0 引言

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是一种常见的脑血管疾病，在老年人群中具有较高的发病率，其病理改变涉及脑内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉等小血管，引起一系列脑部病变，包括脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）、脑萎缩、脑微出血等多种影像学可见的脑损伤表现^[1]。这些病理改变会导致脑组织结构和功能的异常，进而使患者出现血管源性认知功能减退，甚至痴呆，严重影响其生活质量和预后^[2]。因此，在疾病早期研究认知功能障碍的潜在病理生理机制，对于CSVD患者的干预和治疗具有重要意义。

       研究发现，人脑是一个高度复杂且有序的网络系统，不同的脑区通过功能连接形成多个特定的脑网络^[3]。已有文献将脑网络系统划分为五个主要子网络，包括默认模式网络（default mode network, DMN）、额顶网络（frontoparietal network, FPN）、皮层下网络（subcortical network, SCN）、感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）及视觉网络（visual network, VIS）^{[3, 4]}。其中，DMN在静息状态下呈现出持续的激活，与自我参照、记忆巩固、情绪处理等认知功能密切相关^[5]；FPN在注意力调控、工作记忆、执行功能等方面发挥着关键作用^[6]；SCN参与情绪调节、运动控制以及多种基本生理功能的调节，并与皮层区域存在广泛的连接，对认知功能的实现具有重要作用^[7]；SMN主要负责躯体感觉和运动信息的处理与执行^[8]；VIS则专注于视觉信息的接收、传输与初步加工处理^[9]。这些脑网络在神经系统的正常生理活动中各司其职，同时又相互协调配合，形成一个有机的整体，共同协作实现各种认知功能^{[10, 11]}。然而，在CSVD病理状态下，这些网络内的局部神经元活动或功能连接可能受到不同程度的破坏，进而引起认知功能障碍^{[12, 13, 14]}。

       近年来，随着静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）技术在认知功能障碍机制研究中的日渐深入，CSVD相关认知功能障碍患者的大脑磁共振成像指标得到广泛探索^{[13, 14, 15, 16, 17]}。其中，局部一致性（regional homogeneity, ReHo）指标通过测量大脑局部区域内神经元活动的同步性，揭示脑组织在静息状态下的功能特征^[18]。研究表明，皮层下血管性认知功能障碍患者扣带皮层中部的ReHo值与执行功能指标呈负相关^[19]。相较于健康对照（healthy control, HC）组，WMH患者无论是伴或不伴认知功能障碍，其右侧颞上回的ReHo值均降低，且与执行功能减退和信息处理速度降低相关；同时，伴认知功能障碍的WMH患者双侧顶上回和枕上回的ReHo值升高^[20]。FENG等^[21]研究显示CSVD伴认知功能障碍患者左侧楔前叶、梭状回、右侧辅助运动区和额上回的ReHo值升高，且右侧额上回ReHo值异常与认知量表评分间具有相关性。在血管源性认知功能障碍（vascular cognitive impairment, VCI）的研究中，ReHo值增加的脑区位于左侧颞上回、双侧额叶，而该指标在枕叶和左侧颞中回降低^[22]。另有研究显示，VCI 患者右侧颞下回、右侧海马旁回和左侧颞极的ReHo值降低，而左侧尾状核、直回、右侧扣带回前部和外部的ReHo值增加^[23]。上述针对CSVD患者脑功能局部一致性改变的研究结论尚缺乏共识，仍需进一步对其相关认知功能障碍机制的客观影像学标志物深入研究。

       因此，本文拟研究伴与不伴认知功能障碍CSVD患者和健康对照组的rs-fMRI数据，分析不同脑区ReHo值的组间差异及其与认知量表评分的相关性，并为其早期诊断提供有效的影像学标志物。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为回顾性研究，纳入重庆医科大学附属第一医院2019年6月至2021年11月CSVD患者65例，其中男38例、女27例，中位年龄为70（66，73）岁。CSVD组纳入标准：（1）年龄≥55岁；（2）右利手；（3）头颅MRI表现符合2023版CSVD神经影像国际标准^[1]。排除标准：（1）合并其他中枢神经系统神经精神类疾病者；（2）头颅MRI图像质量不佳者；（3）未完成所有认知量表评估者。根据简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）量表评分结果对其进一步分组，以26分为临界值，其中MMSE评分≤26分者划为CSVD伴轻度认知功能障碍（CSVD with mild cognitive impairment, CSVD-m）组；评分>26分者划为CSVD不伴认知功能障碍（CSVD with no cognitive impairment, CSVD-n）组。另以同期在社区招募的性别、年龄、受教育年限与患者组匹配的健康老年人30例为HC组，其中男14例、女16例，中位年龄为70岁（66.5岁，75岁）。HC组纳入标准：（1）年龄≥55岁；（2）右利手；（3）无任何影响评定完成的其他疾病；（4）MMSE得分>26分。其排除标准同CSVD组。所有受试者均接受头颅MRI检查，并完成包括MMSE、听觉言语学习测试、波士顿命名测试、Stroop色词Ⅰ和Ⅱ、连线A和B测试、复杂图形测验在内的一系列认知量表评估测试。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经本院伦理委员会批准（批准文号：K2023-266），所有受试者在检查前已签署知情同意书，授权其医学资料用于科研分析。

1.2 MRI扫描参数

       三组受试者扫描设备均采用GE Signa 3.0 T HDX超导型MRI扫描仪，头颅8通道相控阵线圈。（1）高分辨率三维T1加权成像（high-resolution 3-dimensional T1-weighted imaging, 3D-T1WI）扫描参数：TR 24 ms，TE 9 ms，翻转角90°，矩阵240×240，FOV 240 mm×240 mm，层厚1 mm，共158层，扫描时间为6分25秒；（2）rs-fMRI扫描参数：TR 2000 ms，TE 40 ms，翻转角90°，矩阵64×64，FOV 240 mm× 240 mm，层厚3 mm，间隔1 mm，1次采集，共240个时间点，扫描时间为8分24秒。扫描过程中，用泡沫固定受试者头部、耳塞减少噪音干扰，并告知受试者全程闭眼、保持清醒、尽量避免思考。

1.3 MRI数据处理

       基于MATLAB R2021a平台，使用DPARSFA（https://rfmri.org/DPARSF）对rs-fMRI数据进行预处理：（1）去除前10个时间点；（2）时间层校正和头动校正（排除头动平移>3 mm或转动大于3°的图像）；（3）回归协变量（包括Friston-24头动参数、脑脊液信号和脑白质平均信号）；（4）采用DARTEL配准法空间标准化至蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板，重新采样为3 mm×3 mm×3 mm大小；（5）去除线性漂移和滤波（0.01~0.08 Hz）；（6）计算大脑内每个体素与周围相邻体素在时间序列上的一致性，得出该体素的肯德尔和谐系数，即ReHo值，最后计算自动解剖标记（automated anatomical labeling, AAL）模板中170个脑区的ReHo值，即局部脑区自发神经元活动同步性。结合既往文献报道^{[3, 4]}，本研究将170个脑区归类到5个脑网络，包括DMN、FPN、SCN、SMN以及VIS。

1.4 统计学分析

       三组间人口学资料和认知量表评分采用SPSS 25.0软件进行统计分析。定性资料使用构成比描述，组间比较采用卡方检验。定量资料满足正态分布和方差齐性，用均数±标准差表述，组间比较采用单因素方差分析；如果数据不满足正态分布或方差齐性，用中位数（四分位数间距）描述，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。两两比较采用Bonferroni法。以P<0.05为差异具有统计学意义。

       用DPABI_V8.2_240510软件对三组各脑区ReHo值行单因素方差分析，两两组间行事后独立样本t检验，以性别、年龄及受教育年限作为协变量；结果采用高斯随机场理论（Gaussian random field theory, GRF）进行多重比较校正，检验阈值设定为体素水平P<0.001、团块水平P<0.05。使用Pearson相关分析CSVD-m组差异脑区的ReHo值与认知量表评分的相关性，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 人口统计学资料和认知量表评分

       三组间性别、年龄、受教育年限差异无统计学意义（P均>0.05）（表1）。三组间所有认知量表评分差异均有统计学意义（P均<0.05）。两两比较发现，CSVD-m组与HC组间所有认知量表评分差异均有统计学意义（P均<0.05）；CSVD-n组与HC组间听觉言语学习的即刻记忆和延迟记忆、Stroop色词Ⅱ以及连线B测试评分差异均有统计学意义（P均<0.05）；除复杂图形测验的即刻记忆评分外，CSVD-m组与CSVD-n组间其他认知量表评分差异均有统计学意义（P均<0.05）（表2）。

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表1  三组人口统计学资料比较
Tab. 1  Comparison of demographic characteristics among the three groups

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表2  三组认知量表评分比较
Tab. 2  Comparison of cognitive assessments among the three groups

2.2 三组ReHo值比较

       三组间170个脑区的ReHo值比较结果显示，DMN、SCN、SMN、VIS均存在ReHo值有差异的脑区（GRF校正，体素水平P<0.001、团块水平P<0.05）。ReHo值差异区域脑区具体主要分布如下：DMN为左侧扣带回后部和楔前叶；SCN为左侧丘脑层内核、尾状核以及右侧扣带回中部；SMN为双侧脑岛、左侧中央沟盖和中央后回；VIS为双侧舌回以及左侧枕中回（图1、表3）。

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图1  三组间ReHo值存在差异脑区图。右侧彩条：单因素方差分析F值。ReHo：局部一致性。
Fig. 1  Differential brain regions in ReHo values among the three groups. Color bar on the right: F-values from one-way analysis of variance. ReHo: regional homogeneity.

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表3  三组间ReHo值存在差异的脑区
Tab. 3  Differential brain regions in ReHo values among the three groups

2.3 两两组间ReHo值比较

       与HC组相比，CSVD-m组DMN、SCN、SMN、VIS存在ReHo值有差异的脑区（GRF校正，体素水平P<0.001、团块水平P<0.05）。ReHo值有差异区域脑区具体主要分布如下：DMN为左侧扣带回后部和楔前叶；SCN为左侧丘脑层内核、尾状核以及右侧扣带回中部；SMN为双侧脑岛、左侧中央沟盖和中央后回；VIS为双侧舌回以及左侧枕中回（图2A、表4）。

       与HC组相比，CSVD-n组DMN、SCN、SMN、VIS存在ReHo值有差异的脑区（GRF校正，体素水平P<0.001、团块水平P<0.05）。ReHo值有差异区域脑区具体主要分布如下：DMN为左侧楔前叶；SCN为左侧丘脑层内核、尾状核以及右侧扣带回中部；SMN为双侧脑岛、左侧中央沟盖和中央后回；VIS为双侧舌回（图2B、表5）。

       与CSVD-n组相比，CSVD-m组VIS内左侧枕中回ReHo值存在差异（GRF校正、体素水平P<0.001、团块水平P<0.05）（图2C、表6）。

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图2  三组间事后比较ReHo值存在差异脑区图。下方彩条：独立样本t检验t值；冷色区域：ReHo值降低的脑区；暖色区域：ReHo值升高的脑区。ReHo：局部一致性；CSVD-m：脑小血管病伴轻度认知功能障碍；CSVD-n：脑小血管病不伴认知功能障碍；HC：健康对照。
Fig. 2  Differential brain regions in ReHo values among the three groups by post-hoc tests. Color bar below: t values from independent sample t-test; warm-color area: increased ReHo values; cold-color area: decreased ReHo values. ReHo: regional homogeneity; CSVD-m: cerebral small vessel disease with mild cognitive impairment; CSVD-n: CSVD with no cognitive impairment; HC: healthy control.

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表4  CSVD-m组与HC组ReHo值存在差异的脑区
Tab. 4  Differential brain regions in ReHo values between CSVD-m group and HC group

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表5  CSVD-n组与HC组ReHo值存在差异的脑区
Tab. 5  Differential brain regions in ReHo values between CSVD-n group and HC group

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表6  CSVD-m组与CSVD-n组ReHo值存在差异的脑区
Tab. 6  Differential brain regions in ReHo values between CSVD-m group and CSVD-n group

2.4 CSVD-m组差异脑区ReHo值与认知量表相关性

       CSVD-m组左侧尾状核（r=0.453，P=0.008）和右侧扣带回中部（r=0.349，P=0.046）ReHo值与连线B测试评分呈正相关；右侧脑岛ReHo值与听觉言语学习的延迟记忆评分呈正相关（r=0.386，P=0.027）；左侧中央沟盖（r=-0.348，P=0.047）和舌回（r=-0.372，P=0.033）ReHo值与复杂图形测验的即刻记忆评分呈负相关；左侧中央后回ReHo值与Stroop色词Ⅰ测试评分呈负相关（r=-0.347，P=0.048）（图3）。

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图3  CSVD-m组左侧尾状核、中央沟盖、舌回和中央后回、右侧扣带回中部和脑岛ReHo值与认知量表评分的关系。CSVD-m：脑小血管病伴轻度认知功能障碍；ReHo：局部一致性。
Fig. 3  Correlation between regional homogeneity (ReHo) values in left caudate, Rolandic operculum, lingual gyrus and postcentral gyrus, right middle cingulum and insula and cognitive assessments in cerebral small vessel disease with mild cognitive impairment group.

3 讨论

       本研究发现，CSVD患者多个脑区存在ReHo值改变，且SCN内的左侧尾状核、右侧扣带回中部，SMN内的右侧脑岛、左侧中央沟盖和中央后回，VIS内的左侧舌回的ReHo值异常与多个认知量表评分显著相关。这些结果为进一步理解CSVD伴发认知功能障碍的病理生理机制提供了重要的影像学依据。

3.1 SCN内ReHo值的异常

       本文研究结果显示，相较于HC组，CSVD-m组在左侧尾状核头的ReHo值升高，而右侧扣带回中部和左侧丘脑层内核的ReHo值的降低。尾状核头属于背侧纹状体，与认知功能紧密关联^[24]。既往研究发现，CSVD伴痴呆患者在尾状核头区域的功能活动多为减弱^[25]。鉴于本研究中纳入的CSVD-m患者均处于轻度认知功能障碍阶段，尚未进展至痴呆，因此推测尾状核区域功能活动一致性的增强可能与代偿机制相关。扣带回作为脑边缘叶的重要组成部分，涉及情感、学习和记忆，并接收来自丘脑前核、新皮层的投射^[26]。研究表明，尾状核头、扣带回皮层、丘脑是皮质—纹状体—丘脑回路的重要区域，该回路的损伤可能与认知功能障碍相关，尤其影响认知控制和注意力^{[24, 27]}。在本研究中，CSVD-m组左侧尾状核及右侧扣带回中部ReHo值的异常与连线B测试评分显著相关。连线B测试主要用于评估注意力、信息处理速度等认知功能，CSVD-m患者该测试用时明显长于HC组，提示患者注意力分配、认知转换功能已受损。这一结果支持皮质—纹状体—丘脑回路在CSVD患者认知功能障碍中的潜在作用，但其因果关系及具体机制仍需进一步验证。

3.2 SMN内ReHo值的异常

       本研究发现，与HC组相比，CSVD-m组和CSVD-n组左侧中央后回的ReHo值均降低。同时，CSVD-m组该区域ReHo值异常与Stroop色词Ⅰ测试评分显著相关。中央后回作为SMN的关键区域，在日常活动的执行控制和动作识别中起重要作用，并参与运动视觉处理^[28]。本研究结果表示，CSVD患者SMN内局部脑区功能活动可能受损，这一发现与新近报道的CSVD患者动态和静态低频振幅异常的结果相契合^[29]。此外，CSVD-m组患者该区域ReHo值的异常与多种认知评分相关，进一步支持了其功能完整性与执行功能间的重要联系。

       同时，与HC组相比，CSVD-m组和CSVD-n组双侧脑岛ReHo值均降低。脑岛在调控FPN和DMN的认知任务信息加工过程中发挥重要作用，对维持正常认知功能，尤其是执行功能至关重要^{[30, 31]}。LIU等^[32]采用rs-fMRI构建功能连接的研究表明，无论是否伴有认知功能障碍，CSVD患者左侧脑岛的纤维连接密度均显著降低。此外，针对皮层下缺血性脑血管病伴痴呆患者的研究发现，左侧脑岛的低频振幅显著降低^[33]。本研究结果显示，CSVD患者脑岛功能活动存在异常，这一发现与上述研究相一致。此外，CSVD-m组右侧脑岛ReHo值异常与听觉言语学习的延迟记忆评分呈正相关，这提示CSVD患者听觉言语学习能力的下降可能与脑岛功能异常有关。

       此外，与HC组相比，CSVD-m组和CSVD-n组左侧中央沟盖的ReHo值升高，且CSVD-m组该区域ReHo值异常与复杂图形测验的即刻记忆评分呈正相关。中央沟盖在多种神经和精神疾病的发生与发展中发挥关键作用，主要涉及运动、自主、感觉、认知和情绪调节^[34]。扣带盖—脑岛环路是认知控制过程的核心之一，研究表明，在轻度认知功能障碍早期，该环路内的功能连接可能已发送变化^[35]。本研究中ReHo值异常的脑岛和中央沟盖均属于该环路内的重要组成部分，二者在正常生理活动中形成紧密的功能连接，共同参与任务的启动、监测和维持^[36]。因此，在CSVD患者中，脑岛ReHo值的降低可能影响该环路的正常功能，而中央沟盖ReHo值的升高可能提示某种代偿性变化，以维持认知活动的稳定性。这一现象支持了扣带盖—脑岛环路内功能变化的可能性，但其具体机制仍需进一步研究验证。

3.3 VIS内ReHo值的异常

       本研究发现，与HC组相比，CSVD-m组和CSVD-n组双侧舌回ReHo值均升高，且CSVD-m组左侧舌回ReHo值异常与复杂图形测验的即刻记忆评分之间呈负相关。舌回主要负责视觉信息处理，同时也参与逻辑分析和视觉记忆^[37]。一般认为，认知功能障碍患者舌回区域脑功能活动可能减弱^[25]，但也有研究报道该区域可能存在功能代偿性增强的现象^[38]。这种差异可能与认知功能障碍的不同阶段或个体差异相关。此外，本研究发现CSVD-m组左侧舌回ReHo值的异常与视空间能力评分之间的负相关性。这提示CSVD-m患者在复杂图形测验的即刻记忆得分明显低于HC组，可能与该区域功能活动的过度激活相关。然而，舌回功能增强是否对认知能力产生负面影响，仍需进一步研究验证，以明确其在CSVD认知功能障碍中的具体作用。

3.4 局限性

       本研究存在以下局限性：第一，本研究为横断面设计，仅反映特定时间点的状况，难以揭示CSVD患者认知功能障碍动态演变过程中的脑功能变化。因此，后续研究有必要开展长期随访，以纵向追踪CSVD患者认知减退进程中的脑功能动态变化。第二，本研究的研究对象限于轻度认知功能障碍阶段的CSVD患者，后续研究宜将认知功能障碍发展至痴呆阶段的患者纳入研究。第三，本研究仅采用ReHo指标分析CSVD患者局部神经活动同步性，未结合功能连接或网络拓扑特征，难以全面揭示脑网络的变化模式。未来研究宜结合多种功能影像学指标，以更系统地探讨CSVD相关脑网络的功能异常。第四，本研究在统计分析中仅将性别、年龄和受教育年限作为协变量，未纳入脑白质高信号负荷、血管危险因素（如高血压、糖尿病、高血脂等）等可能影响CSVD认知功能的混杂因素。未来研究宜进一步控制混杂因素，以提高研究结论的稳健性和可靠性。

4 结论

       CSVD患者多个脑区存在功能活动局部一致性异常，特别是右侧扣带回中部和脑岛、左侧尾状核、中央沟盖、中央后回和舌回区域最为显著。上述脑区的ReHo值改变与注意力、执行功能及记忆等认知指标密切相关。这可能有助于进一步了解CSVD相关认知功能障碍发生的神经病理生理机制，并可能成为其早期诊断的有价值的影像学标志物或影像学依据。