0 引言

       血液系统疾病是一种以贫血、出血、发热及肝脾淋巴结肿大为特征，原发于造血系统或由其他因素影响造血系统，并伴发血液异常改变的疾病^{[1, 2, 3]}。血液系统疾病可分为良性和恶性两大类。良性血液疾病可以通过早诊断和早治疗进而痊愈。恶性血液疾病治疗难度大，病死率高，尽管如此，早期诊断对于改善预后仍旧具有重要意义^{[4, 5, 6]}。目前血液系统疾病的诊断及监测很大程度上依赖于全血细胞计数及多部位骨髓活检，但由于造血组织分布不均匀，不同穿刺点的检查结果差异较大，且骨髓状态与外周血液表现之间存在着明显的时间滞后性，其诊断一直存在着较大困难^{[7, 8, 9]}。因此，血液系统疾病亟需一种更加有效、安全的方法对其进行早期筛查和准确诊断。磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种基于磁共振原理的非侵入性检测技术，通过分析生物组织或化学样品中特定原子核的共振信号，获取其化学环境及代谢物浓度信息，从而揭示物质的分子组成和代谢状态^{[10, 11]}。早在1977年，我国科学家就逐步开展了对血液系统疾病的MRS研究，由于设备以及技术的局限当时并不能对谱图进行准确的指认，但谱图中峰的高低也带来了很多启示，为深入研究奠定了坚实的基础。随着技术的提升，MRS的分辨率和敏感度也得到了提高，解决了传统技术对低丰度代谢物检测不足、谱峰混淆等问题。尽管技术已显著进步，但目前MRS在血液系统疾病中的应用仍缺乏系统性研究，尚未构建统一的分析框架^{[12, 13]}。本文将通过文献综述，系统阐述MRS在白血病、再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）等血液系统疾病中的研究及应用进展，以期为血液系统疾病MRS相关领域的研究以及未来临床决策和新技术的研发提供理论支撑。

1 MRS概述

       20世纪40年代磁共振技术问世，主要用于研究生物分子的结构和动力学。70年代，研究人员开始利用MRS分析生物组织中的化学成分，如蛋白质、核酸和代谢物等。进入21世纪，随着磁共振设备的不断升级和改进，MRS的分辨率、敏感度和采集速度都得到了显著提高，在肿瘤疾病、神经系统疾病和心血管疾病等多种疾病的诊断和治疗监测中发挥优势^{[14, 15, 16]}。

       近年来，MRS在硬件、软件和临床应用方面均取得了显著进展，尤其是在高场强设备、人工智能辅助分析以及多核技术等领域。硬件和场强的升级提高了光谱分辨率和信噪比，使检测低浓度代谢物成为可能。而人工智能的加入使得自动化谱线拟合以及大数据整合更加方便快捷^{[17, 18]}。在多核技术方面，传统MRS主要关注氢质子（¹H），但新兴技术逐步扩展至其他核素，如磷质子（³¹P）、碳质子（¹³C）、钠质子（²³N）等。氢质子MRS（¹H-MRS）的自然丰度和相对敏感度较高，主要优势在于可以通过观察MRS中峰的高低及比值变化体现感兴趣区域（volume of interest, VOI）化学信号的改变，进而提示细胞组成结构的变化，其在神经代谢性疾病及泌尿系统疾病中均有应用^{[19, 20, 21]}。相比之下，由于³¹P-MRS的化学位移范围宽，便于检测，被广泛应用于生物医学、化学化工、地质学等多个方面^[22]。在医学领域³¹P-MRS主要用于研究肿瘤，例如于乳腺癌、肝细胞癌和脑部肿瘤等，通过分析肿瘤组织和正常组织的磷代谢差异，可以帮助区分肿瘤的类型和阶段，从而进行诊断和治疗效果的监测^{[23, 24]}。除此之外，³¹P-MRS还可用于研究脑组织、肝脏组织以及心脏组织等的生物分子代谢。¹³C-MRS可结合同位素标记，实时追踪糖代谢和三羧酸循环动态过程。²³N-MRS则多用于研究细胞内钠离子浓度变化，与肿瘤和神经退行性疾病相关^{[25, 26]}。

2 MRS在白血病中的应用进展

       白血病是一种源于异常造血干细胞的恶性克隆性疾病，其主要症状表现为贫血、发热、出血等造血功能障碍^{[27, 28]}。在白血病相关的MRS研究中，³¹P-MRS和¹H-MRS是最为常用的研究类型。

2.1 31P-MRS

       目前，白血病³¹P-MRS的研究样本主要分为两种：一种是白血病患者的血清，另一种是白血病细胞株。

2.1.1 白血病血清研究

       上海肿瘤波谱学研究组研究发现了白血病患者血清MRS特有的精细结构，其在1.33 ppm处存在异常谱峰α1峰，以及在左侧7.5周处存在弱峰α2峰，α2峰被认为是一个与自旋耦合有关的量，它的强弱可以作为白血病患者病情严重程度的辅助鉴别指标。吴昌琳等^[29]使用MSL 300 MHz型超导核磁共振仪进行测量，以亚甲基二磷酸盐（methylene diphos- phonate, MDP）峰为21.48值化学位移定标，测量脉宽20 u，谱宽20 ppm，研究发现白血病患者血清中的磷脂代谢存在异常。磷脂几乎存在于所有有机体细胞中，是生物膜的重要组成部分、乳化剂和表面活性剂^[30]。白血病患者的磷脂信号较正常者更低，尤其是发作而未治疗的患者。磷脂的变化还会对磷酸单酯酶产生以一定的负相关影响，被认为是评价治疗效果的指标。磷脂变化提示了白血病患者与健康人的差异，为白血病患者的诊断、治疗效果以及预后提供了依据。

2.1.2 白血病细胞株研究

       在白血病的细胞株研究中，最常见的是人淋巴瘤白血病细胞（human lymphoma leukemia cells, Molt-4）以及人早幼粒白血病细胞（human promyelogenosis leukemia cells, HL-60）。

       在针对Molt-4细胞与HL-60细胞开展的³¹P-MRS研究进程中发现，其谱图主要呈现出磷酸单酯（phosphate monoester, PME）、双磷酸双酯（diethyl phosphate diphosphate, DPDE）、无机磷（inorganic phosphorus, Pi）以及三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）等的共振峰。其中，PME主要包含磷酸胆碱（phosphocholine, PC）和磷酸乙醇胺（phosphoethanolamine, PE），它作为磷脂代谢的中间产物，在整个细胞代谢体系中有着特殊的地位与作用，其含量及变化特征对于深入理解细胞的代谢机制具有关键的指示意义。黄荣清等^[31]采用单脉冲低功率双水平去偶脉冲序列测定，谱宽10 000 Hz，数据点16 384，脉冲宽度22.5 μs（60°），弛豫延迟2.2 s，线加宽因子20 Hz。研究发现：当Molt-4细胞经药物处理后³¹P-MRS中的PME峰一分为二。由此可知，PME峰是由两个峰重叠而成，当细胞内的pH值发生改变时，PME的化学位移受到影响而分裂为PC峰和PE峰。在HL-60细胞的³¹P-MRS中同样可以见到这种现象，和已报道的其他癌细胞的³¹P-MRS相同，癌细胞的³¹P-MRS谱就会显示很强的PC和PE的峰，而非肿瘤的一般较弱^[32]。这个特征有望对白血病进行准确诊断，从而实现早期诊断与及时治疗。ATP是一种在细胞内起到能量流通作用的复杂因子，参与多种生命活动如神经传导、物质运输和信号传导等。³¹P-MRS在药物干预白血病细胞株前后会发生变化。Molt-4细胞受肿瘤坏死因子α（TNF-α）作用后，ATP的β位共振峰与Pi的峰高比值降低；HL-60细胞受TNF-α作用后，ATP减少。这些变化反映了细胞能量代谢的改变，可间接体现细胞增殖活力受抑制情况^[33]。正常生理状态下，细胞内的pH值一直处在一个动态的平衡中，它的改变与包括癌症在内的多种疾病相关。癌细胞的pH值通常较高，其可导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性^[34]。细胞内Pi峰的化学位移对pH值非常敏感，完整活细胞内的pH值可以通过谱中Pi峰的化学位移数值来间接确定。黄荣清等^[35]通过对Molt-4进行³¹P-MRS研究，实验在JNM-GX 400型超导傅里叶变换核磁共振谱仪上进行，工作频率为161.83 MHz，采用单脉冲低功率双水平去偶脉冲序列测定，谱宽为10 kHz，数据点16 384，脉冲宽度22.5 μs（60°），弛像延迟2.2 s，线加宽因子20 Hz，累加1200次。对pH值进行计算，结果为6.68±0.05（细胞内的pH值大约在7.0~7.4）。黄荣清等^[36]还对HL-60细胞进行³¹P-MRS研究，实验采用SGLBCM（单脉冲低功率双水平去偶）脉冲序列测定，谱宽为10 000 Hz，数据点16 384，脉冲宽度22.5 μs（60°）弛豫延迟2.2 s，线加宽因子20 Hz，累加1500次。其Pi峰的化学位移为5.78±0.01（n＝3），因此计算得到细胞内pH值为6.16±0.01。两次结果均提示白血病可能会导致细胞内的pH值低于正常值。细胞内pH值还能间接反映细胞的分化情况，司伊康等^[37]在Bruker AM 500仪器上以202.46 MHz射频完成，脉冲宽度为27 μs（80°），延迟时间为2 s，数据收集点为8 k，累加1000次。观察到HL-60细胞经分化诱导剂全反式维甲酸和新维甲类化合物SLM9123作用前后的代谢发生改变，分化后的细胞内pH值有从偏碱性转为偏酸性的趋势。此外，³¹P-MRS还可用于无损伤测定镁离子（Mg²⁺）浓度，细胞内游离Mg^2＋浓度作为一项关键的生理学参数，影响着细胞诸多的生理变化，可能影响到神经递质功能、能量代谢以及膜离子通透性等多个方面^{[38, 39, 40]}。黄荣清等^[41]通过对HL-60细胞进行³¹P-MRS研究，测定细胞内ATP的α磷和β磷的化学位移差值，计算出细胞内未与Mg^2＋结合的ATP与整个ATP量的比值，进而计算出细胞内游离的Mg^2＋浓度为0.264 mmol/L。于细胞而言，精准测定其细胞内游离Mg^2＋浓度及追踪该浓度的动态变化可以深入了解疾病发生发展的过程，作为疾病诊断和治疗的重要靶点。深入挖掘与之相关的潜在作用机制，具有极为重要的意义。

2.2 1H-MRS

       ¹H普遍存在生物体内，因此¹H-MRS的检测具有重要的研究意义。刘玉兰等^[42]对糖尿病、肾病综合征患者尿液进行¹H-MRS研究，发现该谱图可作为疾病早期诊断的有力理论根据。血液和尿液一样，其中¹H的含量远高于其他体液，因此影像学及血液学领域也对血液¹H-MRS进行了相关研究。王静石等^[43]对儿童急性白血病患者进行了MRS研究，在¹H-MRS中表现为水峰升高，脂峰消失或低平，经化疗缓解后脂峰复现，水峰略减低，且复发组与初始发病组相似。研究结果提示¹H-MRS峰的高低对白血病的诊断具有一定价值。此外，¹H-MRS谱还可用于白血病治疗效果的评价。曹卫国等^[44]采用脂肪抑制点分辨波谱成像（point resolved spectroscopy, PRESS）技术，成像参数：重复时间为1500 ms，回波时间为30 ms，FOV为22 cm×22 cm，matrix为64×64，扫描层面数4~10层，层厚为5 mm。急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）患儿与健康儿童脑¹H-MRS进行对比，¹H-MRS图主要由N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）、乳酸（Lac）等共振峰组成。研究表明，在ALL患儿完全缓解后，药物化疗将致使其脑代谢产生变化，且该变化与正常儿童的脑代谢变化呈相反态势。具体表现为NAA/Cr与NAA/Cho的比值呈现下降趋势，而Cho/Cr的比值则呈上升走向。通过¹H-MRS，能够有效观测到ALL患儿在化疗后脑代谢方面所发生的变化情况，并且可以对患儿完全缓解后的智力水平改变予以评测。因此¹H-MRS具备监测化疗药物对脑代谢及其功能产生影响的能力。鉴于大脑的发育主要集中在儿童时期这一特性，利用¹H-MRS及时开展监测工作，能够为临床在早期阶段针对完全缓解后的ALL患儿进行智力评估以及实施精准治疗提供极为关键且重要的助力，这对于提升ALL患儿的康复质量与后续发展具有不可忽视的价值与意义^[45]。

       MRS技术通过揭示代谢物动态变化，在血液病早期诊断和疗效监测中具有重要价值，但其生物学机制仍需深入探索。未来需突破技术限制、推动标准化，并通过多模态整合与机制研究，实现从“代谢表型”到“分子机制”的跨越，最终助力精准诊疗体系的构建。

3 MRS在AA中的应用进展

       AA是一种以骨髓造血细胞增生降低和全血细胞减少为主要特征的血液系统疾病^{[46, 47, 48]}。陈利永等^[49]的研究发现AA患者外周血红细胞³¹P-MRS中特定峰的含量与健康人明显不同，在正常的情况下，A、B两峰相对强度的比值和积分面积的比值在一定范围内上下波动，保持着一种动态的平衡，但当红细胞发生病变时，平衡遭到破坏，造成了峰与峰的比值增大反映出红细胞膜脂类代谢存在缺陷。

       AA的组织病理学特点之一是骨髓被脂肪组织取代，造血细胞数量明显减少。陆小霞等^[50]研究¹H-MRS发现AA患者非造血岛骨髓和造血岛骨髓的脂峰、水峰与正常对照组存在差异，AA患者造血岛的脂肪峰均低平而水峰高尖,脂肪髓组均表现为脂肪峰高耸直立、水峰低平。对AA患者进行MRI检测发现脂肪组织在T1WI呈高信号，造血组织呈中等信号，AA患者骨髓脂肪化区域表现为均匀高信号^{[51, 52]}。未来可将MRI与¹H-MRS相结合，分析骨髓脂肪—水比例，构建多参数诊断模型，减少对侵入性骨髓活检的依赖。

4 MRS在MDS中的应用进展

       MDS是一种以贫血为主，可能伴有感染和出血等表现的异质性造血干细胞克隆性髓系肿瘤性疾病。该疾病在骨髓细胞形态学上的表征与AA较相似，两病的鉴别具有一定难度^{[53, 54, 55]}。陈利永等^[56]对MDS患者外周血红细胞进行了³¹P-MRS研究，发现谱中可分开的峰有两个，但在形状上不同，即在强度比和积分面积比上存在较大差异，这提示了当红细胞发生病变时，人体血液红细胞内的某些含磷化合物的相对含量发生变化，破坏了血液红细胞中激发峰的含磷化合物相对含量的平衡状态，从而导致了峰的差异。此外，患者病情的严重程度也对波谱图存在一定影响。当前研究揭示了磷代谢物峰强度比及积分面积比显著异常，可与AA的代谢差异进行辅助鉴别。但其内在机制尚不明确，需进一步结合代谢组学、转录组学技术阐明含磷化合物异常与MDS造血衰竭的分子关联。

5 MRS在其他血液系统疾病中的应用进展

       血液系统疾病分为红细胞疾病、白细胞疾病和出血和血栓性疾病这三大类。除了上文中提到的白血病、AA和MDS之外，还有一些较为常见的疾病如过敏性紫癜、原发免疫性血小板减少症、真性红细胞增多症和多发性骨髓瘤等。这些疾病的临床表现具有多样性，且部分诊断不具有特异性，为排他性诊断^{[57, 58, 59]}。目前，MRS在这些疾病中应用极少，未来可深入探索相关代谢性标志物，并结合代谢组学、基因组学，从而揭示MRS变化与疾病机制的关联。

6 总结与展望

       MRS作为非侵入性技术对生物样本进行代谢物动态检测研究，通过揭示代谢物动态变化，在血液系统疾病的早期诊断和疗效监测方面具有重要价值，尤其是在白血病磷脂代谢、能量状态评估及化疗监测中均已取得重要进展，同时在AA与MDS的鉴别诊断中展现潜力。但因MRS技术门槛高、标准化流程缺乏，尚未广泛应用于临床诊断或疗效监测，仍停留在研究阶段，未能成为常规临床工具，且血液系统疾病的部分其他潜在作用机制如免疫代谢、表观遗传交互等仍需进一步探索。

       随着设备的不断升级和改进，MRS技术正朝着多核化、超高场强、智能分析方向快速发展。国产设备技术突破和跨学科合作深化，未来有望逐步克服上述局限从科研工具加速转化为临床常规检测手段，推动精准医学的实质性进展。对于MRS在血液系统疾病中的应用需深化机制研究，拓展疾病谱，并推动技术标准化与多学科融合，以助力血液系统疾病精准诊疗体系的构建。随着近年来相关领域专家的积极探索，相关研究的成果为深入挖掘疾病发病机制及诊疗手段奠定了一定的研究基础，为临床诊治带来了新的希望。

       综上，常规MRI常常难以鉴别GBM复发和RN，工作中需要基于常规MRI表现，综合高级磁共振成像技术早期识别肿瘤复发或RN，提高早期诊断效能，实现精准评估。