0 引言

       扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）是一种原发性的心肌疾病，主要表现为左心室或双心室扩大伴收缩功能异常^[1]，血管周围及间质纤维化是其主要病理改变，患者临床结局通常较差^[2]。随着科技水平的日益提升，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）作为评估心脏结构和功能的“金标准”，能够将心肌的形变情况准确展现^{[3, 4]}，其中延迟强化成像（late gadolinium enhancement, LGE）是当前评价左心室心肌是否发生纤维化的重要方法。相关研究揭示，对于DCM患者长期心血管不良事件的发生，左心室心肌纤维化是重要的独立预测因素^{[5, 6]}。基于CMR的特征追踪技术（feature-tracking, FT）是一种后处理技术，它无需额外扫描特定序列，利用cine序列即可对左心房的整体或局部功能进行定量评估^{[7, 8, 9]}。左心房应变主要反映左心房在不同的心动周期内的功能，与左心室功能障碍显著相关^[10]，并且在DCM患者中具有独立预测价值，若联合LGE则诊断效果更优^[11]。相较于左心室应变，左心房应变能够更灵敏地反映心肌疾病的病理生理变化，可从多维度评估心肌功能，更全面地捕捉左心室纤维化对心脏功能的影响。目前国内未见关于DCM患者左心房应变与左心室纤维化关系的研究，同时左心房应变对于左心室纤维化的预测价值尚不明确。因此，本研究旨在利用CMR技术探究DCM患者左心房应变与左心室纤维化之间的相关性及左心房应变对于左心室纤维化的预测价值，以期为DCM患者左心室纤维化的临床早期诊断和干预提供影像学支持。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究使用了Cohen's d效应大小公式来估算本研究所需的最小样本量。预实验中我们得到两组间均值差异的效应量为0.53，检验功效（1-β）设为0.8，显著性水平α设为0.05，见公式（1）：

       Z1-α/2表示在双侧检验中，对应于95%置信区间的临界值；Z1-β对应于检验功效为0.8时的Z值；σ是组内标准差；d是预期的效应大小。根据上述公式我们得到最低样本量为36例，设定失访率为10%，同时为提高统计学效能，最终本研究纳入DCM患者58例，健康受试者40例。

       前瞻性收集2023年6月至2024年12月在皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院）诊断为DCM的患者58例（DCM组），其中男22例，女36例。另随机选取年龄、性别均相匹配在该医院行CMR检查的40例健康受试者为对照组。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，已获得皖南医学院弋矶山医院科研与新技术伦理委员会的批准，批准文号：2023伦审省研第（01）号，全体受试者均签署了知情同意书。

       DCM组纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）经CMR检查，符合DCM诊断标准[女性患者左心室舒张末期内径>50 mm，男性患者左心室舒张末期内径>55 mm，左室射血分数（left ventricle ejection fraction, LVEF）<45%]。排除标准:（1）合并显著冠状动脉病变或明确诊断缺血性心肌病；（2）伴发心脏瓣膜结构异常或先天性心脏畸形；（3）高血压心脏病；（4）图像质量差，不足以支撑后续分析；（5）临床资料不完整。对照组纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）经CMR检查未见明显异常；（3）心电图无异常。排除标准：（1）图像质量差，不足以支撑后续分析；（2）临床资料不全。

1.2 仪器与方法

       所有受试者均采用Siemens Vida 3.0 T MR（西门子，德国）进行扫描，采用18通道体部相控阵线圈，扫描前嘱患者去除身上磁性或金属物品并对受试者进行呼吸训练，接着取仰卧位、头先进方式并结合呼吸和心电门控完成扫描。采用平衡稳态自由进动序列扫描cine序列，依次扫描长轴二腔、三腔、四腔及短轴（范围覆盖从心脏基底部到心尖）。LGE序列在注射对比剂10 min后采用反转恢复梯度回波序列进行扫描，扫描参数见表1。

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表1  扫描参数
Tab. 1  Scanning parameters

1.3 图像后处理

1.3.1 左心房、左心室功能参数获取

       利用CVI42（Circle Cardiovascular Imaging，加拿大，版本号：6.0.2）进行图像后处理，将cine短轴序列导入该软件，其能够自动识别并描绘出左心室在舒张末期和收缩末期的心内膜及心外膜轮廓。若软件勾画出现偏差，则可以通过手动调整进行修正。左心室功能参数包括：左室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic diameter, LVEDV）、左室收缩末期容积（left ventricular ejection systolic volume, LVESV）、心率（heart rate, HR）、每搏量（stroke volume, SV）、LVEF、左室每分钟排血量（cardiac output, CO）、心脏指数（cardiac index, CI）、左室舒张末期心肌质量（left ventricular end-diastolic measurement, LVEDM）。左心房功能参数获取依靠电影二腔心和四腔心序列，流程较左心室功能参数的获取大致相仿。左房最小容积（left atrial minimum volume, LAVmin）、左房最大容积（left atrial maximum volume, LAVmax）可以根据双平面算法自动获取，接着通过运算得到左房收缩前容积（pre-active left atrial contraction volume, LAVpre）[式（2）]，左房总射血分数（left atrial total ejection fraction, LATEF）[式（3）]、左房被动射血分数（left atrial passive ejection fraction, LAPEF）[式（4）]、左房主动射血分数（left atrial active ejection fraction, LAAEF）[式（5）]。

       其中，A4c、A2c表示左房收缩前四、二腔心层面左心房面积，L4c、L2c左房收缩前四、二腔心层面左心房长径。

1.3.2 左心房心肌应变参数获取

       由2位具备至少3年CMR诊断经验的放射科副主任医师在独立双盲情况下将cine序列长轴二腔心、四腔心序列导入后处理软件，手动描绘出舒张末期的心内膜和心外膜轮廓。在这一过程中，必须注意排除肺静脉和左心耳的干扰，以确保结果的准确性。软件将自动追踪像素点，生成左房的时间-应变曲线图及时间-应变率曲线图，应变参数主要包括：左心房储存应变（left atrial reservoir strain, LARS）、左心房导管应变（left atrial conduit strain, LACS）、左心房泵应变（left atrial booster strain, LABS）、晚期负向峰值应变率（late diastolic strain rate, SRa）、早期负向峰值应变率（early diastolic strain rate, SRe）、正向峰值应变率（systolic strain rate, SRs），CMR图像后处理过程见图1。

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图1  CMR图像后处理过程。1A：长轴四腔心界面LA舒张末期的心内膜及心外膜勾画（红色线条表示心内膜轮廓，绿色线条表示心外膜轮廓）；1B：LA应变率曲线；1C：长轴两腔心界面LA舒张末期心内膜及心外膜勾画（红色线条表示心内膜轮廓，绿色线条表示心外膜轮廓）；1D：LA应变曲线。CMR：心脏磁共振；LA：左心房；SRs：正向峰值应变率；SRe：早期负向峰值应变率；SRa：晚期负向峰值应变率；LARS：左心房储存应变；LABS：左心房泵应变；LACS：左心房导管应变。
Fig. 1  Post-processing of cardiac magnetic resonance images. 1A: Long-axis four-chamber view showing the delineation of the endocardium and epicardium at the end of diastole in the left atrium (the red line indicates the endocardial contour, and the green line indicates the epicardial contour); 1B: Left atrial strain rate curve; 1C: Long-axis two-chamber view showing the delineation of the endocardium and epicardium at the end of diastole in the left atrium (the red line indicates the endocardial contour, and the green line indicates the epicardial contour); 1D: Left atrial strain curve. CMR: cardiac magnetic resonance; LA: left atrium; SRs: peak strain rate; SRe: early negative peak strain rate; SRa: late negative peak strain rate; LARS: left atrial reservoir strain; LABS: left atrial booster strain; LACS: left atrial conduit strain.

1.3.3 左心室纤维化评估

       相较于正常心肌信号强度，如果异常心肌组织的信号强度超过其6倍的标准差，则判定为存在纤维化。由2位具备至少3年CMR诊断经验的放射科副主任医师（医师1与医师2）在不知晓受试者情况的前提下，独立评估DCM患者的左心室LGE图像，以确定是否存在纤维化。若意见存在分歧，则请第三位具有8年CMR诊断经验的放射科主任医师参与讨论，以确保最终诊断结果的一致性。间隔30天后，随机选取20例受试者（10例DCM患者、10例健康受试者），由医师1再次获取这20例受试者的所有数据，完成组内一致性分析。

1.4 统计学分析

       本研究使用SPSS 27.0和R 4.3.0软件完成统计学分析。首先对计量数据进行正态性检验，用x¯±s表示服从正态分布的数据，利用两独立样本t检验进行两组间比较；用M（Q1，Q3）表示不服从非正态分布的数据，采用Mann-Whitney U检验进行两组比较，利用Kruskal-Wallis H检验进行组间比较。对于计数资料则用例数表示，采用χ²检验进行组间比较。左房心功能参数与心肌应变参数的相关性则采用Spearman等级相关分析，并构建相关系数矩阵热图进行结果呈现。左心房心肌应变与左心室纤维化的关联采用logistic回归分析，最后评估心肌应变参数对左心室纤维化的诊断效能，使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线进行评估。组间及组内的一致性采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行分析，ICC>0.75认为一致性好。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       两组受试者的性别、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白差异无统计学意义（P>0.05)。DCM组的年龄、B型钠尿肽、高敏肌钙蛋白I、超敏C反应蛋白、血尿酸和肌酐均高于对照组，高密度脂蛋白和肾小球滤过率低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。

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表2  DCM组与对照组的基线资料对比
Tab. 2  Baseline data comparison between the DCM group and the control group

2.2 常规心功能比较

       比较常规心功能指标发现，DCM组LVEDV、LVESV、HR、LVEDM、LAVmin、LAVmax均高于对照组，差异具有统计学意义（P均<0.001），SV、LVEF、CO、CI、LATEF、LAPEF、LAAEF均低于对照组，差异具有统计学意义（P均<0.001），见表3。

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表3  DCM组与对照组常规心功能指标对比
Tab. 3  Comparison of conventional cardiac function indexes between the DCM group and the control group

2.3 左心房心肌应变参数

       比较左心房心肌应变参数发现，DCM组、LGE（+）组、LGE（-）组的LARS、LACS、LABS、SRs、SRe、SRa均低于对照组，差异具有统计学意义（P均<0.05）。LGE（+）组的LABS、SRs、SRe、SRa值相较于LGE（-）组均降低，差异具有统计学意义（P均<0.05），见表4。

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表4  DCM组与对照组的左心房应变参数对比
Tab. 4  Comparison of left atrial strain parameters between the DCM group and the control group

2.4 一致性分析

       所有参数的组间ICC值为0.904~0.997，组内ICC值为0.942~0.998，均大于0.75，组间及组内一致性良好。

2.5 左房心功能参数与心肌应变参数的Spearman相关性分析

       根据相关性热图（图2）发现，SRe与LAVmin、LAVmax呈正相关（r=0.67、0.51，P<0.05），SRa与LAVmin、LAVmax呈正相关（r=0.64、0.50，P<0.05）；SRe与LAPEF、LAAEF、LATEF呈负相关（r=-0.58、-0.69，-0.73，P<0.05），SRa与LAPEF、LAAEF、LATEF呈负相关（r=-0.55、-0.66、-0.71，P<0.05）。LARS、LACS、LABS、SRs分别与LAVmin、LAVmax呈负相关（P<0.05），分别与LAPEF、LAAEF、LATEF呈正相关（P<0.05）。

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图2  左房心功能参数与心肌应变参数的相关性热图。图中不同颜色的方块展示了两个变量之间的相关性，其中红色代表正相关，蓝色代表负相关，而数值则表示相关系数。*代表P<0.05。LAVmin：左房最小容积；LAVmax：左房最大容积；LAPEF：左房被动射血分数；LAAEF：左房主动射血分数；LATEF：左房总射血分数；LARS：左心房储存应变；LACS：左心房导管应变；LABS：左心房泵应变;SRs：正向峰值应变率；SRe：早期负向峰值应变率；SRa：晚期负向峰值应变率。
Fig. 2  Correlation heat map of left atrial cardiac function parameters and myocardial strain parameters. The different colored squares in the graph show the correlation between the two variables, where blue represents a negative correlation, red represents a positive correlation, and a numeric value represents the correlation coefficient. * represents P<0.05. LAVmin: minimum left atrial volume; LAVmax: maximum left atrial volume; LAPEF: passive left atrial ejection fraction; LAAEF: active left atrial ejection fraction; LATEF: total left atrial ejection fraction; LARS: left atrial reservoir strain; LACS: left atrial conduit strain; LABS: left atrial pump strain; SRs: positive peak strain rate; SRe: early negative peak strain rate; SRa: late negative peak strain rate.

2.6 logistic回归分析

       单因素logistic分析显示LABS、SRe、SRa的P值均<0.05，调整其他潜在混杂因素后，多因素logistic分析结果显示，SRa（OR=16.57，P=0.034）是DCM患者左心室纤维化的独立预测因子，见表5。

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表5  logistic回归分析DCM患者左心房应变参数与左心室纤维化相关性
Tab. 5  logistic regression analysis of the correlation between left atrial strain parameters and left ventricular fibrosis in DCM patients

2.7 左心房心肌应变参数诊断DCM患者左心室纤维化的ROC曲线

       LABS、SRe、SRa提示左心室纤维化的曲线下面积分别为0.684、0.838、0.854，敏感度分别为57.1%、88.6%、84.1%，特异度分别为79.5%、71.4%、78.6%（表6，图3）。

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图3  左心房心肌应变参数诊断DCM患者左心室心肌纤维化的ROC曲线。DCM：扩张型心肌病；ROC：受试者工作特征；SRe：早期负向峰值应变率；SRa：晚期负向峰值应变率；LABS：左心房泵应变；baseline：参考线。
Fig. 3  ROC curve of left atrial myocardial strain parameters for diagnosing left ventricular myocardial fibrosis in DCM patients. DCM: dilated cardiomyopathy; ROC: receiver operating characteristic; SRe: early negative peak strain rate; SRa: late negative peak strain rate; LABS: left atrial pump strain；baseline: reference line.

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表6  左心房心肌应变参数诊断DCM患者左心室纤维化的ROC曲线
Tab. 6  ROC curves of left atrial myocardial strain parameters for the diagnosis of left ventricular fibrosis in DCM patients

3 讨论

       本研究利用CMR探析在DCM患者中左心房应变与左心室纤维化之间相关性。结果表明：DCM组与对照组相比，无论是常规心功能还是左心房应变均具有显著差异，DCM组左心房各应变参数显著降低。其中，DCM患者中的LGE（+）组的LABS、SRs、SRe、SRa值相较于LGE（-）组均降低。LABS、SRs分别与LAVmin、LAVmax呈负相关，分别与LAPEF、LAAEF、LATEF呈正相关。SRe、SRa分别与LAVmin、LAVmax呈正相关，分别与LAPEF、LAAEF、LATEF呈负相关。SRa是DCM患者左心室发纤维化的独立预测因子（AUC=0.854）。因此，DCM患者的左心房应变对于左心室纤维化具有良好的预测效能，可为DCM的早期治疗提供宝贵的时间，有助于个体化治疗。

3.1 左心房应变降低的机制

       左心房在生理状态下有三个功能，分别为储存、导管、收缩功能，以此来调节左心室的收缩与舒张^{[12, 13]}，左心房各项应变及应变率分别代表着这三个功能。左室的舒张和收缩功能障碍是DCM的主要病理特征，随着病情的进展，这些变化会直接影响左心房，增加心肌壁的应力并降低其顺应性，同时还会减小舒张期的房室压力梯度。在本研究中，DCM相较于对照组LARS、LABS、LACS、SRs、SRe、SRa均明显降低，这提示左心房的储存、导管及收缩功能均受到损伤而降低，与既往研究结果一致^[14]。CSECS等^[15]研究发现，无论DCM患者是否存在纤维化，其心肌应变参数都会降低，本研究也发现LGE（+）组与LGE（-）组左心房应变参数均小于对照组，这可能是因为DCM患者左心室在出现纤维化前，左心房就已经受到损伤。

3.2 左心房应变与左心室纤维化的关系

       DCM患者由于心肌细胞损伤，使得炎症细胞聚集并分泌大量炎症因子，对心肌细胞造成损伤。随着病情的延续，心肌细胞逐渐坏死，逐渐形成瘢痕组织，继而胶原在细胞间质沉积，最终形成广泛纤维化。左心室发生纤维化导致顺应性降低，舒张功能障碍，从而影响血液从左心房流入左心室，血液瘀滞在左心房导致左心房压力上升、容积扩大，造成左心房功能受损。当左心房功能受到损伤时，ANP的分泌减少，接着导致血容量增加及水钠潴留加重，进一步加重左心室的负担，促进左心室心肌纤维化的发生，形成恶性循环。随着技术的发展，基于CMR-FT得到的心肌应变参数成为了评估心肌功能障碍的新指标，且相较于传统心肌损伤指标更为敏感^{[16, 17, 18]}。无论是原发性还是特发性DCM患者，LARS、LACS及LATEF均是其不良临床结局的独立预测因子^{[19, 20]}，其中LACS对于患者结局的预测作用明显优于LARS及LATEF^{[21, 22, 23]}。ERLEY等^[24]的研究表明，左心室的应变参数与左心室纤维化之间存在显著的相关性，并且对于左心室纤维化具有良好的预测效能，其中纵向应变的预测效能最为显著。相较于左心室应变，左心房应变能够更灵敏地反映心肌疾病的病理生理变化：即当左心室开始出现纤维化时，左心室的舒张功能会受到影响，继而使得左心房压力负荷增加，左心房由于肌肉壁较薄，对压力和容积的变化更加敏感，会发生细微力学改变，左心房应变能更早地呈现出这种改变，而左心室应变可能在纤维化进展到一定程度时才会出现明显变化，具有相对的滞后性。此外，左心房应变可从多维度评估心肌功能，不仅能反映心肌的收缩功能，还能体现心肌的舒张功能及心肌在不同方向上的力学特性，有助于更准确地判断纤维化的程度和发展趋势，更全面地捕捉纤维化对心脏功能的影响。因此，本研究从不同角度出发，进一步深入探讨了左心房应变与左心室纤维化之间的关联。研究结果表明，左心房应变在预测左心室纤维化方面同样具有良好的预测效能，SRa是DCM患者左心室纤维化的独立预测因子（AUC=0.854）。相较于LGE（-）组，LGE（+）组的LABS、SRs、SRe、SRa值显著降低，并且这种差异具有统计学意义（P均<0.001）。这可能是因为心肌纤维化发生后，心肌细胞的排列遭到破坏，细胞外基质弹性降低，心肌僵硬度上升，心肌的运动和变形能力会进一步减弱，从而导致应变值下降。因此，当LABS、SRs、SRe、SRa值显著降低时，提示患者心肌发生了纤维化。此外，对于未发生纤维化的患者，左心房参数可为其预后提供额外价值^{[25, 26]}。

3.3 预测左心室纤维化的临床意义

       CMR的LGE序列可以实现对心肌纤维化的准确获取^{[27, 28]}，对于LVEF<50%的患者，心肌纤维化范围每增加1%，死亡风险显著提高约3%，心肌纤维化的程度的评估对于DCM患者的预后起着重要作用^[29]，心肌纤维化范围影响着患者的治疗及预后，此时能否早期预测并处理心肌纤维化则尤为重要。此外，对于早期识别心肌纤维化已成为临床诊治DCM的潜在治疗靶点^[30]，左心房应变比左心室应变更加灵敏，可为DCM的早期治疗提供了宝贵的时间。然而，进行LGE序列扫描需要使用钆对比剂，这可能会引发一系列不良反应，如晕厥、过敏和肾损伤等，这就使得部分DCM患者由于对比剂过敏或肾功能不全而无法扫描LGE序列，进而难以实现心肌纤维化的准确定性与定量，且为有创检查，需要额外支付费用。因此，在当前日益重视个体化和精准化医疗的趋势下，为解决这一问题，本研究通过CMR技术研究左心房应变预测左心室纤维化，为临床中无法进行增强扫描的DCM患者提供了一种新的评价方法，为其他疾病的研究提供了新的思路，可降低患者医疗成本、避免有创伤害，同时为其预后评估及临床管理提供了影像学依据。

3.4 本研究的不足

       （1）样本量较小，可能造成统计效能不足，未来将扩大样本量及进行多中心联合研究；（2）未能根据DCM病程及LGE范围进行分级，可能会使得漏诊或误诊风险增加，后续将根据DCM患者病情进展及LGE范围进行分层分析；（3）分组策略存在一定偏倚风险，LGE阳性与否可能受扫描时机、对比剂使用及图像质量影响，未来将优化分组策略；（4）未能对DCM患者进行预后随访，可能会影响左心房应变对于左心室纤维化预测价值的评估，未来将进行长期随访，全面探析左心房应变对于左心室纤维化的预测价值。

4 结论

       CMR技术能够精确评估DCM患者的左心房心肌应变，SRa是DCM患者左心室发生纤维化的独立预测因子，对于左心室纤维化的预测具有显著价值。