0 引言

       失眠障碍（insomnia disorder, ID）是一种较为常见的睡眠障碍，以睡眠时长或质量不满意，睡眠开始或维持困难为主要特征，同时可伴有疲劳、注意力下降、认知功能受损、情绪障碍等一系列日间功能障碍^[1]。目前ID的患病率约为11.3%，不同地区间患病率不一致^[2]。研究显示中国人群睡眠障碍患病率处于较高水平，而在一些地区的ID患病率可达24.8%，并且ID症状会随着年龄增长而增加^{[3, 4]}。长期的ID与可能多种疾病密切相关并且互相影响，如高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病，抑郁焦虑等精神障碍以及癌症^{[5, 6, 7]}。ID不仅影响个人的生活质量与身心健康，同时也通过诸如医疗费用、药物花费以及与疾病相关的生产力损失等直接和间接成本造成巨大的社会经济负担，仅在美国与ID相关的经济损失可达281亿至2166亿美元，ID已经成为当前社会面临的重要公共卫生问题^{[8, 9]}。

       睡眠-觉醒节律紊乱是导致ID的重要因素^{[10, 11, 12]}，而丘脑是调节睡眠-觉醒节律的关键脑区，在维持清醒与促进非快速眼动睡眠方面具有重要作用^[13]。MRI技术具有无创性与无辐射的特点，为探索脑结构与功能变化提供了重要技术手段和新的视角，而既往研究显示了ID患者的脑区可能出现结构与功能变化^{[14, 15]}，因此，通过MRI技术可以深入理解丘脑变化在ID中的重要作用，以期为探索ID神经病理机制和临床诊疗提供新的信息。尽管目前已有一些关于ID患者丘脑改变的相关研究，但可能根据研究所采用的分析参数以及个体差异等不同，研究结果间尚不完全一致，对丘脑亚区在ID中的作用探讨不足。此外，系统性聚焦于ID丘脑特异性改变的研究相对缺乏，多数研究为横断面设计，缺乏对丘脑改变与ID演变的纵向研究。因此，本文对ID患者丘脑结构、功能、代谢以及血流量的研究进行综述，对研究现状进行总结和展望，以期丰富对ID患者丘脑变化的认识，推动ID临床诊疗水平的提升。

1 结构磁共振成像

       结构磁共振成像是检测大脑形态测量差异的有效工具^[16]，能够评估皮质形态指标，量化不同脑区体积差异与形态特征，被广泛应用与研究各种疾病。目前观察ID丘脑结构神经成像改变的常用分析方法有基于体素和表面的形态学方法测量体积形态差异，以及基于扩散张量成像观察组织微观结构变化。

1.1 基于形态学分析的结构磁共振成像

       基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）与基于表面的形态学分析（surface-based shape morphometry, SBM）是两种研究神经解剖变异的常用技术，能够客观描述中枢神经系统的结构变化，但二者之间也存在一定的差异^[17]。VBM通过3D‐T1WI结构图像在体素水平上量化分析灰质、白质体积，但其结果可能会受到个体解剖差异与图像配准方法的影响，SBM能够减少复杂折叠形态和整体体积变化引起的配准差异，提供皮层厚度、表面积、沟深等多维参数^{[18, 19]}。

       LIU等^[20]研究采用VBM分析发现经过急性72小时睡眠剥夺后健康男性的丘脑区域灰质体积降低，并且丘脑灰质体积的减少与注意力得分下降具有较强的相关性，这表明丘脑可能是睡眠剥夺后认知情绪表现降低的结构基础。相似的是GRAU-RIVERA等^[21]也采用VBM方法比较了具有阿尔茨海默病家族史的失眠患者与非失眠患者之间的差异，结果显示失眠参与者执行功能较差，双侧丘脑体积显著降低。但是一些研究也采用VBM方法探究ID患者脑结构改变，结果并未发现丘脑灰质体积的变化^{[22, 23]}，这种结果间矛盾状况部分可归因于脑结构体积、成像参数与统计分析参数不同，VBM结果可能会受到上述因素的影响^[17]，也与VBM本身方法学局限性相关，VBM空间分辨率有限可能难以精确解析丘脑亚区体积变化，其处理流程中配准分割步骤以及相应算法的版本不同也可能会降低对结构变化的检测能力^[24]。但也说明需要进一步明确丘脑在ID患者中的结构变化。目前研究中采用SBM方法分析丘脑在ID患者中的结构变化结果较为一致。LI等^[25]采用Freesurfer方法分析显示ID患者相较于健康人其双侧丘脑的体积显著降低，为丘脑在ID患者的作用提供了形态学证据。KOO等^[26]研究分析了ID患者皮层下结构表面萎缩情况，结果显示患者的海马、杏仁核、基底神经节和丘脑等萎缩，丘脑萎缩情况与执行功能和言语流利性的损害表现密切相关，鉴于丘脑在额叶皮层下回路中的调节作用，推测丘脑结构损害可能与额叶功能障碍间存在联系。

       上述研究将丘脑视为一个整体探究丘脑体积形态的变化，而丘脑由多个功能各不相同的核团或亚区组成，不同核团与亚区间功能各有差异，将丘脑细分为不同亚区并探讨区域间的高阶复杂关系有助于提供更多有价值的信息。潘星朵等^[27]发现ID患者内侧、外侧与后部三个丘脑亚区体积会随着年龄增大而逐渐减小，患者的睡眠效率与后部丘脑体积之间具有负相关关系，认为这支持了丘脑在睡眠效率调节中的作用。YE等^[28]发现慢性失眠患者丘脑内平均形态连接增强，尤其以左侧内侧前运动丘脑、内侧前额丘脑与感觉丘脑形态连接改变最为显著，推测左侧丘脑比右侧丘脑更容易受ID影响。内侧前运动丘脑包含腹前核和腹外侧核等核团，与前运动皮层存在广泛连接，对身体感觉运动信息敏感^[29]。背内侧核是内侧前额丘脑的主要核团，与前额叶皮层广泛连接，并参与高级认知功能与维持觉醒状态^[30]，感觉丘脑是感觉信息传递的关键中继站，在处理躯体感觉与听视觉信息方面具有重要作用^[31]。因此，ID患者三个丘脑亚区形态连接改变可能反映了其丘脑内部信息整合处理状态紊乱，最终导致睡眠-觉醒调节功能异常。

       总而言之，ID患者丘脑体积呈现减小或萎缩趋势，丘脑内亚区存在结构改变，并且这些变化可能与ID患者睡眠情况和认知功能损害相关。结构是功能发挥的基础，研究丘脑的形态变化为理解ID的生理病理机制提供了客观证据，也可能有助于开发基于神经影像学的生物标志物以更新ID诊疗方式。未来研究中可整合应用VBM与SBM方法以提高检测的敏感度，通过纵向研究探讨丘脑结构时序变化与ID病程的相关性，增加对丘脑各亚区在ID过程中的变化研究，以更准确的定位功能表现对应的解剖学基础。

1.2 基于扩散张量成像的结构磁共振成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种通过量化水分子在生物组织内不同方向的扩散运动及速率，揭示白质纤维的微观结构特性的磁共振成像技术^[32]。分数各向异性（fractional anisotropy, FA）和轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）是当前常用的测量指标，FA与束内轴突排列程度和髓鞘形成有关，通过量化水分子扩散的方向性程度反映白质纤维束的结构完整性与方向一致性^[33]，降低常提示白质完整性损害，而AD对轴突完整性较为敏感，降低常提示轴突损伤。

       LI等^[34]研究发现ID患者右侧丘脑FA值显著降低，且与疾病持续时间呈负相关。此外，研究还观察到与丘脑直接相邻的右侧内囊后肢FA值显著降低，径向扩散系数（radial diffusivity, RD）相较于正常人显著增加，与SPIEGELHALDER等^[35]的研究结果相似。这些结果表明丘脑相关白质结构完整性会随疾病进展逐渐受损，同时丘脑-皮层通路中存在白质结构性异常，这可能影响感觉信息整合功能。KANG等^[36]研究发现与健康对照者相比，ID患者左侧丘脑-三角纤维束FA值与AD值显著下降，FA值与空间规划能力测试显著相关，研究结果提示了左侧丘脑-三角纤维束微观结构损伤可能是ID的特征表现且与认知功能有关。LIU等^[37]采用基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）方法比较了ID患者与正常人脑白质纤维束的变化，结果显示ID患者在右侧丘脑后辐射、右侧矢状束、右侧上纵束区域降低的FA值具有显著差异，进一步分析表明FA值与认知功能相关。这项研究提示了ID患者伴有的脑结构异常区域可能是潜在的治疗靶点。

       以上研究表明ID患者丘脑及其相联系脑区存在白质纤维结构损伤或异常，这可能会导致丘脑-皮层通路或更广泛的神经网络功能障碍。目前对ID丘脑的DTI研究较少且均为横断面研究设计，不能确定白质损伤与ID的因果关系，未来可通过纵向设计或结合其他扩散MRI技术为丘脑微结构变化提供更全面的证据，为ID的病理机制和临床诊疗提供新的认识和见解。

2 静息态功能磁共振研究

       静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）通过检测血氧依赖水平信号，解析大脑在无任务状态下的神经元自发活动，其原理是基于神经元活动引起的局部血流动力学变化，导致氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白之间比例改变从而出现MRI信号异常^[38]。rs-fMRI具有较好的空间和时间分辨率的特点，目前已广泛应用于睡眠障碍的研究中，能够揭示ID患者大脑功能网络与区域异常^{[39, 40, 41]}。rs-fMRI数据分析方法可分为功能分离与功能整合两大类，目前用于ID丘脑功能变化的常用分析指标有低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、功能连接（function connection, FC）与功能连接密度（functional connectivity density, FCD）等。

       LIU等^[42]研究发现有失眠症状的健康人患者左侧丘脑比率低频振幅分析（fractional amplitude of low-frequency fluctuations, fALFF）值相较于无失眠症状的健康人降低，与汉密尔顿抑郁量表总分与早醒评分显著相关。研究结果表示丘脑的活动减少可能会阻碍丘脑皮层信号传递从而导致过度觉醒。LI等^[25]研究显示ID患者左侧尾状核、左侧壳核、左侧海马、前扣带回与眶额皮质与丘脑的FC减弱，丘脑与尾状核、壳核、海马的FC与匹兹堡睡眠质量指数量表呈负相关，丘脑与前扣带回的FC与抑郁自评量表呈负相关。这表明丘脑与多个脑区功能FC减少与ID患者情绪调节与认知功能障碍之间存在联系。而KIM等^[43]研究观察到ID患者表现出丘脑与多个脑区FC的显著增加，这些脑区包括颞叶中部、顶叶上区与内侧额叶上区等感觉相关活动区域，左侧直回与海马旁区等情绪处理区域。丘脑与这些区域FC的改变被认为可能会导致对外部刺激信息敏感或情绪处理障碍从而导致过度觉醒状态。也有研究^[44]探索了短期失眠与慢性失眠丘脑亚区与其他脑区的FC变化，发现左侧尾侧颞叶丘脑、枕叶丘脑与右侧海马旁回的FC减少是短期失眠与慢性失眠患者的共同改变，而左侧尾侧颞叶丘脑、枕叶丘脑、后顶叶丘脑、外侧前额叶丘脑和内侧前额叶丘脑与尾状核之间FC减少是短期失眠的特征变化。该研究提示了不同病程的ID存在趋同或特异性丘脑亚区连通性改变，丘脑-尾状核间功能变化可能是压力应激事件所致短期失眠的潜在生物标志物。任雪会等^[45]通过FCD分析方法比较了ID患者与健康人脑功能活动的变化，发现ID患者双侧丘脑的FCD值显著降低，且FCD值降低与失眠严重程度显著相关，这表明丘脑活动水平可能影响了其睡眠-觉醒系统的调控作用，与ZHU等^[46]研究结果一致。WANG等^[47]采用度中心性方法发现ID患者杏仁核、海马旁回、脑岛与丘脑的静态度中心性降低，提示丘脑在ID患者睡眠-觉醒调节中的枢纽作用下降，出现中枢性功能异常。此外，ID患者丘脑与多个脑网络之间也具有密切联系。ZHAO等^[48]也发现ID患者丘脑与突显网络、负面情绪网络和默认网络之间也存在异常功能连接，而治疗后患者丘脑与右角回、前扣带回和楔前叶FC降低，可能提示调控丘脑与脑网络间联系是改善ID患者多维度症状的潜在机制。JIANG等^[49]的研究也发现ID患者情绪网络中具有以丘脑为中心的连接异常变化，而针刺治疗后ID患者左侧杏仁核与左侧丘脑之间FC降低，并且与睡眠效率呈负相关。杏仁核是边缘系统的关键脑区，参与情绪调节并与前额叶皮层和前扣带回联系密切，这些改变可能代表对内外刺激信息处理与整合能力趋向正常。总之这些研究显示了ID患者丘脑的异常神经活动模式，丘脑内部及多个脑区间功能连接广泛改变，为理解丘脑在ID过度觉醒机制中的作用角色提供了新的见解，为潜在的干预靶点提供了新的依据。未来研究可结合更多的fMRI分析方法解析丘脑与不同亚区功能的异质性并观察不同病程下丘脑功能及功能网络的变化规律，更全面地理解丘脑功能变化在ID发病过程中的作用。

3 磁共振波谱成像

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种能够无创检测内源性脑内代谢物浓度变化的MRI技术^[50]，常见的脑内代谢物指标有氮-乙酰基天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate, NAA），这是一种神经元标志物，NAA或NAA/肌酸（creatine, Cr）水平下降通常意味着神经元丢失或功能障碍^[51]；Cr能够提供能量，有助于维持能量转换期间三磷酸腺苷稳态，与脑能量代谢变化相关^[52]；胆碱复合物（choline, Cho）参与细胞膜代谢，其水平升高提示细胞膜周转增加，与炎症状态相关^[53]；γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）是中枢系统中具有广泛抑制觉醒系统的抑制性神经递质^[54]。

       苏晓艳等^[55]研究显示ID患者左侧丘脑Cr与丘脑Cho值显著升高，左侧丘脑NAA值与总睡眠时间、睡眠效率和NAA/Cr值与快速眼动睡眠在总睡眠时间中所占的比例均呈负相关，右侧丘脑Cho/Cr值与睡眠潜伏时间呈正相关。这项研究提示ID患者存在丘脑代谢紊乱，可能通过影响神经元能量代谢和膜稳定性影响睡眠结构。WINKELMAN等^[56]通过拟合基底神经节、丘脑、顶叶等处的质子体素研究ID患者脑内GABA水平，发现ID患者相较于健康人全脑GABA水平降低30%，提示中枢神经系统内GABA分泌失调是导致ID的重要机制。PLANTE等^[57]进一步研究发现ID患者枕叶与前扣带回GABA下降，而丘脑中GABA水平与健康人无显著差异。但这与FAN等^[58]研究结果并不完全一致，他们的研究显示失眠伴认知障碍人群中右侧丘脑GABA水平显著下降，与认知结果呈正相关，表明丘脑内神经递质水平改变可能是ID与认知功能下降的共同病理机制。PLANTE等^[57]研究结果中丘脑GABA水平变化可能与MRS测量局限有关，但也说明需要进一步明确丘脑GABA水平变化与ID关系。总之，ID患者丘脑内存在脑代谢物水平的改变，这些研究结果可能会对挖掘ID早期诊断生物标志物和发现疗效靶点提供助力，有望更加深入地阐释ID神经生物学机制。目前MRS研究受到样本量与代谢物磁共振信号差异等复杂因素的影响，丘脑在ID中MRS研究较少，且采用设备场强多为7 T以下，未来研究可采用超高场MRI技术提高代谢物检测的灵敏度和精确性，结合纵向追踪代谢物水平变化明确丘脑代谢在ID发病与诊疗中的价值。

4 动脉自旋标记

       动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）是一种测量局部脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的非侵入性MRI脑灌注技术，主要利用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂并通过射频脉冲进行磁性标记，检测标记与未标记区域信号强度变化从而测量脑血流灌注情况，被认为是动态磁敏感对比成像和正电子发射断层扫描可靠替代技术^[59]。

       CBF在不同的睡眠阶段中呈现脑区差异性改变和动态变化，反映了神经元功能和调节的变化^[60]。既往研究^[61]显示ID症状与脑内高CBF有关，ID患者脑内CBF值显著高于健康人群。王潇磊等^[62]研究显示睡眠剥夺后默认网络区域和丘脑的相对血流量值显著升高，另一项研究结果^[63]显示清醒时丘脑CBF增加，但清醒后的睡眠剥夺中丘脑CBF则表现出下降趋势，而HUANG等^[64]研究采用3D-ASL技术显示ID患者双侧丘脑CBF相较于健康人群并无显著变化。以上研究结果表明ID患者丘脑的局部血流量可能存在异常情况。目前仍需要进一步明确ID患者丘脑CBF变化并阐明变化与睡眠状态和临床症状之间的关系。未来研究可明确ASL参数设置与技术处理标准以提高丘脑CBF结果的可比性，此外可针对不同亚型与病程的ID患者进行研究，有助于更全面地理解丘脑血流变化的特征及其在ID产生发展中的科学意义。

5 总结与展望

       MRI技术的应用为系统揭示和深入理解ID患者丘脑结构、功能及代谢异常提供了新的研究视角。根据当前不同MRI技术对ID患者丘脑变化的研究结果，可以推测丘脑在多个层面的功能失衡可能是ID发生发展的重要因素，这种失衡可能扰乱了其作为调控睡眠-觉醒节律的核心枢纽的正常功能，明确丘脑多层面功能异常与ID的关联机制将为探索ID的病理生理机制及诊疗策略创新提供新的线索。但是当前研究仍存在一些不足之处。首先，样本量普遍偏小，可能导致结果异质性增加及普适性受限；其次，研究设计以横断面研究为主，缺乏观察丘脑与ID演变的纵向证据；再次，对丘脑亚区特异性改变的精细化研究不足；最后，多种检测技术的协同应用亟待加强。未来研究可聚焦以下方面：通过多中心大样本纵向研究明确丘脑异常与ID发生发展的时序关联，增强研究结论客观性与可信度；聚焦丘脑与其相关脑网络功能解析ID发病的病理机制；整合多模态磁共振成像技术系统阐释丘脑在ID中的多维度变化及作用机制；结合人工智能及超高场磁共振成像技术，精准识别丘脑亚区改变与ID临床症状的关联，开发构建基于神经影像生物标志物的诊断预测模型。总之，希望未来通过构建全方位与多维度技术融合研究体系，深入理解丘脑在ID机制中的重要作用，推动从解析影像表征到实现精准诊疗的跨越，为推进ID临床机制研究和干预策略优化提供新路径。