0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为全球重要的慢性疾病，发病率、致残率及死亡率不断攀升，给患者及其家庭带来沉重负担，也对社会医疗资源造成巨大压力。随着全球人口老龄化加剧，其发病率还在持续上升^[1]。然而，PD在MRI常规序列中难以通过肉眼直接诊断，与正常人相比无显著异常，而功能破坏可能先于结构异常出现^[2]，因此结合fMRI研究对于揭示疾病更深层次的病理生理机制、弥补常规结构MRI不足具有重要意义。临床早期确诊PD非常困难，常需实验性用药辅助诊断。由于PD发病初期症状与其他疾病（如多系统萎缩、进行性核上麻痹等）相似，难以精准区分，这可能导致患者无法及时得到正确治疗，甚至用药不当，进而使病情加重，预后变差。

       同时，影像组学借助高通量技术从影像数据中提取定量特征，将医学影像转化为可供挖掘的数据，包括那些不易察觉的细节信息，可能反映潜在的脑病理生理变化^[3]。近年来，相关研究表明影像组学在PD的鉴别诊断、分类及预测进展等方面具有重要价值，且在其他神经退行性疾病的诊断中亦有所应用^{[4, 5]}，这充分彰显了影像组学在PD研究领域的广阔前景。目前，尽管已有部分综述关注PD的影像学研究，但多数对fMRI影像组学这一新兴技术在PD诊疗中的应用涉及较少，缺乏系统全面的梳理和深入分析。

       本篇综述系统梳理了fMRI影像组学在PD中的研究进展，同时也深入分析了当前该领域面临的挑战，并据此提出了未来可能的研究方向。期望通过对现有研究成果的系统总结和深入分析，为未来PD的诊疗探索提供创新性思路与独特视角。

1 功能MRI影像组学在PD中的应用

       MRI作为一种无创、直观反映脑组织结构的方法，已成为PD研究必不可少的测量方法之一。既往研究^{[6, 7]}通过常规T1WI或T2WI对PD诊断准确性不满意，随着MRI硬、软件及计算机技术发展，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术能更早揭示脑微观结构、脑功能、代谢水平及血流动力学变化，如血氧水平依赖的静息态功能磁共振成像（blood oxygen dependent level resting state functional magnetic resonance imaging, BOLD rs-fMRI）、扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）和动脉自旋标记灌注成像（arterial spinal labeling, ASL）等，已有研究证明结合不同fMRI影像组学模型能显著提高预测准确性。因此，利用影像组学结合fMRI的各项指标，挖掘不同参数图像的信息，获得的综合特征具有提高PD诊断以及区分PD各种临床状态（如疾病分期、药物状态和不同亚型）的能力。

1.1 基于磁敏感成像序列的影像组学

       PD的病理特征是黑质（substantia nigra, SN）多巴胺能神经元的进行性丧失^[8]。体内和尸体解剖研究均表明PD患者脑内，特别是SN区的铁沉积可能促进氧化应激，可导致多巴胺（dopamine, DA）神经元凋亡和耗竭^[9]，证实铁沉积在PD的病理生理中起着重要作用。SWI是一种铁敏感MRI，常用于检测脑区不均匀和局部铁浓度的疾病特异性模式^[10]。帕金森综合征患者脑深部核团铁分布的地形模式因不同亚型而异^[11]。最近研究发现非典型帕金森综合征（atypical parkinsonian syndrome, APS）也存在铁超载^[12]。

       APS包括多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）、路易体痴呆和皮质基底节变性可被误诊为PD，特别是在疾病早期阶段。这是因为APS和PD都伴有类似帕金森样症状。因此，在PD和APS患者中，准确检测早期脑部细微改变对于实现准确诊断和制订恰当的治疗策略至关重要。然而，由于这两种疾病患者在影像学上的相似之处，传统的MRI难以区分，早期发现和准确诊断对于提高这些神经退行性疾病患者的生活质量起着至关重要的作用^[13]。最近的研究表明，基于影像学特征、深度特征和临床特征的机器学习模型已经取得了重要的预测性能力^{[14, 15]}。HU等^[16]结合结构（T1WI）、功能（SWI）和代谢[¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）]成像的多模态影像组学模型区分PD和MSA，结果显示影像组学的诊断效能更好，在训练组和测试集的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为 0.971、0.957。综合模型，结合放射学评分、临床症状（病程，构想障碍和不自主性运动）和SUV（MAX）在训练集和测试集中表现出令人满意的鉴别力（分别为0.993和0.994），决策曲线显示临床–影像组学模型的临床价值最高。BU等^[17]利用T1WI和SWI特征训练模型研究发现，在区分MSA、PD与正常对照（normal control, NC）分类及MSA与PD分类中，AUC分别为0.904和0.881。以上两项结合影像组学MRI的研究模型AUC均可达到0.9，可见，基于结构和fMRI影像学特征就足以构建出优异性能的模型。尤其是SN的纹理特征和苍白球的形状特征在模型中贡献较大，且MSA患者的铁沉积模式更为复杂，基于壳核的影像学特征在区分PD与MSA时的AUC为0.867和0.862，显示了其在临床应用中的潜力。

       然而，铁沉积在脑内的分布具有空间异质性，特别是在黑质区域，其变化可能独立于其他区域^[18]。单一的铁敏感成像方法可能受个体差异和成像参数的影响，导致结果不稳定或不准确。为克服这些局限性，基于定量磁敏感成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）的影像组学提供了一种更加客观、全面的评估方法。其作为一种能够量化铁沉积的成像技术，在PD诊断中已展现出良好前景。相较于传统的SWI方法，QSM在敏感性和特异性方面具有明显优势，能够更敏感更准确地检测铁沉积的变化^[19]。QSM测得的磁化率值（magnetic susceptibility value, MSV）与脑铁沉积（iron deposition, ID）呈正相关，LANGKAMMER等^[20]研究发现化学测定的铁浓度与灰质结构的整体磁化率之间存在很强的线性相关性。并且多项PD患者铁沉积研究^{[21, 22]}表明，部分深部灰质核存在异常铁沉积。KANG等^[23]研究中，双侧黑质致密部（compact part of substantia nigra, SNc）和黑质网状部（reticular part of substantia nigra, SNr）的MSVs差异显著，提示这些区域的铁沉积变化可能与PD的发病机制相关。同时发现，右侧SNc的MSVs在诊断中具有最高的AUC值，进一步支持QSM作为检测SN区域铁沉积的有效方法。近年来，已有多项研究表明影像组学方法在识别PD认知障碍（cognitive impairment, CI）中显示出潜在的价值。有研究表明影像组学可以捕捉到PD-CI患者无法直观评估的细微变化^[24]。KANG等^[23]研究发现尾状核头部（head of caudate nucleus, HCN）的MSVs与MoCA评分呈负相关，提示铁沉积的增加与CI的严重程度相关，特别是在疾病早期。此外，HCN有多项影像组学特征也与MoCA评分呈负相关，体现了影像组学的强大信息提取能力，也证实基于QSM的影像组学特征有客观评估PD患者的疾病进展的独特价值。磁敏感成像序列虽对铁敏感性较高，但其信噪比受限且易受运动伪影干扰，尤其在黑质等微小结构成像时精度下降。此外，个体差异与成像参数变异可导致结果稳定性不足。SWI对磁场强度要求较高，通常需要1.5 T以上的场强设备，否则可能影响图像质量。QSM技术虽能实现铁沉积定量化，但对磁场均匀性要求严苛、预处理流程复杂，且对非铁病理改变敏感性不足。解决方法包括多模态整合，建立多中心协作，并采用深度学习算法降低数据处理链误差，可有效提升结果的稳定性和可靠性。

1.2 基于静息态功能磁共振的影像组学

       CAO等^[25]基于rs-fMRI和结构MRI影像组学特征区分PD与NC，研究表明PD患者的全脑功能活动及其连接异常主要集中在默认模式网络（default mode network, DMN）、执行控制网络（executive control network, ECN）、视觉网络（visual network, VIN）、情感网络（affective network, AN）和感觉运动网络（sensorimotor network, SMN），多项研究也证实PD患者认知能力下降前就存在DMN损伤^{[26, 27]}。该研究还发现早期PD的网络连通性增加，可能存在神经代偿^[28]。此外，基底神经节、丘脑和脑干区域的神经活动变化可以提供更为敏感的结果，因此推测基底神经节网络（basal ganglia network, BGN）与多巴胺能系统的病理变化及运动控制密切相关^[25]。SHI等^[29]研究发现PD异常脑区主要集中在左侧海马旁回、颞上回、苍白球以及右侧丘脑、颞下回、伏隔阂和梭状回。并且，低频振幅指标（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）被认为是有效区分的生物标志物，具有较高的鉴别诊断潜力。SHI等^[30]利用多阶影像组学特征（包括一阶直方图特征、高阶纹理和小波特征）构建PD和NC分类模型。结果显示高阶特征在模型中占据主导地位，17个关键特征中有15个为高阶特征，它们主要集中在感觉运动网络和顶叶皮层区域，反映了这些区域的异常活动与PD病理机制密切相关。此外，高阶特征在模型中的权重普遍高于一阶特征，表明其在疾病分类中具有更高的区分能力。模型在训练集中的AUC为0.850，在独立外部验证集中也展现出良好的泛化能力（AUC为0.667，准确率为67.44%），表明高阶影像组学特征在PD病理表征和精准识别中的重要价值^[31]。

       PANG等^[32]结合了多模态MRI特征[rs-fMRI、SWI、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）]最优化区分PD和MSA（AUC=0.927，准确率为91.1%），其中背外侧壳核是最有价值的神经标志物。另一项研究^[33]利用小脑功能连接性区分PD与MSA，准确率为77.17%。与PD和NC相比，MSA患者表现出小脑与不同脑网络和纹状体的连通性降低。进一步验证了fMRI影像组学在PD鉴别诊断中的重要性。PD伴抑郁症（depression in Parkinson's disease, DPD）的诊断常依赖于临床评估，但此方法的客观性及准确性不足，结合功能连通性的影像学方法，可实现PD与DPD的精确区分。ZHANG等^[34]基于rs-fMRI对DPD与不伴抑郁PD（none depression in Parkinson's disease, NDPD）进行研究，发现DPD与NC的分类准确率高达100%，并且在多个脑网络如DMN、SMN、VIN中观察到显著的功能连接异常。与NDPD和NC相比，DPD患者在灰质体积和脑区定向连接方面也存在独特的改变。此外，DPD组在情绪调节网络（尤其是边缘系统）及SMN的功能连接中显著异常，提示情绪和运动功能失调的相互作用^[35]。这些发现为PD亚型分类的生物标志物提供了重要证据。

       步态冻结（freezing of gait, FOG）是PD中常见的运动症状，rs-fMRI的各类指标为FOG的研究提供了新的视角。GUO等^[36]基于平均低频振幅（mean amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）、平均局部一致性（mean regional homogeneity, mReHo）和度中心性（degree centrality, DC）指标的影像组学模型研究发现，在区分三类人群（PD-FOG、PD-NFOG及NC）时，mReHo值模型在无临床数据的情况下能有效分类，AUC分别为0.750和0.759；在对PD-FOG和PD-NFOG进行分类时，结合mALFF和两种临床特征（蒙特利尔认知评估和汉密尔顿抑郁量表得分）的模型AUC（0.847）最高。此外，FOG与环境变化、情绪紧张等因素密切相关^{[37, 38]}，表明其不仅涉及运动功能障碍，也与情绪调节功能损害相关。PD-FOG患者在多个脑区（如右侧额下回、左侧枕上回、缘上回等）显示功能活动改变，提示这些区域参与FOG的发生机制。通过结合mALFF与临床评分（如蒙特利尔认知评估和汉密尔顿抑郁量表得分），GUO等验证了rs-fMRI数据在PD-FOG诊断中的潜力，并指出海马旁回可能在FOG的神经机制中扮演关键角色，为未来的临床干预提供了新的见解。但其存在一些局限性：rs-fMRI数据采集易受头动伪影影响，导致信号质量下降。头动伪影是rs-fMRI数据采集中的主要质量问题之一，它会使影像产生局部的信号缺失，严重时会造成图像的扭曲变形。为了减少头动伪影的影响，研究中通常需要对数据进行严格的预处理和质量控制。此外，rs-fMRI主要反映神经网络活动变化，对神经元退行性变等病理改变的直接检测能力有限。功能连接异常的特异性较低，可能与其他神经退行性疾病存在重叠，影响诊断准确性。针对这些局限性，探索任务态与静息态融合分析是重要方向。例如，在药物（如左旋多巴）前后采集数据，可揭示多巴胺能调控下的脑网络重组机制，为个体化治疗提供依据。这种融合分析方法可以更全面地反映PD患者的脑功能变化，提高诊断和治疗的精准性。

1.3 基于扩散磁共振成像的影像组学

       扩散磁共振成像利用纤维束追踪或纤维束成像技术描绘白质通路，依赖于对纤维结构（如神经元轴突）方向的敏感性，从而可以推断大脑中任何给定位置的白质方向，已被广泛应用于各种神经精神疾病。DTI依据水分子扩散性质来提供信息，对大脑白质的微结构变化尤其敏感^[39]，可以有效显示和追踪神经纤维束，是检测PD患者大脑的早期改变的重要手段之一^[40]。

       LI等^[41]基于DTI的分数各向异性（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity, MD）构建了影像组学模型，有效提高了PD诊断的准确性。与之前AUC为0.733研究^[42]相较，该模型在训练组和测试组的AUC分别提高至0.911和0.931，显示了其在早期诊断PD中的潜力。该模型采用了全脑作为感兴趣区域（region of interest, ROI），增强了广泛临床应用的适用性，而以往多通过选择ROI进行特征提取^[43]。PANAHI等对PD震颤显性亚型（tremor dominant, TD）和姿势不稳定步态困难亚型（postural instability and giant disorder dominant, PIGD）的分类研究^[44]发现，结合DTI特征后的模型性能更优（AUC为0.95），仅基于T1WI特征的分类模型AUC为0.833，表明结合fMRI和影像组学方法能够为早期亚型识别提供有效支持。PD研究领域中，早期识别和预测认知障碍被视为临床与科学研究中的核心难题之一。JIAN等^[45]提出一种创新的全脑影像组学模型，该模型旨在识别可能发展为PD-CI的高风险PD-NC患者，研究结果显示，低危组和高危组在认知障碍进展时间上存在差异，证明该模型能够有效地区分不同风险水平的患者群体。此外，通过深入研究胼胝体DTI参数，发现高危组患者的胼胝体纤维束出现明显的微观结构改变，例如FA降低、MD和轴向扩散率（axial diffusivity, AD）上升，这些变化揭示脑白质纤维完整性的受损，并与认知功能障碍的发展有紧密联系。通过融合影像组学与DTI技术的研究不仅可以准确识别高风险患者，还能为临床治疗提供更为精准的时间节点，从而改善患者的预后和提高生活质量。BLEDSOE等^[46]研究发现，胼胝体白质的异常可能会影响大脑半球与胼胝体皮层之间的信息传递，从而导致PD患者的认知功能障碍。GORGES等^[47]研究也表明，PD-MCI患者的胼胝体出现显著的白质损伤，表现为FA值降低，轴向扩散AD和MD值升高，这与影像组学模型的分类效果一致。然而，影像学特征的高维性和复杂性要求进一步研究特征选择与建模方法的优化，但基于影像组学特征的多模态组合模型填补了MCI高危患者筛查的空白。

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）作为DTI技术的重要升级以及拓展，为我们提供了关于病变微观特征的更深入理解。例如细胞结构和细胞外微环境的综合信息^[48]。PD表现为黑质纹状体通路的微小结构变化可以通过DKI敏感地捕捉到。WANG等^[49]首次将DKI应用于PD的诊断，发现利用均值各向异性峰度（mean kurtosis, MK）诊断的AUC达到0.95，证明DKI优于DTI。然而，与传统的DKI-MK模型相比，ZHANG等^[50] 研究表明，加入影像组学特征的模型与单独使用MK值的模型相比表现更好（AUC=0.95 vs. 0.93），表明DKI指标和影像组学特征相结合可以更全面地捕捉PD患者灰质核的微结构变化和异质性。WANG等^[51]通过基于DKI直方图对PD-TD、PD-PIGD进行分类研究，结果显示，仅使用一阶特征即可有效反映脑组织微结构变化，例如SNr MK值和SNc 50百分位数（P50），这些特征在区分PD-PIGD与NC时AUC分别为0.733和0.770。MK作为DKI常用指标，在多个脑核团的直方图分析中差异具有统计学意义，能够量化组织微观结构的复杂性和异质性。较高的MK值通常提示水分子扩散的非高斯特性增强，可能与神经纤维完整性受损或胶质细胞增生相关^[52]。此外，MK具有空间独立性，可从多方向评估组织微结构变化，从而为PD的分类诊断提供了更全面、更丰富的诊断信息。然而，DTI对复杂纤维束结构的解析能力有限，难以准确描绘交叉或分支纤维束，且对磁场不均匀性敏感，可能导致图像畸变和信号衰减。DKI虽能提供更详细的微观结构信息，但成像时间更长，对硬件要求更高，数据量大且处理复杂，特征选择与建模方法需优化，且对白质纤维束的宏观连接模式不够敏感。为提高诊断的准确性和效率，建议在临床应用中避免单一依赖MK或FA值，而是整合多个扩散参数及形态学特征，构建综合诊断体系。采用黑质亚区精准分割策略，将黑质细分为SNc、SNr及重叠区，可显著提高PD检出率。

1.4 基于其他fMRI的影像组学

       MRS技术作为一种非侵入性检测手段，在肿瘤研究中展现出独特优势，可检测肿瘤特异性代谢物如胆碱和N-乙酰天门冬氨酸，为肿瘤分级、分子特征预测及个体化治疗策略制订提供重要依据，且与影像组学结合可提升诊断效能，如LIN等^[53]研究表明多参数MRI结合MRS可实现胶质瘤病理分级的精准预测。然而，MRS在PD相关影像组学研究中应用受限。一方面，MRS对设备要求苛刻，需高磁场强度与均匀度的磁共振系统，而PD患者的运动症状会增加数据采集难度；另一方面，MRS技术成像参数多样，标准化困难，与常规影像数据处理方法差异大，影响数据一致性和重复性，导致多模态数据整合也存在困难。此外，因代谢物与疾病关联机制不明确，MRS的特征提取与阐释将面临挑战，增加了影像组学特征提取的复杂性。

       ASL技术联合影像组学在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）、胶质瘤复发与放射性脑损伤的鉴别诊断^[54]等方面展现出显著的贡献和优势。研究显示^[55]，多参数海马影像组学模型（结合ASL、¹⁸FDG-PET及结构MRI）显著提升了AD与轻度CI的分类效能，AUC值分别为0.98和0.86，且能捕捉血流与代谢的异质性，优于神经心理学量表。在AIS预后评估中^[56]，结合临床数据和ASL影像组学特征的机器学习模型可无创评估灌注异常，规避对比剂风险，指导个体化治疗。然而，ASL技术在PD研究中尚未广泛应用影像组学方法，这可能与以下因素有关：首先，PD病理生理机制复杂，涉及多巴胺能神经元退行性变、路易小体形成等，ASL技术虽能反映脑血流变化，但与PD特异性病理改变的直接关联尚不明确；其次，PD异质性高，不同患者血流灌注模式差异大，且目前缺乏明确的生物机制解释。后续ASL技术联合影像组学在PD研究中的应用需结合QSM量化黑质变性，以突破单一灌注参数的局限。同时，前瞻性多中心队列（如PPMI数据库）可验证特征泛化性，推动PD的早期生物学标志物发现。

1.5 基于PET/MRI的影像组学

       PET/MRI联合影像组学为PD研究提供了创新视角。该技术可同步获取脑部代谢、结构及功能等多维度信息，全面反映疾病特点。研究表明^[16]，结合¹⁸F-FDG PET与MRI（T1WI和SWI）的多模态影像组学模型具有优异的诊断效能，可精准鉴别MSA与PD，其AUC值在训练集和测试集中分别高达0.971和0.957，远超单一模态模型。此外，整合临床特征的影像组学模型表现更佳，AUC达0.993和0.994，表明其对PD的鉴别能力强，可显著提升诊断准确性。不过，PET/MRI设备成本高、普及难，现有研究多为单中心、回顾性，数据外部验证不足。未来需开展多中心合作积累更多数据以优化模型，进一步验证模型的稳定性和普适性，使其更贴合临床需求, 并拓展研究至其他神经退行性疾病。

2 小结与展望

       影像组学融合fMRI技术，整合脑微结构、功能、网络、代谢水平和铁沉积等情况，有效揭示PD患者皮层厚度、局部脑区活动、脑网络功能及白质纤维束损伤等神经影像学改变，为PD机制研究提供重要线索。具体表现为：SWI精准检测黑质铁沉积，间接反映多巴胺能神经元变性程度；DTI有效评估白质纤维束完整性，揭示与运动症状相关的神经传导通路损伤；T2WI的影像组学特征则有助于识别非运动症状，如认知和情绪障碍；多模态模型精准区分临床亚型（如TD/PIGD型），支撑个体化治疗。但目前的影像组学研究大多为单中心、小样本的回顾性分析，未来亟需开展大规模、多中心的前瞻性研究，以验证其在临床实践中的可行性和可靠性。通过整合多模态影像数据（fMRI+PET）、影像组学、临床大模型、神经遗传学及神经递质研究，有望为早期诊断、亚型分类、鉴别诊断、疗效评估、预后预测及个性化诊疗提供重要依据。