0 引言

       肝硬化心肌病（cirrhotic cardiomyopathy, CCM）指的是在没有原发性心脏病或其他可识别病因的情况下，肝硬化患者出现的心脏收缩和/或舒张功能障碍及电生理异常^{[1, 2]}。CCM表现为心肌功能受损，通常伴随心力衰竭、心律失常等症状。在早期，患者可能会出现乏力、气短和运动耐力下降等症状，这些常常被误认为是肝硬化的其他并发症所致。此外，患者还可能表现出心脏功能改变的迹象，例如心率对刺激（如运动或异丙肾上腺素）的反应减弱^[3]。约50%的肝硬化患者会出现CCM，且CCM与肝硬化的严重程度呈正相关，患者的心脏功能随着肝硬化的进展而显著恶化^{[4, 5]}。尽早诊断CCM对延缓病程和改善患者预后具有重要意义。超声心动图作为一种无创且便捷的检查方法，在临床中常常作为CCM诊断的一线检查手段。作为一种传统的心脏影像学方法，超声心动图虽然能够检查左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和舒张功能，但其对于早期的心肌功能障碍表现出较低的敏感度，往往发现CCM时患者病情已处于晚期^[6]​。有研究表明^[7]，肝硬化患者心肌水肿和纤维化的发生率50%~60%之间，而这些在超声心动图中几乎无法被检测到，但是心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）能够无创地通过T2 mapping技术检测到心肌的水肿，并通过T1 mapping技术来评估心肌纤维化。目前，已经有大量研究表明CMR在CCM的早期诊断及评估具有独特优势，特别是在肝硬化伴随心力衰竭的情况下，但是目前大部分相关文献都是CMR联合超声心动图进行综述，且在CMR领域涉及较浅。因此，本文就CMR的相关序列深入对CCM的早期诊断与评估进行综述，为临床提供可靠的诊断依据，有助于及时干预治疗，减轻CCM带来的不良后果。

1 CCM的发生机制

       CCM的致病机制较为复杂，迄今为止尚未完全研究明确，致病机制包括：（1）肝硬化相关的全身炎症、促炎因子对心肌的直接影响及氧化应激态都会导致炎症造成心肌损伤；（2）交感神经系统过度激活及内源性大麻素升高抑制心肌收缩；（3）β-氧化受损、糖代谢异常及胆汁酸异常升高抑制心肌能量代谢；（4）内环境稳态失衡：钙离子内流减少和钙泵功能受损、延迟整流钾电流（IKr, IKS）受损导致动作电位复极延迟；（5）胶原蛋白Ⅰ型（Type Ⅰ Collagen, Col Ⅰ）和Ⅲ型（Type Ⅲ Collagen, Col Ⅲ）在CCM患者的心肌中过量沉积及Titin异常磷酸化，加重心肌纤维化，抑制舒张功能。CCM的病理机制涉及多种因素，这些因素共同作用，最终表现为CCM的临床症状^{[8, 9, 10]}。

       目前，CMR通常使用电影序列及3D SSPFP序列、T1 mapping及细胞外容积（extracellular volume，ECV）、T2 mapping、延迟增强磁共振成像（late gadolinium enhancement, LGE）检测CCM的心脏结构、功能及组织学改变，这些CMR序列在诊断CCM中的各有不同的应用。

2 多参数CMR在评估CCM患者心肌损伤中的应用

2.1 电影序列及3D SSPFP序列

2.1.1 评估心脏形态学

       目前，电影序列是CMR检查中最常用的序列^[11]，用于评价心室大小、室壁厚度、室壁运动、心包以及瓣膜形态等临床特征，此外还可以使用黑血序列对心脏大血管的形态进行评估。CCM主要表现为心室的扩张和/或室壁肥厚以及心房扩大，其中最主要的就是左心室的扩大与室壁肥厚^{[12, 13]}。WIESE等^[14]对63名肝硬化的患者进行研究表明，有21名患者（33%）出现了左心房扩大，定义为左房容积指数（left atrial volume index, LAVI）≥34 mL/m²，同时，在发生急性失代偿的肝硬化患者中，左心房扩大的比例从基线的25%升至末次随访（2年）的40%，这通常与心脏舒张功能障碍和血液回流受阻相关，且进展性肝硬化患者[（33±8）mL/m²]的LAVI较稳定组的LAVI[（30±7）mL/m²]更高。在2年随访期间，进展性肝硬化患者的左心房扩大持续存在[最后一次随访时LAVI为（36±12）mL/m²]，而稳定组的LAVI未显著增加[（32±9）mL/m²]，这提示疾病进展与左心房扩大的持续性相关。此外，这些患者还会出现左心室的增大与室壁肥厚，尤其是在晚期肝硬化患者中，左心室的舒张末期容积明显增大。还有研究表明，随着肝硬化程度的增加，左心室向心性肥厚的平均值由（0.79±0.13）g/mL增加到（0.94±0.15）g/mL（P=0.003 2），而且多变量回归分析显示肝脏硬度与左心室向心性独立相关（标准化β=0.26，P=0.005 3），这提示随着肝纤维化程度的增加，左心室向心性肥厚的程度也显著升高^[15]。

       有研究指出，左心室壁质量指数在失代偿性肝硬化患者中显著下降，具体数值为：健康志愿者组为（39.0±1.1）g/m²，代偿性肝硬化组为（34.0±1.7）g/m²，而失代偿性肝硬化组为（22.3±2.4）g/m²（P=0.02），这种变化反映了肝硬化进展过程中，心脏适应负荷的能力逐渐减弱^[16]。有研究表明，晚期肝硬化患者在接受肝移植后其左心室扩大及室壁增厚等结构异常得到了显著改善^[17]。此外，在接受经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）治疗后的肝硬化患者中，心房和心室都明显增大，而伴随着左心室心肌质量的逐步增加，患者出现离心性左心室肥厚（P<0.05），这可能是预防TIPS治疗后心功能失代偿的一种生理适应机制^[18]。CHEN等^[19]还证实了CCM患者的右心室也会出现扩大，而且在肝移植后可以得到一定程度的缓解。CMR能精确评估心脏的结构变化，包括左心室容积、心肌质量、左心房体积等参数，能够早期识别肝硬化导致的心脏形态学改变，但是目前的研究大多是通过CMR评估CCM患者左心结构的改变，有关右心结构改变的研究较少，这或许就是未来的研究方向之一。此外，未来研究可以进一步探讨肝脏病变与心脏结构改变之间的动态关系，探索CCM的早期标志物和治疗靶点。这可能有助于临床上更早期、精准地诊断和管理CCM。

2.1.2 评估心脏功能学

       CCM的主要症状是舒张功能障碍，且出现较早，大约会在一半的肝硬化患者中发生^[20]，随着患者病情进一步加重还会出现收缩功能障碍。肝脏纤维化通常会导致肝脏的血流受阻，使得全身静脉压升高，进而增加心脏的负荷，导致心脏在舒张期无法有效扩张，出现舒张功能障碍^[21]。舒张功能障碍通常通过超声心动图测量E/A比值（E波代表早期舒张期左心室快速充盈的血流速度，而A波代表心房收缩期左心房的主动排血速度，E/A比值就是这两个速度的比值，E/A<1提示舒张功能障碍）的下降程度来评估。有研究表明^[22]，肝硬化患者的E/A比值为1.04，低于健康对照组的1.20（P<0.05），在肝硬化早期E/A比值通常保持接近1.0或更高，表现为正常的舒张充盈模式，虽然已经开始出现舒张功能不全，但尚未显著降低；肝硬化中期时，E/A比值可能仍然看起来正常（接近1.0或略低），但实际上心脏的舒张功能已发生改变，并且此阶段的诊断比较具有挑战性，常规的二维超声难以准确判断；而在肝硬化晚期，E/A比值会显著降低，通常低于1.0，反映出更严重的舒张功能不全。而且，肝硬化患者的舒张期E/A比值下降的时候还会出现LAVI增加，显示出左心房的增大。此外，还可以通过CMR的3D SSFP序列评估左心室舒张末期容积来评估CCM患者的舒张功能障碍。EDIN等^[15]通过CMR的3D SSFP序列结合专业后处理软件得到的研究结果提示肝硬化患者出现左心室舒张末期容积的减少，表明左心室的舒张功能在肝脏纤维化的过程中也出现了损伤，这可能与肝硬化引起的门静脉高压及心脏结构改变导致心肌的适应性改变等有关^{[5, 23]}。而且肝硬化越严重，心脏的舒张功能越差，这表明肝脏纤维化不仅对肝脏本身造成影响，也通过影响心脏的功能进一步加重患者的临床症状^[24]。大多数CCM患者在移植后心脏舒张功能是可以恢复的，而且其预后与舒张功能没有明显联系，但是术前低e' lateral（侧壁二尖瓣环的早期舒张速度，用于评估左心室舒张功能）术后死亡率更高（P=0.050）^{[25, 26]}。CMR的3D SSFP序列还能够精确量化左心室舒张末期容积和收缩末期容积，从而计算LVEF。有研究表明，CCM患者还可以出现心脏收缩功能的受损，在休息时常表现为轻度的LVEF降低，在生理或药理学压力下，CCM患者的心脏无法有效地增强收缩功能。这种状况表明尽管患者处于高心输出的循环状态，但心脏的收缩能力可能受限^{[7, 12]}。WALLIHAN等^[27]研究表明心脏指数（cardiac index, CI）与肝脏硬度之间存在显著的负相关关系（r=-0.60，P=0.02），并且射血分数与肝脏硬度之间也存在负相关关系（r=-0.73，P=0.002），这提示了肝脏纤维化对心脏收缩功能的损伤。

       目前，CMR评估CCM患者多是结合一些传统的心脏功能指标，CMR四维血流（four-dimensional flow, 4D Flow）作为一种新兴的MRI技术，它结合了传统的三维（3D）血流成像与时间维度（即动态时间序列）进行综合分析^[28]。通过对心脏和大血管中血流的三维空间和时间分布进行实时成像，4D Flow能够提供血流的详细、全方位的动态信息，这或许能够成为CMR评估CCM心脏功能的一个新兴研究热点。

       CCM患者往往早期表现为舒张功能障碍，因此舒张功能障碍的诊断至关重要。CMR能提供与超声心动图高度一致的舒张功能障碍评估，尤其在参数相关性及诊断一致性上表现优异，而且还能结合LAVI、左室质量指数（left ventricular mass index, LVMI）及e' lateral的多因素模型可提升舒张功能障碍预测准确性^[29]。CMR在检测舒张功能障碍的存在方面表现出100%的敏感度，但其特异度较低（75%）^[30]，表明尽管CMR在检测舒张功能障碍方面非常优秀，但仍可能出现假阳性结果。因此，当超声心动图结果不明确或需要更详细的舒张功能评估时，CMR可以提供更全面的舒张功能障碍评估方法。将CMR与超声心动图结合使用，可以提高诊断的准确性，尤其是在复杂病例中^[30]。

2.1.3 评估心肌应变

       心肌应变是心肌在心脏收缩和舒张过程中发生的形变或伸缩程度的量化，可以通过CMR特征追踪技术（cardiac magnetic resonance-feature tracking, CMR-FT）获得。CMR-FT技术主要是通过后处理软件，在电影序列上追踪心肌节段的心内膜和心外膜边界之间的相对运动，来对局部及整体心肌力学改变进行量化分析，是目前评估心肌应变参数的首选技术^[31]。心肌应变的测量有助于评估心脏收缩功能，特别是在无法通过传统的LVEF来完全反映心脏功能时^[32]。

       相比于传统的超声心动图，CMR-FT技术具有更高的分辨率和更精确的心脏结构评估能力，尤其是在肝硬化伴随心脏病变的情况下^[33]。有研究^[34]表明，在10 μg/kg/min的多巴胺剂量下，肝硬化患者的中位整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）增加为6.6%，而对照组为28.6%，在20 μg/kg/min的剂量下，GLS在两组间分别为2.6%和12.6%​。而肝硬化患者的整体周向应变（global circumferential strain, GCS）肝硬化患者在低剂量（10 μg/kg/min）多巴胺应激下的GCS改善较少，肝硬化患者的中位GCS增加为14.4%，对照组为30.9%；肝硬化患者的GLS和GCS的增加均较健康对照组明显较小，这表示肝硬化患者由于内在的心肌功能障碍，对药物应激表现出变力性功能不全。有研究表明^{[35, 36]}，肝硬化患者的左心室GLS明显低于健康对照组，尤其是在那些严重肝硬化或伴有其他心脏并发症的患者中，这表明这些患者有心脏收缩功能受损的迹象。尽管这些患者的LVEF通常保持正常，但GLS的减少表明肝硬化患者出现了早期心脏收缩功能的衰退。但POOJARY等^[37]评估了早期肝硬化患者左心室及右心室应变参数，发现与健康组对比，早期肝硬化患者的左心室及右心室应变参数改变不明显。还有研究发现肝移植1年后，肝硬化患者的GLS发生了显著变化，肝移植患者的GLS从-24.9%±2.4%升至-20.6%±3.4%（P<0.001），趋于正常范围，而GCS也从-28.4%±3.6%恢复至-24.6%±4.2%（P=0.011），表明周向功能亦部分恢复。这提示肝移植能够改善肝硬化导致的左心室过度收缩的状态，恢复其正常的收缩功能^[38]。除了肝移植，在早期丙型肝炎肝硬化（Child-Pugh分级为A级）的患者中发现了左心室及右心室GLS的下降，并且在经过治疗之后，GLS有了改善的趋势。

       CMR-FT技术虽然依赖于高端成像设备及专业的影像学分析软件，如CMR42、Tomtec等。而且需要专门的软件和训练有素的放射科医生或心脏科医生进行后处理，但是CMR-FT技术提供了高分辨率的解剖和功能影像，减少了超声心动图可能存在的探测角度依赖性和操作人员的主观误差，特别适用于临床中复杂心脏疾病的精确诊断与管理。然而CMR-FT技术在评估心肌应变的应用方面仍存在一些问题，如不同软件的计算方法之间仍存在差异，而且针对不同性别和年龄的正常值参考范围依旧缺乏统一标准，未来还需要更深入、更多地探索CMR-FT技术在评估CCM患者心肌应变中的潜在价值。此外，还可以通过长期随访不同类型CCM患者（如酒精性肝硬化及非酒精性肝硬化），明确不同类型CCM的CMR-FT参数（如心肌应变、T1值）的动态变化及其与预后的关联。

2.2 LGE

       LGE可以无创观察心肌组织学特征，代表不可逆的替代性纤维化，是研究中用来检测CCM患者心肌纤维化的主要工具^[39]。ISAAK等^[40]的研究表明，LGE的出现率随着Child-Pugh分级的提高而增加。Child-Pugh A级患者中只有27%的人出现LGE，而B级患者为53%，C级患者为82%，而且LGE的分布主要在心肌的下壁和侧壁，且以斑块状或条纹状的增强为主，特别是在心肌的中层和外层。这证明了心肌纤维化在CCM的发展中起着重要作用，这通常与长期的心脏压力过载、炎症反应或其他病理机制相关。LOSSNITZER等^[39]发现研究中所有的肝硬化患者（20名）均在CMR扫描中出现了不同程度的LGE，且在7名酒精性肝硬化患者中，全员都显示出高LGE（即LGE>25%），这些患者的LGE模式通常呈现斑点状，类似于心肌炎的影像特征，而在8名非酒精性肝硬化患者中，只有1名显示出高LGE，这提示酒精性肝硬化的患者心肌LGE的程度显著高于非酒精性肝硬化的患者，酒精可能对心肌造成更显著的损伤。同时他们的研究还发现，LGE的出现与肝硬化患者的心脏功能和肝病的临床指标没有显著关联，但高LGE组的CI显著高于低LGE组（P=0.014），并且高LGE组的CI≥4 L/min/m²的比例明显更高（P=0.029），这提示CI与LGE呈正相关，表明肝硬化引起的门脉高压可能导致心脏的高动力循环状态，增加心脏负担，进一步导致心肌纤维化。

       LGE虽然能够检测到局灶性心肌纤维化的存在，并定量评估其严重程度​，然而该技术也有局限性，它无法检测心肌间质纤维化，因此无法完整地评估整体心脏心肌纤维化程度。目前，也尚无明确统一标准的LGE阈值用于区分心肌是否出现纤维化，因此还需通过多中心、大样本量的研究确定阈值。此外，肝硬化患者通常存在肾功能受损，这增加了钆相关肾病的风险​，也限制了LGE在CCM患者中的使用。或许可以通过非对比技术（T1 mapping、心肌应变）、严格肾功能筛查及优化钆剂使用，最大限度降低肾病风险。未来研究方向包括开发更敏感的无对比剂CMR序列及肝硬化特异性心肌病诊断标准。LGE现有的分割算法在处理复杂病例时的稳定性和精确度仍需提升，未来或许可能结合T1 mapping或其他序列的信息，来辅助LGE分割。此外，未来还可以开发更智能的算法，例如利用深度学习（例如卷积神经网络）来自动分割LGE图像中的病变区域。随着基因组学和分子生物学研究的进展，结合LGE图像数据与患者的基因信息或生物标志物，可能会为心脏疾病提供更加个性化的诊断和治疗策略。未来的LGE研究可能会与这些数据结合，开创精准医学的新时代，提供针对个体病理特征的治疗方法。

2.3 T1 mapping及ECV

       Native T1表示心肌组织中的水分或细胞外间隙，通常与心肌的水肿、纤维化等相关。INNOCENZI等^[41]的研究提示，与健康对照组比较，肝硬化患者心脏的Native T1为（978±23）ms，明显高于健康对照组的（958±17）ms，而且随着疾病的进展，T1值显著增加，提示心脏T1值与肝脏T1值之间有显著的正相关（r=0.571，P<0.001）。WANG等^[42]的研究同样提示肝脏纤维化程度与Native T1的增加显著相关。目前还可以通过CMR中的T1 mapping技术来测量ECV值，ECV能够量化细胞外空间的变化，间接反映心肌微观结构的改变，如心肌纤维化、水肿等。研究表明，ECV和肝脏硬度之间存在正相关，说明心肌纤维化与肝脏纤维化之间可能存在共同的纤维化过程，并且ECV的变化还发生于LGE前，这表明ECV相比于LGE可以更敏感地检测弥漫性心肌纤维化^{[40, 43]}。WIESE等^[44]就同时测量了肝硬化患者心脏和肝脏的ECV值，发现他们之间存在明显的正相关（r=0.48，P=0.001），这也进一步证明了肝脏纤维化与心肌纤维化之间存在密切联系。此外，还有研究发现，随着Child-Pugh评分的升高，ECV进一步增加（Child-Pugh A：26.9%，B：31.5%，C：34.4%，P=0.02），并且高ECV患者的死亡或肝移植风险显著增加（HR=3.6，P=0.03）^[45]。而在LEE等^[46]的研究中，在接受了肝移植的32例肝硬化患者的心肌ECV值又于移植1年后降低。通过MRI测量ECV值，医生不仅可以早期识别心肌纤维化，还可以帮助监测治疗效果，指导药物治疗和干预措施。

       T1和ECV值虽然能定量评估CCM患者心肌的水肿、纤维化，但是T1 mapping和ECV也可以检测到其他类型心肌病中的纤维化，因此检测得到的结果还需与其他临床指标结合应用，探索Native T1和ECV与血清学、生物标志物（如炎症因子、纤维化标志物）的联合使用，从而提供更全面的心脏疾病评估，进一步提高诊断和预后评估的准确性。同时ECV值的测量受CMR设备、序列及机构参考值影响，例如，不同厂商的T1值可能存在差异，所以还需要建立本地正常范围。但是T1 mapping和ECV通过CMR实现无需活检即可量化弥漫性心肌纤维化，尤其在早期阶段（如间质纤维化）敏感度较高，能够在心脏功能出现障碍前检测出心肌损伤，而LGE是检测局灶性瘢痕（如心肌梗死）的金标准，当发现时心肌已经出现不可逆的替代性纤维化^{[47, 48]}。未来有关Native T1和ECV的研究或许可以结合深度学习的个性化数据分析，基于患者的具体情况（如年龄、性别、遗传特征）优化Native T1和ECV的评估，推动个性化治疗和精准医学的发展。

2.4 T2 mapping

       T2弛豫时间通常反映了组织的水分含量和细胞的水合作用，可以用来检测急性心肌损伤、心肌炎、心肌梗死后的组织变化，以及心脏中的水肿变化。有研究表明^[40]，在肝硬化患者中，T2弛豫时间在肝硬化患者的左心室区域明显增加，尤其是在心室中层和心室壁的下壁和间隔壁区域。而且在不同Child-Pugh分级的患者中，T2弛豫时间呈现递增趋势：Child-Pugh A级患者的T2为（56±4）ms，B级患者为（59±3）ms，C级患者为（62±8）ms。这表明心肌的炎症和水肿程度随着肝病的严重性增加而加重。这可能是由于肝硬化引起的高动态循环和门脉高压导致体内多种炎症介质的释放，进而引起心肌的慢性低级别炎症^[49]。KWAN等^[50]的研究结果证实，肝脏纤维化程度较高的患者，其心肌灌注储备指数（myocardial perfusion reserve index, MPRI）降低（P=0.02），表明冠脉微血管功能受损。冠脉微血管功能障碍通常表现为微血管收缩、血流不畅等，进而影响心脏的灌注，导致心肌区域的水肿或细胞损伤，这会在T2弛豫时间的成像中反映出来，导致T2弛豫时间的增加^[51]。

       T2^*是CMR中的一个重要成像序列，主要用于评估心脏组织中的铁负荷、组织结构以及其他病理变化。T2^*成像在铁沉积、心脏病变的早期检测等方面具有广泛应用，尤其在心脏病如地中海贫血、铁过载等方面表现出独特的优势^{[52, 53]}。这些铁过载疾病会导致铁在多个器官的沉积，肝脏和心脏是最常受到影响的器官。有研究表明^[54]，肝纤维化分期与铁质病理分级呈正相关（P<0.001），这意味着肝脏纤维化可能通过加剧铁代谢异常，间接导致心脏铁沉积，而铁沉积引发的氧化应激和纤维化反应则可能加速两者的损伤。T2^*序列可以评估CCM患者的心脏铁沉积，并评估肝脏纤维化和心脏铁沉积之间的关系，这或许能为CCM的发病机制提供一个新的方向。例如，在肝硬化患者合并铁代谢异常时早期发现心肌铁沉积，预防铁过载相关心功能恶化，此外还可以在不同病因肝硬化（酒精性、病毒性、NAFLD相关）中验证T2^*序列的敏感性与特异性，明确其在不同亚组中的应用价值。

       虽然T2 mapping技术能够早期、准确地检测心肌水肿和炎症，但其无法明确区分心肌损伤的具体病因，因此在临床应用中需要结合其他影像技术和临床信息以提高诊断的准确性。目前有关T2 mapping技术评估CCM心肌损伤的研究较少，特别是在肝移植后T2弛豫时间的改变，这或许是未来的研究方向之一。

3 小结与展望

       CMR在CCM的评估中具有显著优势，能够提供心脏结构、功能和组织学的全面信息。通过高分辨率影像、心肌纤维化定量评估、心肌水肿检测、左心功能评估等多项技术，CMR可以帮助早期、全面而精确地诊断CCM，评估心脏功能的受损程度，预测心脏并发症的风险，并在肝移植后监测心脏功能的恢复情况。总而言之，CMR在CCM的诊断中展现了独特的优势，尤其在早期心肌纤维化及水肿的检测和定量分析方面具有不可替代性。CMR对于CCM所致心肌损伤的早期诊断、鉴别诊断及预后评估各有不同的作用，因此CMR在诊断CCM方面提供了极具价值的信息。但是对于患者心肌各参数互相之间的联系目前较少有研究进行探索。此外，还可以将CMR与其他影像技术进行协同应用，例如与超声斑点追踪技术联合评估心肌应变，结合CMR的纤维化定量（ECV），全面分析心肌力学与结构异常，还可以利用PET-CT检测心肌代谢异常（如¹⁸F-FDG示踪炎症），与CMR的纤维化数据结合，揭示CCM的病理机制。而且，目前的大部分研究都存在样本量较少的问题，并且较少结合其他临床指标。因此，在未来的研究中应当采取大样本、多中心并结合临床指标来进一步评估CCM所致的心肌损伤。