0 引言

       额颞叶变性（frontotemporal dementia, FTD）又称额颞叶痴呆，是早发性痴呆的第二大病因，以额颞叶进行性萎缩为特征的异质性神经退行性疾病^{[1, 2]}，主要临床表现为行为异常、执行功能障碍或语言能力衰退，其发病率逐年上升，在老年人群中致残率较高，给患者家庭及社会带来沉重负担^{[3, 4, 5]}。研究发现FTLD的发病机制涉及tau蛋白或TDP-43包涵体沉积^[6]，但FTLD患者脑内神经环路层面的功能紊乱机制尚未完全阐明，早期诊断及干预困难重重，临床亟需寻找能有效揭示其神经病理机制的生物标志物，以实现早期精准诊断及有效治疗。随着神经影像学技术的快速发展，使得研究者能够从宏观层面探索神经疾病与脑结构及功能改变之间的关系，为深入理解FTLD的神经环路功能紊乱提供了新的工具和方法。以往静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）研究主要聚焦于灰质功能的改变^[7]，而将白质看作噪声在回归协变量时将其排除^[8]；但近期研究表明白质中存在功能性信息并且可以通过rs-fMRI检测出来^[9]，运用低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）和功能连接聚类方法发现白质与灰质具有相似的内在功能组织特性^{[10, 11, 12]}。脑白质的完整性和功能状态对维持大脑正常神经网络连接至关重要，其异常可能与FTD的神经病理进程密切相关。但目前对于FTD脑白质远程功能连接改变的研究仍处于起步阶段，存在诸多空白，缺乏对FTD患者脑白质静息功能的系统性研究，尚未明确其远程功能连接密度（long- ranges functional connectivity density, lr-FCD）的特征及与健康人群的差异。本研究创新性地采用lr-FCD这一指标，通过分析公开数据库（The Image and Data Archive, IDA）中 FTD 患者及健康对照者的T1高分辨率结构像和rs-fMRI数据，旨在深入探究 FTD 患者脑白质的lr-FCD改变，有望为揭示 FTD 的神经病理机制提供新的视角，为疾病的早期诊断、病情评估及治疗靶点的发现奠定基础，具有重要的临床及科研价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究临床基本资料和图像数据来源于公开数据库（The Image and Data Archive, IDA），该研究已获得IDA伦理委员会的批准，遵守《赫尔辛基宣言》，全部受试者均已签署科研知情同意书。受试者纳入标准如下：（1）额颞叶变性的诊断标准符合2011年RASCOVSKY等^[13]修订的额颞叶变性诊断标准；（2）年龄55~65岁。排除标准：（1）磁共振图像伪影较大；（2）合并抑郁症；（3）患有其他类型的痴呆症。根据以上纳排标准，共下载了2011年7月至2015年8月85例受试者数据，图像质量由陕西中医药大学附属医院医学影像科两位主治医师进行评估，具体评估标准为：无伪影，信噪比和对比度较高。采用Kappa检验对他们的评估结果进行一致性分析，计算得出的Kappa值为0.82，表明两位医师的评估结果具有较高的一致性，可认为图像质量评估可靠且稳定。采用公式n=2×（Zα/2+Zβ）²/（δ²/σ²）进行两组样本量估算，其中Zα/2对应检验水准α=0.05时的1.96，Zβ对应检验功效1-β=0.9时的1.28。σ代表总体标准差，δ代表允许误差。所有受试者均接受了T1高分辨率结构像和rs-fMRI检查。

1.2 MRI数据采集

       本研究使用西门子磁共振扫描仪（SIEMENS，TrioTim）采集3D T1-MPRAGE序列和rs-fMRI。3D T1-MPRAGE参数：TR 2 300.0 ms，TE 3.0 ms，TI 900.0 ms，层厚1.0 mm，翻转角9.0°，矩阵240×256；rs-fMRI扫描参数：TR 2 000.0 ms，TE 27.0 ms，层厚3.0 mm，翻转角80.0°，矩阵552×552，层间距3.6 mm，240个时间点，层数36。所有受试者在扫描过程中保持平静并闭眼。

1.3 MRI数据预处理

       结构和功能数据采用Matlab (R2017b)、SPM12 (7487)和DPABI (version 8.1_240101)^[14]软件进行预处理，预处理流程如图1。在进行数据预处理前，首先使用自动调整AC-PC软件对结构和功能图像分别进行自动AC-PC校正。T1结构像使用分割方法（New segment+DARTEL）将头颅分割为灰质、白质和脑脊液，并标准化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间，继而生成个体白质概率掩膜（mask）。rs-fMRI预处理步骤如下。（1）去除前10个时间点；（2）时间层校正；（3）头动校正：排除最大头动超过2.0 mm和2.0°；（4）T1结构像和功能性配准；（5）依据DARTEL配准至MNI空间（3 mm×3 mm×3 mm）；（6）回归协变量：协变量包括脑脊液信号及Friston-24头动参数，保留脑白质信号；（7）控制头动（Scrubbing）：FD (Jenkinson)阈值为0.2，Scrubbing 时间点为前1后2；（8）去线性趋势；（9）滤波（0.01~0.15 Hz）。

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图1  结构像与功能性数据预处理流程图。
Fig. 1  Flow chart of structural image and functional data preprocessing.

1.4 创建组水平白质mask

       为避免灰白质间信号混淆，依据以下步骤创建组水平白质mask：（1）通过在个体白质概率mask上设定90%的阈值生成个体白质mask；（2）基于全部受试者60%以上的白质体素生成组水平mask；（3）为了消除深部脑结构的影响，使用Harvard Oxford Atlas图谱从组水平白质mask上去除皮质下核（包括双侧丘脑、壳核、尾状核、苍白体和伏隔核）。

1.5 远程功能连接密度计算

       功能连接密度（functional connectivity density, FCD）是一种基于图论的指标^[15]，计算大脑各体素的FCD就是计算给定体素到全脑其他体素的功能连接的总数。BRANT软件（Brainnetome Toolkit，version 3.37）根据组水平mask并计算每个体素的FCD，对大脑中所有的体素进行重复计算。将两两体素进行Pearson线性相关，相关系数r>0.6被认为显著相关。通过除以全脑所有体素的均值来增加数据分布的正态性，得到FCD的大尺度均值。然后将每个受试者的时间变异图归一化为Z-score矩阵，最后对归一化后的图像进行平滑处理（半峰全宽6 mm×6 mm×6 mm）。远程功能连接密度（long-ranges functional connectivity density, lr-FCD）是全局FCD减去局部FCD的结果，可以反映远程功能连接的可塑性。

1.6 统计分析

       临床资料采用两独立样本t检验（年龄、受教育年限）或卡方检验（性别）进行统计分析。临床症状量表采用均值±标准差表示。脑功能成像数据的统计分析针对各被试组分别进行单样本t检验，统计显著性阈值设定为P<0.05（GRF）校正，体素水平P<0.01，团块水平P<0.05）。然后通过双样本t检验对比分析，其中年龄、性别、受教育年限作为协变量，统计显著性阈值设定为P<0.05（GRF校正，体素水平P< 0.01，团块水平P<0.05）。

2 结果

2.1 临床资料

       本研究根据样本量估算方法n=2×（1.96 +1.28）²/[（4.2-3.44）²/0.84²]，计算出两组预估样本量为25.6，最终本研究共纳入61例受试者，其中FTD 组30例，健康对照（healthy control, HC）组31例。本研究FTD组与HC组在性别、年龄方面差异无统计学意义，在受教育年限方面差异具有统计学意义（P<0.05），进行lr-FCD双样本t检验时将其作为协变量进行控制。FTD组简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）和临床痴呆量表得分分别为（23.100±4.140）分、（1.200±0.407）分，HC组MMSE得分为（29.500±0.626）分（表1）。

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表1  人口统计学及临床资料
Tab. 1  Demographic and clinical data

2.2 HC组及FTD组远程功能连接密度分布

       FTD组与HC组白质远程功能连接密度分布特征见图2。HC组白质远程功能连接主要分布于后丘脑束（包括视辐射），FTD组主要分布于后放射冠（GRF校正，体素水平P<0.01，团块水平P<0.05）（表2、图2）。

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图2  HC组与FTD组远程白质功能连接密度的脑区分布（GRF校正，体素P<0.01，团块P<0.005）。HC为健康对照；FTD为额颞叶变性。
Fig. 2  Brain region distribution of remote white matter functional connection density in HC group and FTD group (GRF correction, voxel P < 0.01, mass P < 0.005). HC: healthy control; FTD: frontotemporal dementia.

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表2  HC组和FTD组lr-FCD差异脑区的分布
Tab. 2  Distribution of lr-FCD differences between HC group and FTD group

2.3 FTD组异常远程功能连接密度

       与HC组相比，FTD组后放射冠、上纵束脑白质lr-FCD显著增高（GRF校正，体素水平P<0.01，团块水平P<0.05），结果见表3、图3。

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图3  FTD组lr-FCD异常脑区分布。GRF校正，体素水平P<0.01，团块水平P<0.05。FTD：额颞叶变性；lr-FCD：远程白质功能连接密度。
Fig. 3  The distribution of lr-FCD abnormal brain regions in FTD group. GRF correction, voxel level P < 0.01, mass level P < 0.05. FTD: frontotemporal dementia; lr-FCD: long-ranges functional connectivity density.

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表3  FTD与HC组间脑白质lr-FCD差异脑区的分布
Tab. 3  Distribution of lr-FCD differences between FTD group and HC group

3 讨论

       本研究运用lr-FCD这一分析方法，深入探究FTD患者脑白质静息功能的改变情况。本研究结果发现，与HC组相比，FTD组后放射冠、上纵束脑白质lr-FCD显著增高，这在国内外相关研究中尚属首次报道。此发现不仅为揭示FTD的神经病理机制提供了全新视角，还为临床早期诊断及病情评估开辟了新途径。传统研究多聚焦于灰质结构，而本研究聚焦于脑白质远程功能连接，弥补了以往研究的不足。在临床实践方面，通过监测脑白质lr-FCD的变化，有望实现对FTD的早期精准诊断，为患者提供更为及时有效的干预措施，延缓疾病进展，改善患者预后，减轻家庭及社会负担，具有重要的临床价值和应用前景。

3.1 FTD患者临床资料改变

       本研究结果显示FTD组与HC组在受教育年限上差异有统计学意义（P<0.05）。受教育年限是认知储备的重要组成部分^[16]，它可能通过多种机制对大脑的结构和功能产生长期影响。较高的教育水平通常与更丰富的认知活动、更复杂的神经网络连接以及更强的认知代偿能力相关^{[17, 18, 19]}。一项纵向研究表明，受过高等教育的FTD患者在基线时具有更好的认知能力和更高的灰质体积，并且在随访过程中受教育年限与灰质损失速度密切相关^{[20, 21]}。本研究与既往研究一致，在FTD的发病过程中，较低的教育水平可能使个体在面对神经退行性病变时，更难以通过认知储备来缓冲认知功能的下降，从而导致更早或更严重的症状表现^{[22, 23, 24]}。在脑白质功能研究中，认知储备可能会影响大脑对损伤的代偿能力。受教育年限高的HC组，其大脑白质在面对一些轻微的退行性改变或损伤时，可能通过更高效地利用已有的神经通路或调用更多的认知策略来维持相对正常的认知功能。而对于FTD组患者，即使其受教育年限与HC组存在差异，但FTD疾病本身的病理进程对大脑白质的破坏可能是较为显著且特异性的。受教育年限只是众多影响因素之一^[25]，它并不能完全解释FTD的发生和发展，还需要综合考虑遗传、环境等多种因素的交互作用^[26]。

       FTD组与HC组在MMSE得分上差异有统计学意义（P<0.001），FTD组得分明显低于HC组。MMSE是一种广泛使用的认知功能筛查工具，涵盖了定向力、注意力、记忆、语言、计算和视空间等多个认知领域。既往研究表明^[27]，FTD组异常行为症状与MMSE得分呈正比。本研究结果与既往研究结果一致，FTD组在MMSE得分上降低，提示其在多个认知维度上均出现了不同程度的损害。FTD组MMSE得分低可能与脑白质功能连接异常有关，白质纤维束的损伤会影响大脑区域间的功能协同，如默认模式网络（default mode network, DMN）和中央执行网络（central executive network, CEN）之间白质连接受损，导致网络间信息交流不畅，影响认知功能。FTD患者的脑功能活动模式与HC组不同，这与其脑白质的异常改变相关，而MMSE得分差异正是这种脑白质功能连接异常在认知功能上的表现。这种认知功能的下降可能与FTD的病理特征密切相关，FTD主要累及大脑的额叶和颞叶，这些区域在认知加工过程中发挥着关键作用。额叶与执行功能、决策、行为控制等密切相关^[28]，颞叶则与语言、记忆等密切相关^[29]。FTD组在这些认知领域的受损，可能反映了其大脑相应区域的神经元丢失和神经网络连接的破坏^{[30, 31, 32]}。

3.2 FTD患者远程功能连接密度改变

       本研究发现健康对照组lr-FCD主要位于后丘脑束（包括视辐射），而FTD组主要位于后放射状冠。与HC组相比，FTD组后放射冠、上纵束脑白质lr-FCD显著增高。既往研究^[33]发现与正常对照组对比，阿尔茨海默病患者双侧下纵束、双侧下额枕束、双侧内囊前肢、双侧内囊后肢、双侧后扣带回、胼胝体膝部及压部FA值均减低，与本研究结果不一致，可能由于分析方法及不同疾病白质损伤脑区不同。FTD的白质病变主要集中在额叶和颞叶相关的白质区域，如后放射冠、上纵束等，这是因为FTD的病理改变主要累及额颞叶的神经元和胶质细胞，进而影响与之密切相连的白质纤维。后放射冠是连接大脑皮质与基底节、丘脑等深部结构的重要白质通路，上纵束则主要连接额叶与顶枕叶，FTD时这些区域的白质纤维易受到损害，导致lr-FCD增高。阿尔茨海默病的白质病变则更广泛地累及大脑多个区域，如双侧下纵束、双侧下额枕束、双侧内囊前肢、双侧内囊后肢、双侧后扣带回、胼胝体膝部及压部等，这是因为阿尔茨海默病的病理特征是β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，这些病理改变不仅影响神经元，还波及白质纤维，导致大脑广泛的白质损伤。在FTD中，脑白质纤维连接密度的改变可能反映了大脑神经网络的重塑或损伤，这种改变可能与神经退行性病变导致的神经元轴突的损伤、髓鞘的脱落以及神经胶质细胞的增生等多种病理过程有关。后放射冠和上纵束是大脑重要的白质纤维束^[34]，它们在大脑的信息传递和整合中发挥着重要作用。后放射冠主要参与大脑皮层与皮层下结构之间的连接^[35]，而上纵束则主要连接大脑的前后区域^[36]，对于维持大脑的长距离神经网络连接至关重要。FTD组在这些脑区的lr-FCD显著增高，可能提示这些区域的神经纤维发生了异常的结构改变，如轴突的肿胀、扭曲或断裂等，从而影响了神经信号的传导效率和准确性。这种脑白质纤维连接密度的改变可能与FTD患者认知功能的下降以及行为和语言障碍等症状密切相关。上纵束的损伤可能导致语言理解和表达障碍，而后放射冠的损伤可能影响患者的注意力、执行功能等认知能力。

3.3 本研究的局限性

       尽管本研究提供了一些有关FTD的重要发现，但仍存在一些局限性。第一，样本量相对较小，可能限制了结果的外推性和统计效力，小样本可能无法充分代表不同亚型、不同疾病阶段以及不同个体特征的患者，研究结果可能会存在较大误差，不能准确地指导临床诊断、治疗和预后评估，后续会纳入较多的样本量以提高统计分析的效力。第二，未探讨不同亚型FTD在脑白质纤维连接密度和其他神经影像学指标上的差异。第三，未结合多模态神经影像学技术。后续研究将考虑这些因素，结合多种影像学技术，深入探讨FTD患者脑白质纤维连接密度的改变，为揭示FTD的神经机制提供重要线索。

4 结论

       综上所述，本研究运用lr-FCD评估FTD患者脑白质静息功能，发现其后放射冠、上纵束脑白质lr-FCD较HC组显著增高，为揭示额颞叶变性神经病理机制提供了新视角。FTD的神经病理特征涵盖了多种方面，本研究显示脑白质远程功能连接异常可能是其关键病理机制之一。未来可结合弥散张量成像等多模态神经影像学技术，进一步明确FTD脑白质改变，为诊断和治疗提供更全面依据。