本文为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会批准，批准文号：2023-563-02，免除受试者知情同意。

       患者女，36岁。主诉胶质瘤术后3年余。患者于2019年11月12日中午活动后突发头晕头痛伴恶心呕吐，无大小便失禁，无四肢抽搐，无意识障碍，休息后无缓解，遂送至南京同仁医院，急查头颅CT示右侧额叶脑出血，患者为求进一步治疗至南京鼓楼医院就诊。专科检查：患者神志清，精神可。双肺呼吸音清。心率：88次/分，律齐，未闻及病理性杂音及心包摩擦音。排除手术禁忌证，患者于2019年11月18日进行手术，术后病理提示胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM），异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）野生型，WHO 4级。术后一月余行放射治疗，剂量分别为PTV60：3Gy×20f，PTV40：2Gy×20f，同步口服替莫唑胺（temozolomide, TMZ），一共完成了10次。2019年12月16日第一次复查MRI示术区残腔形成，未见异常强化灶（图1A）。2022年1月结束放疗，后口服TMZ化疗一年。2022年3月2日复查MRI发现手术残腔边缘出现新发强化灶（图1B），随访发现强化灶逐渐增大。2023年2月17日检查显示异常强化灶的最大横截面由7.09 mm×5.37 mm增大到17.33 mm×13.10 mm，且由结节状转变为环状（图1C），并且此次检查的多b值DWI视觉观察提示b=1000、2000、3000 s/mm²时病灶内部均呈高信号（图1D~1F），定量分析病灶的真性扩散系数（true diffusion coefficient, D）、基于拉伸指数模型的表观扩散系数（stretched-exponential model-based apparent diffusion coefficient, sADC）、分布扩散系数（distribute diffusion coefficient, DDC）和水分子扩散异质性指数（water molecular diffusion heterogeneity index, α）高于对侧正常脑组织（图2A~2D、表1）。动态对比增强分布参数（dynamic contrast enhanced distributed parameter, DCE-DP）模型定量分析显示病灶区域的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、脑血容量（cerebral blood volume, CBV）低于对侧正常脑组织，平均通过时间（mean transit time, MTT）以及微循环渗透性（permeability area product, PS）高于对侧正常脑组织（图2E~2H、表1）。以上结构与功能MRI检查提示病灶为放射性坏死（radiation necrosis, RN）。由于患者思想负担较重，且病灶呈现较快的增大趋势，2023年3月23日于神经导航下行颅内病灶切除术。镜下见片状脑组织坏死和脑软化灶形成，可见泡沫细胞吞噬现象，周围胶质细胞非典型增生伴神经元缺氧性改变，与第一次术中病理对比，本次病理学形态未见明确高级别胶质瘤成分。免疫组化：增生的胶质细胞表达GFAP（星芒状+），Olig-2（+），IDH1（-），ATRX（+），P53（弱+），NeuN（神经元+），CD68（泡沫细胞散在+），NF(局灶减少)，Syn（局灶减少），Ki67（约2%+）。病理诊断：RN。

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图1  女，36岁，右侧额叶胶质母细胞瘤。1A~1C：术后不同随访时期的轴位T1WI增强图像。1A：2019年12月16日术后第一次检查，术区见残腔形成，未见异常强化灶；1B：2022年3月2日，右侧额叶术区边缘首次出现点片状强化灶；1C：2023年2月17日第二次术前检查，右侧额叶强化灶增大，由实性结节状强化发展至环形强化（红箭所指处为病灶）。1D~1F：多b值扩散加权成像（DWI），病灶呈高信号，提示扩散受限，并且随着b值增大，信号增高。1D：b=1000 s/mm²的DWI图；1E：b=2000 s/mm²的DWI图；1F：b=3000 s/mm²的DWI图。
Fig. 1  Female, 36 years old, with glioblastoma in the right frontal lobe. 1A-1C: Axial contrast-enhanced T1-weighted images at different follow-up periods after surgery. 1A: The first postoperative examination on December 16, 2019, shows a surgical cavity in the operative area without any abnormal enhancement; 1B: On March 2, 2022, punctate and patchy enhancement is first observed at the edge of the surgical area in the right frontal lobe; 1C: The second preoperative examination on February 17, 2023, shows an increase in the size of the enhanced lesion in the right frontal lobe, with the enhancement pattern evolving from solid nodular to ring-shaped enhancement (red arrows indicate the lesion). 1D-1F: Diffusion-weighted imaging (DWI) with multiple b-values. The lesion shows high signal intensity, indicating restricted diffusion, and the signal intensity increases with higher b-values. 1D: DWI image with b = 1000 s/mm²; 1E: DWI image with b = 2000 s/mm²; 1F: DWI image with b = 3000 s/mm².

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图2  2023年2月17日MRI功能成像、DWI模型及DCE-DP模型参数图，比色卡显示颜色越趋近红色，参数值越大。2A～2D：多b值DWI模型参数图显示ROI1的D、sADC及DDC值大于ROI2，α值则较ROI2小（ROI1为病灶区域，ROI2为对侧正常脑组织区域）。2A：D图；2B：sADC图；2C：DDC图；2D：α图。2E～2H：DCE-DP模型参数图显示ROI1的PS、MTT值大于ROI2，CBF、CBV值则较ROI2小。2E：CBF图；2F：CBV图；2G：MTT图；2H：PS图。白箭所指处为ROI1，橙箭所指处为ROI2。DWI：扩散加权成像；DCE-DP：动态对比增强分布参数；ROI：感兴趣区；α：水分子扩散异质性指数；D：真性扩散系数；sADC：基于拉伸指数模型的表观扩散系数；DDC：分布扩散系数；PS：微循环渗透性；MTT：平均通过时间；CBF：脑血流量；CBV：脑血容量。
Fig. 2  MRI functional imaging on February 17, 2023, including DWI model and DCE-DP model parametric maps. The color scale indicates that the parameter values increase as the color approaches red. 2A-2D: Parametric maps of the multi-b value DWI model show that in ROI1, the values of D, sADC, and DDC are higher than those in ROI2, while the value of α is lower than that in ROI2 (ROI1 is the lesion area, ROI2 is the contralateral normal brain tissue area). 2A: D map. 2B: sADC map. 2C: DDC map. 2D: α map. 2E-2H: Parametric maps of the DCE-DP model show that in ROI1, the values of PS and MTT are higher than those in ROI2, while the values of CBF and CBV are lower than those in ROI2. 2E: CBF map. 2F: CBV map. 2G: MTT map. 2H: PS map. White arrows indicate ROI1, and orange arrows indicate ROI2. DWI: diffusion-weighted imaging; DCE-DP: dynamic contrast enhanced distributed parameter; ROI: region of interest; α: water molecular diffusion heterogeneity index; D: true diffusion coefficient; sADC: stretched-exponential model-based apparent diffusion coefficient; DDC: distribute diffusion coefficient; PS: permeability area product; MTT: mean transit time; CBF: cerebral blood flow; CBV: cerebral blood volume.

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表1  多b值DWI模型和DCE-DP模型的病变区与对侧正常脑组织的ROI参数值
Tab. 1  Parameters of multi-b value DWI and the DCE-DP model of the ROI of the lesion and normal control

讨论

       胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是中枢神经系统最具侵袭性、浸润性和难治性的恶性肿瘤之一，其特征是预后极差，中位生存期仅为12~15个月，5年生存率为5%^[1]。目前GBM的主要治疗方法包括手术切除、同步放化疗、电场及免疫疗法等，尽管上述治疗方法能够起到一定控制作用，但术后复发难以避免，这也是导致患者死亡的主要原因^{[2, 3]}。

       除了肿瘤复发，GBM患者在术后放化疗过程中还可能出现一系列的治疗反应，包括假性进展（pseudo progression, PsP）和放射性坏死（radiation necrosis, RN）。RN是指在3%~24%的接受治疗的患者中观察到的放疗后迟发性不良后果，通常发生在放疗后3~12个月，血管损伤、神经胶质及白质纤维损伤可能是其发病机制，表现为严重的局部组织反应，提示预后不良^[4]。GBM复发与RN均可表现为新发增强病灶、病灶边缘强化、脑组织水肿、坏死等，这些在常规MRI的相似征象，使得GBM复发与RN难以鉴别^{[5, 6, 7]}，往往造成过度手术的风险。

       因此，迫切需要更加先进的磁共振成像技术对GBM术后复发与RN进行鉴别诊断，为患者提供早期诊疗方案，提高患者预后。本例使用的多b值DWI及DP模型DCE技术能够为其提供帮助。

       多b值DWI以其包括的多种指数模型在识别肿瘤组织方面具有重要价值，能够同时获取微循环和扩散信息^[7]。除了常规反映组织水分子扩散运动的ADC和D值，双指数模型（biexponential model, BEM）中假性扩散系数（fast ADC, D^*）和灌注分数（fraction of perfusion, f）可以反映血流灌注，另外还有拉伸指数模型（stretched-exponential model, SEM）的DDC和α参数，DDC大小与肿瘤细胞密度负相关，α值的范围为0~1，越接近0，表示异质性越大，GBM的细胞密度大、有丰富的新生血管和存在各种异型的细胞等特征，组织异质性更高，因此D、DDC、α值更低^[8]。本例中，病灶的D和DDC值分别为828.7×10^-6 mm²/s和1 290.0×10^-6 mm²/s，较对侧正常脑组织的545.3×10^-6 mm²/s和632.8×10^-6 mm²/s高，而α值为782.6×10^-3小于对侧正常脑组织，不符合GBM细胞密度和异质性大于正常组织的特点，支持RN的诊断。LIAO等^[9]的研究在多b值DWI鉴别GBM和治疗后反应方面也给出了进一步的证据，他们发现GBM复发患者的ADC、D、DDC和α值均低于PsP患者，D^*和f值则高于PsP患者，并且有着很好的诊断性能，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.94。因此，多b值DWI在区分GBM复发和RN方面有一定的潜在价值。

       DCE-MRI包括多种药物动力学模型，可以提供血管渗透性、血管表面积乘积、组织体积分数等微循环的详细信息。相较于传统的两室模型忽视了感兴趣区血管内的对比剂浓度，DP模型的参数指标能够补偿血管内对比剂的影响，可以对CBF、PS乘积、微血管容积分数（fractional volume of intravascular space, Vp）、血管内血容量以及血管外细胞外分布空间的容积分数单独估计，并且是利用这些参数的绝对数值进行比较，具有很高的生物精确度和可比性，适用于不同患者和不同扫描设备之间的比较，提高了诊断的准确性^{[10, 11, 12]}。放疗后可引起局部组织坏死、缺血以及血管损伤，导致组织的血流量下降和血管通透性增高^[4]。在本例中，与对侧正常脑组织相比，病灶区域呈现较低的CBV和CBF以及较高的PS和MTT，参数值表明病灶的血流量更低以及血管内皮通透性增高，提示应考虑RN，而非GBM复发。这是因为RN很难像肿瘤组织一样破坏血脑屏障和含有丰富的不成熟新生血管，CBF、CBV会低于正常脑组织，另外，由于肿瘤组织的新生微血管密度大，MTT时间会相对缩短^[13]。因此，DCE-DP模型的多参数指标能为本病例RN的诊断结果提供可靠的依据。既往也有许多研究表明了DCE-MRI在GBM复发和RN鉴别诊断中的可行性。一项区分良恶性肿瘤的研究表明TOFTS-K^trans、EXTOFTS-K^trans、EXTOFTS-Vp、CC-Vp 和DP-Vp 在定量DCE参数中表现出良好的诊断性能，同时与其他药物动力学模型相比，DP模型具有更高的AUC和更高的准确率^[14]。THOMAS等^[15]的研究则是发现，与GBM复发相比，PsP表现出较低的Vp值，敏感度高达85%，表明DP模型确实能够鉴别GBM与治疗后反应。然而尽管如此，目前关于DCE-MRI的DP模型在GBM复发和RN鉴别诊断中的研究很少，很多参数指标也仍未有确定的临界值，所以未来仍需深入研究DCE的最佳采集方案、模型及参数临界值^[16]，从而充分发挥DCE在鉴别GBM复发与RN方面的优势。

       综上，常规MRI常常难以鉴别GBM复发和RN，工作中需要基于常规MRI表现，综合高级磁共振成像技术早期识别肿瘤复发或RN，提高早期诊断效能，实现精准评估。