi-layer perceptron, MLP）模型。分别建立ITR、PTR 3 mm、PTR 4 mm、PTR 5 mm模型。根据100次迭代的10倍交叉验证获得曲线下面积（area under the curve, AUC）结果选择最佳分类器。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 26.0版和R软件（版本4.0.2，https://www.r-project.org）进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。采用Shapiro-Wilk检验评估计量资料的正态性，并利用Levene检验评估方差齐性。符合正态分布的数据采用均数±标准差表示，不符合正态分布的数据则采用中位数表示。计量资料根据是否符合参数检验条件采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。对于分类资料，使用卡方检验或Fisher精确检验来比较组间差异。模型评价指标包括准确率、敏感度、特异度和95%置信区间。使用AUC来评价模型的效能，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）和校准曲线对模型的临床效用和校准进行评价。采用DeLong检验比较不同模型之间的差异。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究最终纳入168例乳腺癌患者，以7∶3随机划分了训练集[n=117，年龄（46.32±9.00）岁]和验证集[n=51，年龄（45.67±10.36）岁]，包含119例恶性病例和49例良性病例。基于10 EPV准则，本研究从ITR、PTR 3 mm、PTR 4 mm及PTR 5 mm区域分别提取了1197个定量影像特征。通过LASSO回归进行特征降维后，最终筛选出最具预测价值的特征分别为8、10、8、3个。本研究训练集纳入117例患者，满足EPV法则对样本量至少为100例的基本要求。

       患者间基线分析见表1。训练集和验证集间所纳入分析的临床特征在良性和恶性病变之间差异无统计学意义（P>0.05）。单因素逻辑回归分析显示，年龄、病灶最大直径、病灶分布类型、内部增强特征、TIC类型、BI-RADS分类、乳腺密度、绝经状态、溢液情况和淋巴结转移情况是影响分化程度的潜在因素，从多因素分析结果来看，TIC类型与恶性肿瘤呈显著正相关（r=0.681，P<0.05）。临床单、多因素风险见表2。

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表1  临床特征基线分析
Tab. 1  Baseline analysis of clinical characteristics

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表2  临床单多因素风险
Tab. 2  Clinical single and multivariate risks

2.2 不同PTR影像组学模型的预测与评估分析

       在选择最优PTR分类模型中，为避免数据出现过拟合以及非平衡误差，研究选用稳定性及一致性较好的分类模型，迭代100次后取平均值。SVM模型在不同PTR中表现出最优预测性能（表3）。PTR 4 mm模型展现出较好的平衡性，尽管在训练集中PTR 3 mm的敏感度（87.5%）与PTR 5 mm准确率（83.8%）略高，但训练集与验证集差值较大且在验证集预测性能降低，可能提示存在过拟合风险。因此，选用稳定性更优的PTR 4 mm模型与ITR结合组成最优影像组学模型。

       本研究排除ICC<0.80的特征和皮尔森相关系数超过0.90的特征后，ITR图像剩余特征372个，PTR 4 mm图像剩余特征359个，ITR-PTR 4 mm剩余特征409个。最终应用LASSO方法降维后ITR、PTR 4 mm、ITR-PTR 4 mm图像均筛选出8个最佳影像组学特征用于建模。ITR-PTR 4 mm模型特征筛选过程见图2。

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图2  ITR-PTR 4 mm模型的特征选择过程。2A：10倍交叉验证系数；2B：10倍验证的均方误差；2C：筛选非零特征的系数值。ITR：肿瘤内区域；PTR：肿瘤周围区域；NME：非肿块样强化。
Fig. 2  Feature selection process of the ITR-PTR 4 mm model. 2A: The 10 times cross-validation coefficient; 2B: The 10 times verified mean square error; 2C: Screen the coefficient values of non-zero features. ITR: intratumoral region; PTR: peritumoral region; NME: non-mass enhanced.

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表3  不同瘤周范围的训练集和验证集在SVM模型中的表现性能
Tab. 3  Performance of the training set and validation set with different peri-tumor ranges in the SVM model

2.3 联合模型的预测与评估分析

       临床模型在训练集和验证集中的AUC分别为0.785（95% CI：0.714~0.857）和0.699（95% CI：0.554~0.844），但敏感度和特异度较低。ITR-PTR 4 mm模型训练集的AUC为0.822（95% CI：0.733~0.912），验证集的AUC为0.782（95% CI：0.648~0.917）。联合模型在3个模型中的AUC最高，在训练集中为0.912（95% CI：0.853~0.972），在验证集中为0.806（95% CI：0.683~0.930）。联合模型在训练集的特异度较高，验证集中敏感度欠佳。DeLong检验显示，ITR-PTR 4 mm模型与临床模型的AUC差异无统计学意义（P=0.770）。但其AUC值仍保持较高水平（AUC=0.782），提示影像特征本身具备一定的判别能力；联合模型相较于单纯临床模型表现出显著提升的判别能力（P=0.008），表明影像特征的加入优化了联合模型的诊断效能。图3和表4分别汇总了三种模型在训练集和验证集中的性能表现。

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图3  建立联合模型性能及其ROC曲线。3A：训练集中三种模型的ROC曲线；3B：验证集中三种模型的ROC曲线。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积；CI：置信区间。
Fig. 3  The effectiveness of establishing the combined model and its ROC curve. 3A: ROC curves of the three models in the training set; 3B: ROC curves of the three models in the validation set. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

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表4  三种模型在训练集和验证集在中的表现性能
Tab. 4  The performance of the three models in the training set and validation set

2.4 联合模型的解释与可视化

       研究建立了包含临床特征及最优影像组学特征的联合模型SHAP值进行可视化，结果如图4所示。图中以高信息密度的形式呈现了不同特征对模型预测的贡献程度^[27]。每个点代表一个独立样本，点的颜色呈现从蓝色（低值）到红色（高值）的渐变分布。Peri_wavelet_LHH_ngtdm_Busyness以及peri_log_sigma_4_0_mm_3D_firstorder_Skewness特征显示出较高的重要性。特征红色点主要分布在X轴左侧，表明较低的特征值对预测概率具有正向贡献；反之，若红色点集中在X轴右侧，则表明该特征对预测结果具有负向影响。

       校准曲线分析中（图5A、5B），联合模型在训练集和验证集中的模型预测值与实际观测值之间差异无统计学意义（P>0.05）。表明模型与理想曲线较为贴合。为评估临床实用性，进行了DCA曲线分析结果表明，联合模型的临床净获益显著高于单一临床模型和单一影像组学模型（图5C、5D）。在临床实践中，联合模型在鉴别NME病灶的良恶性方面具有更高的临床价值。

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图4  联合模型利用SHAP进行总样本及单一样本分析。4A：联合模型的SHAP全局图；4B：SHAP力图解释了影像模型如何区分患者的肿块类型（最终预测值为0.556，低于基准值0.756，预测病灶为良性）；4C：SHAP图解释了影像模型如何区分患者的肿块类型（最终预测值为0.816，高于基准值0.756，预测病灶为恶性）。
Fig. 4  The combined model using SHAP for total sample and single sample analysis. 4A: The global SHAP map of the combined model; 4B: The SHAP map explains how the imaging model distinguishes the mass types of patients (The final predicted value is 0.556, which is lower than the benchmark value of 0.756, and the predicted lesion is benign; 4C: SHAP attempts to explain how the imaging model distinguishes the types of masses in patients (The final predicted value is 0.816, which is higher than the baseline value 0.756, predicting that the lesion is malignant).

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图5  联合模型的校准曲线及临床决策曲线。5A：训练集中三个模型的校准曲线；5B：验证集中三种模型的校准曲线；5C：三种模型在训练集中的DCA曲线；5D：三种模型在验证集中的DCA曲线。DCA：决策曲线分析。
Fig. 5  Calibration curve and clinical decision curve of the combined model. 5A: Calibration curves of the three models in the training set; 5B: Calibration curves of the three models in the validation set; 5C: DCA curves of the three models in the training set; 5D: DCA curves of the three models in the validation set. DCA: decision curve analysis.

3 讨论

       本研究基于DCE-MRI影像组学，首次全面评估了不同PTR范围对乳腺NME病灶良恶性类型的鉴别价值。通过构建ITR模型、不同范围的PTR模型，将最优ITP-PTR模型与临床特征相结合建立联合模型。研究发现当PTR为4 mm时，联合模型表现出最优的预测效能。这一发现完善了NME病灶最佳PTR范围的空白，为临床早期精准诊断提供了参考价值；同时证实了PTR在NME病灶诊断中的必要性和有用性，为今后乳腺癌检出提供了新的视角。

3.1 PTR影像组学对肿瘤微环境的研究价值

       既往研究主要着力于ITR，而本研究重点关注PTR所包含的重要生物学信息。事实上，影像组学可以间接表征肿瘤内部细胞与肿瘤周围间质的相互作用。前期研究^{[28, 29]}证实结合PTR能够提升预测前哨淋巴结的效能，这可能源于PTR对边缘浸润等异质性的分析。从微观层面来看，病灶周围存在多种免疫细胞、异常血管等重要区域。免疫细胞分布和血管异常改变可能促进肿瘤的发展和转移^{[30, 31]}，针对NME病灶而言，边缘异质性值得深入研究。ZHENG等^[32]利用DCE-MRI图像进行研究同样发现PTR微环境与临床治疗疗效存在相关性。由此可见本研究对该区域进行深入分析，有助于预测与疾病相关的生物学标志物，为临床医生的决策提供重要参考。此外，基于DCE-MRI图像更加精准呈现了血管生成或血流动力学的定量信息^{[33, 34]}，这对PTR的研究更具有可行与精准性^[35]。

3.2 PTR影像组学在乳腺肿瘤中的应用

       在乳腺疾病的研究中，微观环境的状态对诊断、预测和治疗都有着重要价值。前期研究多针对肿块型病灶进行分子分型^[36]、淋巴结转移^[37]、Ki-67^[38]等探究最佳的PTR范围，且取得了较好的预测性能。而对于NME病灶PTR最佳范围的研究相对有限，NME病灶多表现为“不连续、不规则”形态，这不仅在影像诊断中存在较大挑战，而且增加了对PTR范围选定的难度。HU等^[39]针对ITR结合PTR探究BI-RADS 4类乳腺病变的良恶性时，纳入了部分NME病灶患者。他们发现PTR 3 mm的纹理特征预测效能最优，这与本研究发现PTR 4 mm最优的结果存在差异。产生这种差异的原因可能是该研究涵盖肿块及非肿块的病变，而本研究仅针对NME，其浸润形式更弥散，因此需要更大的PTR范围捕获微环境变化。与肿块型病灶相比，NME病灶可能具有不同的生理机制和肿瘤微环境特征，本研究专门针对NME病灶的PTR分析取得了较好的预测性能，进一步证实了PTR特征在乳腺疾病研究中的重要价值。同时，本研究中病灶的最大直径相对较小，病灶分布类型中主要为节段性或局灶性分布，这可能对研究结果产生一定影响。因此，样本均衡性有待提高，未来需要纳入更多不同类型和大小的病灶以提高研究的代表性。

3.3 PTR影像组学在临床应用中的适用性

       NME病灶的边界常与周围正常组织混杂，在影像上难以明确区分ITR与PTR界限^[40]。本研究由经验丰富的乳腺诊断医师按照影像学诊断标准结合病理学验证，确保纳入的病例均为NME病灶。尽管如此，在勾画病灶边缘的过程中仍可能会混杂部分非肿瘤成分。为了尽量减少这种混杂，本研究在勾画时采用了半自动勾画技术并采用ICC，以提高勾画的准确性和一致性。相关研究^[41]表明，深度学习与自动勾画技术的结合能够提升模型的AUC。此外，已有研究^{[42, 43]}对比了传统影像组学与深度学习结合自编码器技术，当结合ITR和PTR区域特征时，模型的敏感度和特异度可分别达到81%和87%，高于本研究结果。这些发现有力地证实了针对乳腺NME病灶预测性能方面深度学习与自动勾画技术值得进行深度研究。同时，多模态PTR研究也展现出广阔的应用前景。WAN等^[44]采用超声影像组学预测浸润性乳腺癌的组织学分级，其预测效能（AUC=0.812）与本研究结果相近。然而，目前针对NME病灶的多模态研究仍匮乏。结合本研究结果未来有必要开展更多跨模态的联合分析，以进一步挖掘NME病灶的影像特征规律。在模型可解释性方面，本研究借助ML进行数据分析和结果预测，对于ML模型为什么会做出确定的预测一直存在争议，而ML结合可解释性在医疗决策支持中发挥着重要作用^{[45, 46]}。因此，本研究利用SHAP分析对模型进行可视化，该分析是一种用于解释ML模型预测的方法，其理论基础是博弈论中的Shapley值^[47]。研究过程中发现，纹理特征（Peri_wavelet_LHH_ngtdm_Busyness）及一阶特征（peri_log_sigma_4_0_mm_3D_firstorder_Skewness）对模型预测的贡献度显著高于其他特征，这一现象更加证实了PTR在本研究中的重要参考价值，值得在后续研究中深入探讨其潜在的生物学意义。

3.4 本研究的局限性

       首先，本研究是一项回顾性研究，因此可能存在数据缺失与选择偏倚，这可能限制了研究结果的普遍适用性。其次，由于NME病灶的形态特殊，影像分析中难以完全排除非肿瘤成分的干扰。今后将对勾画方式进一步分析，以探求更加精准且降低人为干预的勾画模式。最后，本研究中联合模型在训练集中的优异表现（AUC=0.921）与验证集结果（AUC=0.806）存在一定差距，提示模型可能存在过拟合。分析数据推测可能与验证集样本量较小或样本异质性（如病灶类型分布不平衡）有关。未来仍需扩大样本量，通过外部验证或多中心数据验证模型，以完善我们的发现。综上，本研究在现有条件下取得了初步成果，未来研究将围绕增加样本量、改进获取ROI方式以及多序列影像融合等方向展开，以进一步提升研究的科学性和临床应用价值。

4 结论

       本研究基于DCE-MRI结合ITR和PTR影像组学预测乳腺良恶性NME病灶，通过探讨不同PTR范围比较诊断效能的差异，最终证实了整合影像组学特征与临床特征的联合模型在NME病灶良恶性鉴别中的优势，为临床早期决策提供了更可靠的诊断工具。