0 引言

       钆对比剂为增强MRI中最常使用的顺磁性对比剂，根据螯合物化学结构的不同分为线性（如钆喷酸葡胺、钆贝葡胺）和大环状（如钆布醇）两类^[1]，其中大环类钆布醇是一种非离子型对比剂，具有高浓度（1.0 mol/L）、高稳定性的优势，标准推荐剂量为0.1 mmol/kg^[2]。与线性对比剂相比，大环状结构的稳定性使钆离子不易解离，从而降低组织钆沉积的风险。基于这一特性，欧洲泌尿生殖放射学会（European Society of Urogenital Radiology, ESUR）在最新修订的对比剂使用指南^[3]中明确建议在风险评估有利时优先使用大环状对比剂以减少肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis, NSF）和脑内钆沉积的风险，这一建议为钆布醇的临床应用奠定了安全性基础。

       心肌梗死是冠心病分型中最凶险、最严重的类型^[4]，早期心肌细胞坏死易并发恶性心律失常甚至猝死，而慢性期心肌逐渐被纤维瘢痕替代，导致心脏重塑与功能恶化^[5]。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）不仅是无创评估左、右心室形态和功能、心肌组织特性和心肌活性的“金标准”，其对比剂延迟钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）技术更能精确显示梗死心肌的分布及透壁程度，且与组织病理有很好的一致性^[6]。然而，钆对比剂在CMR中的最佳延迟时间窗的研究相对较少且集中于心力衰竭人群^{[7, 8]}，研究人群存在偏倚缺陷，对射血分数正常的心肌梗死人群的研究未见文献报道，此类人群的病理生理机制和血流动力学改变与射血分数减低人群不同，需针对性优化影像学评估策略；此外，既往研究^{[9, 10]}多采用双倍剂量（0.2 mmol/kg），单倍剂量（0.1 mmol/kg）的钆布醇能否满足诊断尚缺乏相关研究。基于钆布醇的应用现状，本前瞻性研究聚焦于射血分数正常的心肌梗死患者，采用多时间点动态扫描方案，初步探索单倍剂量钆布醇在此类患者LGE成像中的最佳延迟时间窗，有望为精准CMR检查提供循证依据，从而实现缩短CMR检查时长、改善患者耐受性、提高用药安全性和检查成功率等多重临床获益。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       前瞻性纳入44例2023年12月至2025年2月兰州大学第一医院经临床确诊为心肌梗死的患者。纳入标准：（1）临床确诊为心肌梗死；（2）CMR心功能分析示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≥50%且无临床心衰表现（NYHA I~II级）；（3）具有可识别的LGE区域；（4）年龄>18岁。排除标准：（1）难以耐受CMR检查；（2）图像伪影重，无法评价；（3）幽闭恐惧症；（4）钆对比剂严重过敏反应。最后有40例患者被纳入研究。本研究遵守《赫尔辛基宣言》并通过兰州大学第一医院伦理委员会批准，批准文号：LDYYLL-2023-541，所有受试患者均签署知情同意书。

1.2 检查方法

       采用Philips Ingenia CX 3.0 T MRI扫描仪，行钆布醇（加乐显，德国拜耳先灵公司）增强CMR检查，选择18通道体部相控阵线圈，使用高压注射器（MEDRAD Inc）团注0.1 mmol/kg钆布醇行多时间点动态LGE成像，在注射对比剂后2~3 min内使用相位敏感翻转恢复序列（phase sensitive inversion recovery, PSIR）快速采集左心室短轴位全层图像用于确定LGE部位，扫描参数：FOV 300 mm×300 mm，体素：1.5 mm×4.83 mm×8mm，CS-SENSE：5，TR 4.7ms，TE 2.3 ms，FA 20°，层厚8 mm，后于3~6 min、6~9 min、9~12 min及12~15 min四组不同时间段使用PSIR序列在LGE最大层面采集一层短轴位图像，扫描参数：体素1.5 mm×1.5 mm×8 mm，SENSE 1.5，其余参数与快速采集PSIR相同。

1.3 图像质量评价

       图像质量的主客观评价由一名15年CMR工作经验的副主任医师和一名10年CMR工作经验的主治医师采用盲法独立完成，两名医师主客观评价一致性良好时，以副主任医师的图像评价结果作为统计分析数据。

1.3.1 图像主观评价

       采用Likert五分制量表法^[11]，分别对LGE图像质量和LGE区分能力进行主观评价，图像质量评分为：（1）1分，图像质量差、伪影重，无法诊断；（2）2分，图像质量较差、伪影较重，影响诊断；（3）3分，图像质量较好、无明显伪影，基本满足诊断；（4）4分，图像质量好、几乎无伪影，可以满足诊断；（5）5分，图像质量很好、无伪影，完全满足诊断。LGE区分能力评分为：（1）1分，LGE与血池间无可见边界，无法区分；（2）2分，LGE与血池间边界模糊，难以区分；（3）3分，LGE与血池边界可见，但存在轻微模糊，基本能够区分；（4）4分，LGE与血池边界较清晰，可以较好区分；（5）5分，LGE与血池边界非常清晰，可以良好区分。两类主观评分≥3分为满足图像分析要求。

1.3.2 图像客观评价

       将扫描图像传送至Philips ISP后处理工作站，利用心脏处理模块自动勾画心内外膜轮廓，在短轴位PSIR相位校正图像上，分别在正常心肌、强化心肌以及左心室血池上手动勾画感兴趣区（region of interest, ROI），测量上述位置的信号强度（signal intensity, SI），正常心肌ROI约35~45 mm²，血池ROI应尽可能大并避开乳头肌^[12]，并在胸壁前方绘制大小为24 mm²的ROI用来测量空气的标准差（standard deviation, SD），定义为背景噪声（SDA）^[13]，分别计算正常心肌（SNRNM）、强化心肌（SNREM）与左心室血池（SNRLV）信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）和强化心肌与正常心肌（CNREM-NM）、强化心肌与左心室血池（CNREM-LV）以及正常心肌与左心室血池（CNRNM-LV）对比噪声比（contrast-to-noise ratio, CNR），计算公式见式（1）~（6）^[14]。

       利用Circle Cardiovascular Imaging Inc公司心脏图像后处理软件CVI42 6.0.2进行LGE心肌面积测量，根据信号强度阈值，LGE心肌区域按照正常心肌平均SI+5SD^{[15, 16]}定义，在正常心肌上勾画ROI，软件自动识别勾画LGE区域面积，并以LGE占左室壁面积的百分比表示为LGE%，即面积分数^[17]。

1.4 统计学分析

       采用SPSS 29.0统计学软件，计量资料先采用“Shapiro-Wilk”方法进行正态性检验，符合正态分布的数据用平均值±标准差表示，再采用Bartlett法进行方差齐性检验。同一时间段内比较采用独立样本t检验，不同时间段间比较采用单因素方差分析，并用Tukey检验进行组间多重比较，非正态分布数据同一时间段内比较采用Mann-Whitney U检验，不同时间段间比较采用Kruskal-Wallis H检验，并用Dunn检验（Bonferroni校正）进行组间多重比较，以中位数（上下四分位数）表示。对不同延迟时间的LGE面积分数进行Bland-Altman分析。两名医师图像主观评价一致性采用加权Kappa检验，客观评价一致性采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行评价，Kappa或ICC>0.75为一致性良好，Kappa或ICC<0.4为一致性较差。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       纳入的44例患者中有2例由于无法耐受检查被排除，2例由于图像伪影重被排除，最终有40例符合纳入标准的患者被纳入本次研究，其中男26例，女14例，年龄31~70（51.68±10.32）岁，心率56~85（70.89±8.94）bpm/min，LVEF 50%~61%（54.78%±2.93%），NYHA分级Ⅰ级12例，Ⅱ级28例，BMI指数20.20~32.39（25.70±3.21）kg/m²，ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）23例，非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）17例，前壁或广泛前壁梗死14例，侧壁梗死6例，下壁梗死20例。

2.2 一致性检验

       两名医师图像评价一致性检验显示，主观评分加权Kappa为0.796~0.940，客观评价ICC为0.786~0.926，主客观评价一致性信度均良好（P<0.05）。两名医师图像主客观评价ICC及加权Kappa检验结果如表1。

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表1  两名医师图像主客观评价一致性检验
Tab. 1  Consistency test of subjective and objective evaluations of images between two physicians

2.3 主观评价

       LGE图像质量评分各组分值均≥3分，四组时间段间差异无统计学意义（P>0.05），图像质量符合数据分析要求；LGE区分能力评分在3~6 min为2（2，3），在其他三组均≥3分，3~6 min评分与其余三组间差异均有统计学意义，其余三组间评分组间两两比较差异均无统计学意义（P>0.05）（图1、表2）。以上结果说明3~6 min时间段主观评价难以区分左心室血池和LGE区域两者之间的边界，而其余三个时间段均可以有效区分，故在客观评价时不对3~6 min时间段进行LGE面积测量。

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图1  图像主观评价评分。1A：不同延迟时间段LGE图像质量评分图；1B：不同延迟时间LGE区分能力评分图。LGE：延迟钆增强。
Fig. 1  Subjective evaluation scores of images. 1A: Score chart of LGE image quality in different delay time periods; 1B: Score chart of LGE discrimination ability in different delay time periods. LGE: late gadolinium enhancement.

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表2  四组时间段主观评分比较
Tab. 2  The comparative study on the subjective ratings of four groups of time periods

2.4 客观评价

2.4.1 同一时间段内SNR、CNR的比较

       SNREM和SNRLV两者间在6~9 min组差异无统计学意义（P>0.05），在3~6 min、9~12 min、12~15 min各组差异均有统计学意义（P<0.05），3~6 min组SNRLV高于SNREM，9~12 min与12~15 min组SNRLV均低于SNREM，CNREM-LV和CNRNM-LV两者间在各时间段内差异均有统计学意义（P<0.05）（表3、表4）。

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表3  同一时间段内SNR比较
Tab. 3  Comparison of SNR within the same time period

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表4  同一时间段内CNR比较
Tab. 4  Comparison of CNR within the same time period

2.4.2 不同时间段间SNR、CNR、LGE面积比较

       SNREM和SNRLV在四组时间段间差异有统计学意义（P<0.05），3~6 min组的SNREM和SNRLV最高，血池信号高于强化心肌且二者间对比度差，导致边界模糊，6~9 min后血池信号持续下降，血池与强化心肌对比度提升，二者间边界清晰度改善（图2），多重比较显示SNREM在3~6 min组与其余三组间差异均有统计学意义（P<0.05），6~9 min组与9~12 min组差异无统计学意义（P>0.05），9~12 min组与12~15 min组差异无统计学意义（P>0.05），SNRLV在四组间两两比较差异均有统计学意义（P<0.05），CNREM-NM、CNREM-LV和LGE面积在各时间段间差异均无统计学意义（P>0.05）（表5），LGE面积在三组时间段的Bland-Altman图分析结果显示具有良好的相关性（图3）。

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图2  男，50岁，心肌梗死患者，钆布醇延迟增强短轴位PSIR序列图像，可见室间隔壁心内膜下LGE（箭）。2A：3~6 min 图像，LGE与血池边界不清；2B~2D分别为6~9 min、9~12 min与12~15 min图像，血池SI逐渐减低，LGE SI变化不大，血池与LGE间对比度改善，二者边界清楚。LGE：延迟钆增强；SI：信号强度。
Fig. 2  A 50-year-old male patient with myocardial infarction. PSIR sequence short-axis of gadobutrol late enhancement images show sub-endocardial LGE (arrow) in the interventricular septum wall. 2A: Images at 3-6 minutes. The boundary between LGE and the blood pool is unclear. 2B-2D are images at 6-9 minutes, 9-12 minutes, and 12-15 minutes respectively. The SI of the blood pool gradually decreases, the SI of LGE changes slightly, the contrast between the blood pool and LGE improves, and the boundary between the two is clear. LGE: late gadolinium enhancement; SI: signal intensity.

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图3  三组不同时间段LGE面积一致性的Bland-Altman分析，LGE%为LGE面积分数。3A：6~9 min与9~12 min LGE面积的差异，3B：9~12 min与12~15 min LGE面积的差异。LGE：延迟钆增强。
Fig. 3  Bland-Altman analysis of the consistency of LGE area in three groups of different time periods. LGE% is the LGE area fraction. 3A: The difference in LGE area between 6-9 min and 9-12 min. 3B: The difference in LGE area between 9-12 min and 12-15 min. LGE: late gadolinium enhancement.

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表5  不同时间段间SNR、CNR、LGE%比较
Tab. 5  Comparison of SNR, CNR, and LGE% among different time periods

3 讨论

       本研究首次采用前瞻性多时间点动态扫描方案，系统评估单倍剂量钆布醇在射血分数正常心肌梗死患者中的LGE成像时间窗优化策略，通过对比四组不同延迟时间（3~6 min、6~9 min、9~12 min、12~15 min）图像SNR、CNR及LGE面积之间的差异，研究结果表明，3~6 min内梗死区域即可出现明显强化但此时血池与LGE边界模糊，不利于LGE面积的评价。自6 min后，血池与LGE边界清晰，6~9 min、9~12 min与12~15 min三组间梗死心肌与正常心肌、血池的对比度（CNREM-NM、CNREM-LV）及LGE面积差异均无统计学意义（P>0.05），即在延迟6 min后，可得到与更长延迟时间相似的心肌组织对比和梗死心肌面积。故对于射血分数正常的心肌梗死人群，在CMR延迟增强成像中，利用钆布醇高浓度、大环状的优势，最佳成像时间窗可缩短至注射对比剂后6~9 min，以尽可能缩短CMR检查总时长，克服CMR检查耗时长的缺点，提高患者耐受性和检查成功率，尽可能降低NSF和脑内钆沉积的风险。本研究在国内外首次针对射血分数正常的心肌梗死人群进行钆布醇CMR最佳成像时间窗研究，通过多参数对比不同延迟时间下的心肌组织对比和延迟强化效果，证实该人群最佳成像窗可缩短至6~9 min，为钆布醇在CMR成像中的应用提供了循证医学证据，从对比剂应用方面进一步优化了CMR检查流程，为射血分数正常的心肌梗死患者提供精准影像诊断依据，助力优化临床决策。

3.1 6~9 min最佳成像时间窗缩短了延迟时间

       标准化CMR成像方案（2020更新）^[18]指出，传统的LGE成像需要至少延迟10 min扫描，同时，该标准也提示如果使用较低剂量的对比剂，则延迟时间可以小于10 min。本研究发现，在3~6 min内，钆布醇在血池和梗死心肌中的浓度均达到最高[（26.94±6.18）vs.（20.93±5.25）]，且血池信号高于梗死心肌，导致血池与LGE之间的对比度降低[CNREM-LV：3.91（1.72，9.48）]，二者边界模糊，主观评价难以区分。6 min后，血池的对比剂浓度开始下降，而梗死心肌中的对比剂浓度虽有下降但变化并不显著，导致两者间的对比度增加，边界变得清晰，这说明单倍剂量钆布醇LGE较传统LGE延迟时间缩短，这可能与传统双倍剂量相比，单倍剂量对比剂总量减低有关，此外，可能与射血分数正常患者具有较高的心输出量和较快的血流速度有关，这两种因素均导致对比剂在血池中的分布和廓清速度较快，而梗死区域的对比剂则长时间滞留，因此，在注射钆布醇6 min后，血池中的钆浓度显著下降，而梗死心肌中的钆浓度仍处于较高水平，从而使得LGE与血池之间形成良好的对比度。同时，6~9 min、9~12 min与12~15 min三组间CNREM-NM、CNREM-LV及LGE面积均无统计学差异（P>0.05），故6~9 min为最佳延迟时间窗，可得到与更晚延迟时间相似的心肌组织对比及梗死心肌面积。

3.2 单倍剂量降低了对比剂用量

       钆布醇具有高浓度、高弛豫率的特性^[19]，3.0 T下与钆喷酸葡胺的T1弛豫率分别为5.0 L/mmol/s和3.7 L/mmol/s^{[20, 21]}，高浓度、高弛豫率的性能允许对比剂总量减半^{[22, 23]}，从而使用单倍剂量来降低对比剂用量。本研究使用单倍剂量钆布醇，在6 min后便可得到清晰的梗死心肌与血池对比，LGE区分能力主观评分大于3分，与更晚延迟时间的LGE区分能力评分无差异，且CNREM-NM、CNREM-LV在6 min后三组时间段间亦无差异，可见单倍剂量钆布醇在心肌梗死人群中能够得到良好的梗死心肌、正常心肌与血池间对比而无需增加对比剂用量。最近的钆布醇临床应用专家共识^[24]推荐对于缺血性心脏病，只需要单倍剂量即可满足诊断需求，且在6 min可以得到有效的组织对比，这与本研究中的使用剂量及研究结论一致。此外，一项三期临床试验同样表明，使用单倍剂量的钆布醇在检测冠状动脉疾病方面亦具有很高的准确性^[25]。结合钆布醇低剂量和大环状稳定结构的优势，其释放游离Gd³⁺的风险降低，从而降低了NSF和脑内钆沉积的风险^{[26, 27, 28]}，提高了用药安全性。

3.3 钆布醇与其他钆对比剂在心肌延迟增强中的差异性对比

       本研究首次将钆布醇用于射血分数正常的心肌梗死人群，区别于以往大多数针对心力衰竭人群的研究。申晓俊等^[29]对比了单倍剂量钆布醇和钆喷酸葡胺在心肌梗死伴心力衰竭患者中不同延迟时间的应用，研究发现，单倍剂量的钆布醇在心肌梗死的评估中相比钆喷酸葡胺更有优势，其最佳延迟时间为9 min以上，此结论与本研究有所不同，可能与心力衰竭患者血流动力学减慢、血液循环降低、对比剂代谢延迟有关。此外，D'ANGELO等^[30]研究对比了单倍剂量和双倍剂量（0.2 mmol/kg）的钆布醇在心肌梗死和肥厚型心肌病中的应用价值，研究发现单倍剂量和双倍剂量在评价LGE质量百分比方面差异无统计学意义（P=0.248），此研究同样证实了单倍剂量钆布醇可以很好地评估心肌梗死的LGE面积而无需增加剂量。刘东婷等^[31]比较了钆布醇与等效剂量的钆喷酸葡胺对肥厚型心肌病心肌纤维化的评价效能，研究结果表明钆布醇获取的瘢痕组织SNR及CNR均高于钆喷酸葡胺，且两种对比剂能获得一致的心肌瘢痕面积，钆布醇在肥厚型心肌病心肌瘢痕的评价中展现出更好的效能。同样，有学者比较了单倍剂量的钆布醇和钆喷酸葡胺对于心肌梗死患者心肌组织对比的影响，研究表明，钆布醇比钆喷酸葡胺在梗死心肌与正常心肌的CNR评价中更有优势^[32]，这均反映出单倍剂量钆布醇相比其他对比剂良好而稳定的优越性能。

3.4 局限性

       本研究的不足：（1）本研究为单中心研究，受样本量的限制，研究结果可能产生偏倚；（2）本研究的研究对象为射血分数正常的心肌梗死患者，未对射血分数减低的患者进行研究，受心脏泵血能力和血流动力学改变带来的影响，射血分数减低的心肌梗死患者最佳延迟时间窗可能推迟；（3）纳入对象的最高心率为85 bpm/min，未对高心率人群及心率不同造成的循环差异进行研究；（4）本研究基于3.0 T MRI平台进行，对不同场强下对比剂弛豫率的差异因素未进行研究，由于1.5 T下钆布醇T1弛豫率较3.0 T轻度升高^[33]，其最佳LGE成像时间窗可能进一步缩短；此外，1.5 T下心肌组织纵向弛豫时间缩短^[34]，同时受SNR下降的影响，单倍剂量的钆布醇能否满足图像诊断需求，有待于进一步研究。

4 结论

       射血分数正常的心肌梗患者使用单倍剂量钆布醇时，梗死区域可在3~6 min表现出明显强化，但此时梗死区域与血池边界模糊，不利于LGE面积的评价，6~9 min是最佳成像时间窗，可得到与9~12 min及12~15 min相似的心肌组织对比及梗死心肌面积。