0 引言

       癌性疼痛是指由于癌症本身或其治疗引起的疼痛，通常表现为慢性且难以控制的疼痛，不仅给患者带来痛苦，还伴随心理和情感困扰，严重影响患者的生活质量^[1]。流行病学研究数据显示，约55%~90%的癌症患者在病程中经历疼痛，在晚期患者中，这一比例更高^[2]。癌性疼痛可根据病因、性质及部位等多维度进行分类，按病因分，一类由肿瘤直接引起（如压迫周围组织或神经），另一类由癌症治疗引起（如手术、放疗所致的损伤）^[3]；按性质分，急性疼痛多与肿瘤生长或治疗损伤相关，慢性疼痛则常由神经损伤或癌症的长期存在引起^[3]，癌症治疗（如化疗、放疗）的副作用还可能会加重疼痛负担，降低生活质量^[4]。因此，早期识别和管理癌性疼痛对改善患者生活质量至关重要^{[5, 6]}。

       癌性疼痛除了引起生理痛苦外，还常伴焦虑、抑郁等心理问题，而这些心理改变可能与大脑结构和功能连接变化相关^[7]。借助神经影像学技术，可以深入理解疼痛对大脑结构与功能连接的影响。例如，基于体素形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）研究显示癌性疼痛患者灰质体积与疼痛程度及情绪状态相关^[8]；功能成像分析发现其脑功能活动和连接性存在异常^[9]。结合功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）和扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）等多模态成像技术，可以非侵入性地观察疼痛相关的脑区改变，为揭示癌性疼痛的神经机制提供重要信息^[10]。研究人员通过癌痛的神经影像学研究，达到评估治疗效果的目的，并以期筛选神经调控干预靶点，进一步实现干预效果最大化。

       尽管目前已有较多针对癌性疼痛相关脑改变的研究，但由于所采用的疾病模型不同、数据采集与分析方法存在差异，研究结果尚不完全一致。多数研究聚焦于特定癌症类型，部分研究样本量较小，且多为横断面设计，缺乏对癌性疼痛相关脑结构与功能改变机制的深入阐释及因果关系的纵向验证。此外，现有研究多以脑功能改变研究为主，关于脑结构变化的探讨仍较为有限。因此，本文将对癌性疼痛患者脑结构、脑功能改变及脑网络异常的研究进展进行系统综述，并对其研究现状进行总结、讨论和展望，评估神经影像标志物与癌性疼痛之间的关联，丰富对癌性疼痛患者神经影像学改变的认识。

1 癌性疼痛患者脑结构改变

1.1 癌性疼痛患者脑灰质结构改变

       脑灰质是中枢神经系统的重要组成部分，主要由神经元的细胞体、树突和少量的神经胶质细胞构成。灰质区域主要分布在大脑皮层和一些深层核团中，如基底核和丘脑等。灰质的体积和密度在不同个体和不同脑区之间存在显著差异，其结构变化可能在癌性疼痛的发生和发展中发挥关键作用。TANG等^[8]针对骨转移疼痛患者（bone metastasis pain, BMP）采集T1结构象参数及基于VBM的分析方法发现，BMP患者在内侧额叶回（medial frontal gyrus, MFG）和右侧颞中回（middle temporal gyrus, MTG）灰质体积减小，且右侧颞中回灰质体积改变与焦虑评分（焦虑自评量表评分）呈正相关（r=0.448，P=0.002）。这些变化提示癌性疼痛不仅影响患者的生理状态，还可能通过改变灰质结构，影响疼痛的感知和调节机制，进而影响患者的认知和情绪处理能力。

       了解脑灰质结构在癌性疼痛中的变化不仅为我们开拓了有关疼痛机制研究的全新视角，也为临床干预治疗策略的制定提供了影像学依据。NUDELMAN等^[11]采用Q2TIPS脉冲动脉自旋标记技术研究化疗引起的周围神经病（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）患者的脑灰质变化，发现灰质密度的降低与CIPN症状减轻及灌注变化减弱相关（灰质变化vs. CIPN-sx变化：r=0.704，P<0.001；灰质变化vs.灌注变化：r=0.598，P=0.002），且扣带回和额上回等相关脑区表现出的灰质密度下降区域与CIPN相关灌注变化重叠，提示相应脑灰质变化可能在一定程度上抑制疼痛症状的感知。因此，通过针对脑灰质变化的干预，如正念训练和其他非药物疗法，可能有助于改善患者的疼痛体验和心理健康，从而提高其生活质量。HATCHARD等^[12]对慢性神经病理性疼痛（chronic neuropathic pain, CNP）的乳腺癌患者在正念减压疗法（mindfulness-based stress reduction, MBSR）干预前后进行T1 3D MP-RAGE扫描并采用VBM比较灰质体积，结果显示干预后患者角回和额中回灰质体积显著增加，提示MBSR训练可能通过诱导脑结构改变来改善疼痛感知和心理状态。然而，一些干预治疗也会导致脑灰质损伤坏死，例如LÜ等^[13]分析鼻咽癌放疗患者的脑灰质变化，发现放疗后多处脑区灰质体积显著减少（包括双侧颞上回、左侧颞中回、右侧梭状回、右侧中央前回及右侧下顶叶等），其中双侧颞叶灰质体积损失程度可能与放射剂量相关，揭示了放射治疗引起灰质损伤的潜在机制。未来的研究应进一步探讨脑灰质变化与癌性疼痛之间的关系，以便开发更有效、副作用更小的疼痛管理策略。

       目前，关于癌性疼痛患者脑灰质结构变化的研究仍较为匮乏，相关文献数量有限，现有研究普遍存在样本量较小（如TANG等仅纳入30例骨转移疼痛患者）的问题，一定程度上限制了结果的普适性，且多数研究为横断面设计，无法明确灰质体积变化与癌性疼痛的因果关系，部分早期对癌症相关治疗疼痛的研究缺乏对治疗前基线数据的追踪。未来研究需开展大样本、纵向研究，动态追踪癌性疼痛患者脑灰质的变化轨迹。同时，应优化和统一神经影像学分析方法，并鼓励多中心合作提高研究结果的一致性，通过结合多模态成像技术，更加全面地阐明脑灰质改变与癌性疼痛之间的关系，为制订针对性干预策略提供依据。

1.2 癌性疼痛患者脑白质异常

       白质主要由神经纤维和髓鞘组成，髓鞘是由少突胶质细胞形成的脂质层，起到绝缘的作用，从而加快神经信号的传导速度。白质的主要功能是连接大脑的不同区域，促进信息的快速传递和整合。白质的完整性直接影响神经信号传递的速度和效率，其与认知功能密切相关，尤其是在记忆、注意和执行功能等方面^[14]，白质的微结构变化，如髓鞘的损伤或神经纤维的退化，会导致信号传递延迟或中断，从而影响认知功能。

       慢性癌性疼痛患者的白质微结构可能受到影响，尤其是在涉及疼痛处理的脑区^[15]，这可能与疼痛的持续存在和大脑的适应性反应有关。RAN等^[16]使用自动化纤维定量（automated fiber quantification, AFQ）技术分析肺癌相关癌性疼痛患者的DTI数据，结果显示右侧扣带回等多个白质纤维束节点的定量各向异性分数（fractional anisotraphy, FA）下降及平均弥散率（mean diffusivity, MD）、轴向扩散张量（axial diffusion, AD）、径向扩散张量（radical diffusion, RD）升高，表明纤维束完整性受损，且右侧下纵束和右侧扣带回的损伤与疼痛评分及持续时间显著相关，其中右侧下纵束的AD值与疼痛持续时间呈正相关（r=0.40，P<0.05），右侧扣带回的FA值与疼痛评分呈负相关（r=-0.54，P<0.05），揭示了特定白质纤维束（如下纵束和扣带回）在癌性疼痛发展中的重要作用，为癌性疼痛的影像学研究和治疗靶点提供了新思路。

       在癌性疼痛患者中，非药物干预措施具有相当大的潜力。MIODUSZEWSKI等^[17]通过对有CNP的乳腺癌患者于MBSR训练前后进行DTI全脑扫描，并运用基于纤维束示踪的空间统计方法（tract-based spatial statistics, TBSS）对DTI数据进行分析，发现训练后患者多个脑区白质FA值显著升高，尤以左侧皮层下区域（包括钩束、杏仁核、海马体）、外侧胶囊和左侧矢状层为著，表明MBSR训练可能增强与疼痛减轻相对应的脑白质完整性，有望作为改善乳腺癌慢性疼痛相关脑变化的干预手段。然而，肿瘤的综合治疗（如手术、化疗、放疗等）也可能导致神经系统损伤，这一重要生理变化可通过白质微结构的改变得以反映。BUKKIEVA等^[18]采用DTI技术评估乳腺癌综合治疗后的患者脑白质纤维束状况，发现复杂的乳腺癌治疗会引发多种神经和精神并发症，这些症状与大脑白质束的微结构损伤相关，如术后疼痛综合征患者表现出胼胝体和右小脑纤维束的FA值降低（差值范围约0.0028~0.0062），提示肿瘤相关综合治疗可能导致脑白质微结构损伤，引发疼痛和运动协调障碍等神经并发症。

       总体而言，关于癌性疼痛患者白质异常的研究仍较有限，当前研究多集中于单一癌症类型（如乳腺癌或肺癌），样本代表性不足，且未充分排除治疗组合及并发症重叠的混杂效应，导致结果解释受限。另外，目前许多研究依赖于DTI技术，但DTI采用单一扩散张量模型，在解析局部复杂交叉的纤维束结构方面存在明显不足，未来的研究应考虑采用更先进的扩散成像序列以提高对白质纤维走行和细微结构改变的分辨能力。扩散光谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）通过高密度采集扩散信号，能够较好地解决纤维交叉问题，纤维追踪效果优异，但因扫描时间较长，部分患者可能难以耐受。高角度分辨率扩散成像（high angular diffusion magnetic imaging, HARDI）通过增加扩散梯度方向，提高角度分辨率，可较准确地分辨复杂的纤维交叉结构，且相比DSI具有更短的扫描时间，临床应用可行性更高；扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）则通过捕捉水分子扩散的非高斯特性，提供更丰富的白质微结构评估指标，这些新兴技术的应用不仅弥补了DTI在分析纤维交叉区域的不足，也为深入探究癌性疼痛患者白质微结构异常提供了新的神经影像学工具。未来的研究还应开展多癌种的纵向队列研究，适当结合癌症分期进行分析，观察白质完整性随疼痛进程或治疗后的演变，从而验证当前研究结果并探讨早期干预（如神经保护治疗或康复措施）是否能减轻白质损伤，最终改善患者预后。

2 癌性疼痛患者脑功能改变

2.1 癌性疼痛患者局部脑区功能改变

       fMRI技术作为一种非侵入性神经影像学技术，如今已被广泛应用于神经病理性疼痛的研究中。fMRI能够通过监测血流变化反映脑区的活动，帮助我们识别与疼痛感知相关的脑区。低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）、分数低频振幅（fractional ALFF, fALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）是静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）中常用的分析方法，用于评估局部脑区的功能活动特性。ALFF是rs-fMRI分析中的一种定量指标，通过测量特定频段内的信号振幅来反映局部脑区自发神经活动的强度，从而提示可能的功能异常。fALFF是将低频段振幅与全频段振幅的比值进行计算，与ALFF相比，fALFF在检测自发神经活动信号方面具有更高的敏感性和特异性。ReHo通过评估一个脑区内体素与其邻近体素的时间信号一致性，衡量神经元自发活动的同步性，提供脑区局部功能耦合的信息。

       特定的脑区在癌性疼痛的感知、情绪调节和疼痛体验中起着重要作用。HUA等^[9]利用rs-fMRI的ALFF和ReHo分析比较癌性疼痛（cancer pain, CP）患者与健康对照的脑功能活动差异，发现癌性疼痛患者ALFF降低主要见于双侧颞下回，ReHo增高见于右侧颞中回，而左侧小脑Crus Ⅱ（Cerebellum Crus 2）区域ReHo降低，颞叶和小脑可能在癌性疼痛的情绪调控、认知加工和运动控制中发挥重要作用，颞叶的功能改变还可能影响患者对疼痛的语言表达能力，从而影响疼痛管理的效果。LIU等^[19]研究发现，肺癌骨转移疼痛患者前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）的ALFF和ReHo显著降低，而双侧丘脑和左侧梭状回ReHo增高，进一步评估显示，结合ALFF与ReHo特征进行分类能有效区分骨转移痛患者与健康人（AUC=93.7%），可能成为区分骨转移疼痛患者与健康对照的有效生物标志物。LIAO等^[20]通过比较骨转移疼痛患者与健康者的大脑基线活动发现，患者前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）和内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）的ALFF显著高于对照组，额叶皮层在疼痛的认知和情感处理方面发挥着重要作用，这表明额叶皮层的损伤或功能障碍可能导致患者对疼痛的认知扭曲，增加疼痛的感知和情绪反应。

       癌性疼痛的强度也与脑区的活动密切相关，许多研究表明，疼痛的感知不仅依赖于外部刺激，还与大脑内部的处理机制有关，疼痛强度的增加会导致特定脑区的活动增强，尤其是在前额叶皮层、扣带回等与疼痛感知和情绪调节相关的区域。例如，LIAO等^[20]发现癌性骨痛患者ACC和mPFC的ALFF与疼痛强度[视觉模拟评分量表（Visual Analogue Scale, VAS）评分]呈正相关，表明疼痛感知强度越高，该区域的功能活动越强，ACC和mPFC作为前额-边缘网络的重要组成部分，可能在癌性骨痛的情绪调控和疼痛感知中发挥重要作用，这一研究为癌性骨痛的神经调控机制提供了新依据。TSUJI等^[21]研究疼痛刺激强度与脑活动的关系发现，大脑血氧水平依赖信号（blood oxygenation level dependent, BOLD）的变化幅度与疼痛刺激强度呈显著正相关（r=0.36~0.40，P<0.001），即刺激越强烈，诱发的BOLD信号变化越明显，证明了疼痛强度与大脑活动水平密切相关，大脑对不同强度疼痛刺激的反应具有动态调节特性。疼痛的主观感受也与大脑活动的变化密切相关，DEL MAURO等^[22]利用rs-fMRI计算脑熵（brain entropy, BEN）指标，探讨疼痛强度在不同年龄人群中的脑功能差异，结果显示，在年轻受试者中疼痛强度与BEN呈负相关，主要见于体感皮层和枕叶，而在中老年受试者中疼痛强度与BEN呈正相关，主要见于运动皮层、扣带皮层和岛叶，反映了疼痛相关自发脑活动与主观痛感之间的年龄依赖性差异。疼痛强度的自我报告与大脑特定区域的活动水平相关，进一步支持了疼痛强度与脑区活动之间的关系，局部脑区功能的改变对疼痛处理有着深远的影响，慢性疼痛的存在可能导致大脑的功能发生显著变化，患者脑区功能及活动模式与健康个体存在显著差异。例如，慢性疼痛患者在执行功能和情绪调节相关的脑区（如ACC、mPFC）中表现出不同的激活模式，导致疼痛感知的增强和情绪负担的加重^[23]，强调了理解癌性疼痛的神经生物学基础的重要性，为开发更有效的疼痛管理策略提供了理论前提。

       癌症患者所经历的疼痛不仅源于肿瘤本身的侵袭，还与治疗过程中的副作用密切相关。随着对疼痛机制的深入研究，特别是在癌症患者中，针对脑区功能改变的疼痛管理策略逐渐受到重视，针对这些患者，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种非侵入性神经调节技术，逐渐显示出在癌性疼痛管理中的潜力。DU等^[24]综合分析rTMS用于癌性疼痛管理的研究，发现rTMS可有效缓解由肿瘤直接引起的疼痛、化疗所致的神经病理性疼痛以及术后疼痛，其作用机制包括高频刺激（>5 Hz）初级运动皮层（primary motor area, M1）和背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）等疼痛调控相关脑区，抑制痛觉信号传递，改善患者情绪和认知功能，从而达到减轻疼痛的目的，rTMS还能够促进内源性阿片类物质的释放，进一步增强其镇痛效果。rTMS作为一种无创神经调控手段在癌性疼痛的综合治疗中具有良好的应用前景，未来的疼痛管理策略应当结合rTMS等新兴技术，制订个体化的治疗方案，提高癌症患者的生活质量和整体健康水平。

       当前研究虽揭示了癌性疼痛患者某些特定脑区自发神经活动的异常，但仍存在诸多不足，相关研究数量有限，结果也不尽一致，这可能与患者人群差异（如癌种、疼痛原因不同）以及所采用的分析指标各异（如ALFF、ReHo等）有关。例如，LIAO等发现ACC的ALFF与疼痛强度相关，但未控制患者用药等干预治疗的影响。多数研究集中于静息态指标，缺乏直接诱发疼痛的任务范式来验证脑区功能改变对于疼痛感知的影响，这在一定程度上限制了我们对局部脑功能异常在癌性疼痛中的作用机制的理解。未来的研究应考虑采用统一的研究范式，并引入疼痛诱发试验或任务态fMRI技术，直接观察疼痛刺激下的大脑反应，通过结合静息态与任务态的研究结论并关注个体差异，我们将能更深入地理解局部脑功能异常与癌性疼痛主观体验之间的关联，为改进疼痛管理提供依据。

2.2 癌性疼痛患者脑功能连接改变

       脑功能连接是指不同脑区之间在功能上相互作用的模式，通常通过神经元的活动同步性来衡量，这种连接反映了脑区之间的信息传递和交互，是理解脑功能的重要基础。脑功能连接可分为静态连接和动态连接，静态连接是指在特定时间段内脑区之间的平均连接强度，而动态连接则关注连接强度随时间变化的模式。在临床研究中，脑功能连接的改变常常与多种神经精神疾病相关，例如抑郁症^{[25, 26]}、焦虑症^{[27, 28]}和慢性疼痛等^{[29, 30]}，并可用于指导治疗靶点的选择。例如，近期研究表明^[31]，基于静息态功能连接的靶向经颅磁刺激可有效调控抑郁症患者前扣带回皮层的神经活动，且其与刺激位点的功能连接强度与经颅磁刺激诱发的前扣带回皮层反应幅度显著相关，rTMS还能够缓解混合型焦虑和抑郁障碍伴睡眠障碍患者的焦虑程度，调整抑郁情绪和改善睡眠质量^[32]，这提示功能连接分析不仅可用于疾病机制研究，还可优化神经调控治疗的个体化方案。

       癌性疼痛对脑功能连接造成显著影响，尤其是在与疼痛感知和情绪调节相关的脑区。HUA等^[9]发现CP患者在右侧中央前回、左侧顶叶中央后回、右侧额中回及左侧小脑Crus Ⅰ（cerebellum Crus Ⅰ）等区域的功能连接强度下降，其中右中央前回的功能连接特征在区分CP患者与健康对照中表现出较高的诊断效能（AUC=80.4%）。癌性疼痛患者的功能连接性通常表现为在某些脑区的超连接和其他脑区的低连接现象。例如，WEI等^[33]在使用rs-fMRI功能连接分析研究有癌性疼痛和无癌性疼痛的肺癌患者，结果显示两组均出现全脑功能连接广泛减弱，主要涉及默认模式网络（default mode network, DMN）、躯体运动网络（somatomotor network, SOM）和背侧注意网络（dorsal attention module, DOR）等，进一步比较发现有癌性疼痛患者在躯体运动网络和视觉网络（visual network, VIN）出现功能连接增强，而左侧外侧前额叶（lateral prefrontal cortex, LPFC）与右侧腹侧前额叶（ventral prefrontal cortex, vPFC）的功能连接强度还与疼痛强度[疼痛数字评价量表（Numerical Rating Scale, NRS）评分]呈正相关（r=0.33，P=0.02），体感运动皮层内连接强度与疼痛持续时间呈正相关（r=0.32，P=0.03）。TANG等^[8]对BMP患者进行进一步功能连接分析发现骨转移疼痛患者中内侧额叶回（medial frontal gyrus, MFG）、右侧颞中回和小脑之间的相互作用增强，LIU等^[19]则认为BMP患者前额叶皮层内部功能连接减弱。LIU等^[34]将重点集中在探讨乳腺癌疼痛患者中CNP患者的脑功能连接异常，尤其是上行疼痛调节通路的功能连接异常，研究采用3.0 T MRI采集fMRI数据，分析发现CNP患者丘脑与初级体感皮层（primary somatosensory cortex, S1）、下顶叶皮层（inferior parietal lobule, IPL）的功能连接显著增强，而丘脑与小脑之间的功能连接显著减弱，这些发现进一步丰富了癌症相关疼痛的神经机制框架，表明癌性疼痛可能导致大脑功能连接的改变。此外，ZHOU等^[35]在对BMP患者的研究也表明，与无痛癌症组相比，癌性疼痛组右侧DLPFC与右侧ACC之间功能连接减弱，而左侧ACC与左侧杏仁核之间功能连接增强、双侧次级体感皮层（secondary somatosensory cortex, S2）之间功能连接增强，DLPFC-ACC的功能连接强度与疼痛持续时间呈正相关（r=0.451，P=0.035），提示DLPFC-ACC的连接异常可能反映癌性疼痛的顽固性和长期性。这些发现为未来的疼痛干预提供了潜在靶点，例如利用经颅磁刺激或其他神经调控技术靶向这些脑区，从而改善疼痛管理效果，功能连接的量化指标（如DLPFC-ACC连接强度）也有望成为疼痛评估的重要生物标志物。

       疼痛强度与脑功能连接之间存在密切的关系，研究表明，慢性疼痛患者的疼痛强度与特定脑区的功能连接性变化相关。例如，MAYR等^[36]利用fMRI连接分析探讨慢性疼痛患者脑连接变化与疼痛强度的关系发现，在慢性背痛患者中，疼痛强度的波动与左侧顶叶岛盖区、右侧岛叶、顶叶、扣带回和运动皮层的功能连接变化密切相关，而在慢性偏头痛患者中，疼痛强度的变化主要与前岛叶-眶额皮质及后扣带回（posterior cingulate cortex, PCC）-额叶/ACC之间的功能连接改变有关。对癌性疼痛患者而言，疼痛强度不仅影响患者的主观疼痛体验，同样还通过改变脑区之间的功能连接模式，进一步影响情绪和认知功能。此外，LIN等^[37]在采用正电子发射断层显像评估癌症相关疼痛患者脑内的代谢功能连接时还发现，癌性疼痛患者边缘系统活动异常，其中杏仁核、海马等区域代谢活性增强，且这些区域与DMN之间的连接被削弱，这可能导致疼痛信号与情绪调控网络之间失衡，形成疼痛-情绪的恶性循环，因此未来还需结合心理评估以更全面解析疼痛机制。

       癌性疼痛患者的情绪状态也会影响大脑的疼痛调节网络，导致疼痛感知的变化。研究显示，癌性疼痛患者的功能连接模式与健康对照组相比存在显著差异，尤其是在前额叶皮层和边缘系统的连接上，这些区域与情绪和疼痛调节密切相关^[9]，在前文提及的乳腺癌CNP患者的脑功能连接异常研究^[34]中也表明，丘脑-SI功能连接强度与疼痛持续时间和抑郁评分呈正相关（r=0.58和r=0.71）。因此，心理因素不仅影响癌性疼痛患者的情绪状态，也可以此改变大脑的功能连接模式，影响患者的疼痛体验和应对能力。

       干预治疗对于改善癌性疼痛患者的脑功能连接具有显著的调节作用。BUKKIEVA等^[38]对乳房切除术后疼痛综合征患者与非乳房切除术后疼痛综合征患者功能连接的比较分析显示，乳房切除术后疼痛综合征患者的mPFC与右侧额下回、右侧杏仁核和右侧颞下回的负连接增强，而SMITH等^[39]的研究显示，心理干预如MBSR治疗后，乳腺癌疼痛患者的PCC与mPFC的连接显著增强，且这种连接的增强与疼痛感知的变化呈负相关（r=-0.577，P=0.005）。这一结果表明，MBSR可以通过增强大脑内在相应脑区的功能连接来缓解疼痛，支持将MBSR疗法作为癌性疼痛综合管理的有效手段，为缓解乳腺癌治疗后疼痛的非侵入性方法带来了希望。此外，中医药疗法^{[40, 41, 42]}在缓解癌性疼痛中的应用已积累显著临床证据，其中，针灸通过针刺局部腧穴以疏通经络、沟通表里，从而减轻癌性疼痛症状，并且疗效可观，在加强镇痛效应的同时，减少药物的不良反应，改善患者生活质量^[43]，针灸还可能通过调控情绪相关脑区（如杏仁核、前扣带皮层）的功能连接，缓解疼痛伴随的焦虑、抑郁等负性情绪，为癌性疼痛的管理提供了重要的探索方向。

       通过fMRI技术能够观察到不同脑区之间的活动模式，这些模式与疼痛的感知和处理密切相关，功能连接的改变也可能反映出癌症患者对疼痛的适应机制，为疼痛管理提供了新的影像生物标志物，帮助临床医生更好地理解和评估患者的疼痛状态。然而，fMRI在临床应用中的局限性仍然存在，现有的功能连接研究多依赖静态分析，忽略动态连接模式的重要性。例如，ZHOU等发现DLPFC-ACC连接与疼痛持续时间相关，但未分析连接强度随时间的变化规律。心理因素（如焦虑）对功能连接的调节作用还未被充分量化，未来研究可引入动态功能连接分析方法，考察脑功能连接在短时间尺度内的波动，揭示静态指标无法反映的瞬态异常，同时应扩大样本量并严格控制患者的心理状态、镇痛药物使用等潜在混杂因素，提高结果的可靠性。

2.3 癌性疼痛患者脑网络异常

       脑网络是由多个神经元和神经元之间的连接构成的复杂系统，脑网络的组成包括不同的脑区，这些脑区通过神经纤维相互连接，形成了功能性和结构性的网络，如默认模式网络、感觉运动网络（sensorimotor network, SEN）等，分别在不同的认知和行为过程中发挥重要作用^[44]，脑网络的功能不仅限于信息处理，还可能涉及情感调节、决策制定和社会交互等复杂的认知过程。通过神经影像学技术，如功能性磁共振成像，能够识别和分析这些网络的活动模式及其在各种心理和生理状态下的变化，脑网络的动态变化还可能与认知能力、情绪状态及健康状况等个体情况密切相关^[45]，研究表明，疼痛诱发的脑网络重组及其适应能力可能是大脑应对外界刺激和内部需求的重要机制^[46]。

       癌性疼痛的发生与多种脑区的功能变化密切相关，癌性疼痛患者的脑区活动模式与健康者存在一定差异，VANDE VYVERE等^[15]发现，患有慢性癌症相关疼痛（chronic cancer-related pain, CCRP）的患者和无疼痛的癌症患者或健康志愿者在特定的大脑区域和网络上存在差异，尤以DMN和突显网络（salience network, SN）异常为著，这种功能变化可能与疼痛的感知、情绪调节及认知处理有关，表明癌性疼痛不仅仅是生理上的痛感，还涉及复杂的情感和认知因素。DMN主要与疼痛的情绪评估和认知加工相关，过度激活可能加剧患者对疼痛的情感反应，导致疼痛的持续和慢性化；SN则与疼痛的注意力调节和环境刺激的感知密切相关，其过度反应可能导致患者对疼痛的过度关注和放大，两者的交互作用可能加剧癌性疼痛的感知，特别是在情感和认知失调的情况下，DMN和SN的不平衡可能使疼痛导致的负性情绪增加，因此调节DMN和SN的功能可能为癌性疼痛的干预提供新的治疗策略。脑网络异常不仅涉及单一模态的功能或结构变化，还可能表现为结构-功能连接（structural connectivity and functional connectivity, SC-FC）耦合的失调。例如，ZHENG等^[47]结合DTI与rs-fMRI评估肺癌骨转移痛患者的SC-FC耦合情况发现，与健康对照相比，疼痛患者整体和局部脑网络的SC-FC耦合普遍减弱，但在涉及DMN、额顶控制网络和边缘系统的部分脑区（如右侧杏仁核）呈现异常增强的SC-FC耦合，其中右侧杏仁核SC-FC耦合值与疼痛评分（NRS评分）呈显著正相关（r=0.314，P=0.023），提示癌性疼痛可能涉及大规模脑网络SC-FC的整合失调，而基于个体化耦合网络的机器学习模型（如卷积神经网络）能够以较高准确度区分疼痛患者（AUC=85.3%），为阐明疼痛机制研究和临床分类提供了新思路。

       疼痛感知是一个复杂的生理和心理过程，涉及多个脑网络的协同工作。研究发现疼痛感知不仅依赖于局部的感觉输入，还受到大脑各个功能网络的影响，是从局部大脑区域到分布式大脑网络的神经活动动态相互作用的结果。在受到疼痛刺激时，相关脑网络能够动态地调整其活动模式，整合来自不同来源的信息^[48]，揭示了大脑网络的高度可塑性，即面对疼痛刺激可发生适应性的功能重组，为进一步理解疼痛处理的动态过程提供了重要线索。KIM等^[49]采用动态系统框架建模结合fMRI探索大脑对“疼痛线索-刺激”整合的计算机制，研究中设计疼痛预测线索与刺激相结合的范式，发现单模态脑网络（如视觉网络和体感运动网络）仅编码特定类型的信息，其中视觉网络主要编码疼痛预测线索，体感运动网络主要编码疼痛刺激强度，而跨模态脑网络（如边缘网络和DMN）通过线性叠加实现信息的整合，明确了边缘系统网络和DMN在多模态信息整合中的重要作用，为定位疼痛处理的中枢靶点提供了新依据，并为开发针对痛觉信息整合过程的干预策略提供了理论基础。

       此外，癌性疼痛是慢性疼痛的复杂形式，其机制不仅涉及外周和中枢神经系统，还可能与脑内代谢废物清除系统（即类淋巴系统）的功能异常有关。类淋巴系统通过血管周围空间清除脑代谢废物，其功能障碍可能加重疼痛感知及其相关神经炎症，WANG等^[50]通过DTI技术评估了癌性疼痛患者类淋巴系统功能的变化，发现癌性疼痛患者的ALPS（astrocytic glia limitans perivascular space）指数显著降低，提示类淋巴系统功能受损，且ALPS指数与疼痛评分（如NRS和VAS评分）呈显著负相关（与NRS相关性为r=-0.716，P=0.013；与VAS相关性为r=-0.603，P=0.027），表明类淋巴系统的功能障碍可能与疼痛严重程度密切相关，药物干预后，患者疼痛评分降低的同时，ALPS指数也有所改善，支持类淋巴系统功能与疼痛感知之间的因果关联，为理解癌性疼痛的中枢机制提供了新视角。

       目前关于癌性疼痛患者脑网络异常的研究仍处于起步阶段，存在一些局限性。一方面，此领域的研究数量和样本规模均较有限，尚不足以全面描绘癌性疼痛相关的大规模脑网络改变，另一方面，癌性疼痛患者的脑网络研究多为单一模态（如功能网络），缺乏SC-FC耦合的深入分析，对于类淋巴系统功能障碍在癌性疼痛机制中的作用，目前仅有初步发现，仍需更多研究加以验证。未来应在更大范围的患者群体中运用先进的网络神经影像学分析，结合机器学习等工具，寻找与癌性疼痛密切相关的关键网络节点和连接模式，并评估其作为客观生物标志物的价值。同时鼓励开展多模态融合研究，将脑结构、功能的信息相结合，构建疼痛相关脑网络的综合模型，以全面揭示脑网络SC-FC耦合的异常变化，还可以探索脑网络动态重组与疼痛慢性化的关系，为预防性干预提供依据。

3 小结与展望

       本文探讨了癌性疼痛对大脑结构和功能的影响，并强调了神经影像学技术在揭示疼痛机制中的关键作用。癌性疼痛不仅是一种身体症状，更是影响患者心理和社交生活的重要因素，大量研究证据表明，癌性疼痛可引起中枢神经系统的显著改变，这些改变与患者的痛觉感知、情绪调节和认知功能障碍密切相关，这说明应用神经影像学技术探究癌性疼痛的神经机制具有重要的科学价值，有助于深化我们对疼痛生物学基础的理解。同时，该领域的研究也具有潜在的临床价值，神经影像学指标有望用于疼痛的客观评估和疗效监测，并为个体化镇痛治疗提供新的干预靶点。需要强调的是，癌性疼痛的发生是多因素、多层面共同作用的结果，不同研究从神经、生理乃至心理社会角度切入所得到的发现各有所侧重，体现了癌性疼痛机制的复杂性。未来的研究应保持开放而综合的思路，既关注中枢神经系统的生物学改变，也结合患者的心理状态和全身情况，全面把握疼痛体验的形成机制，未来还需通过多中心协作统一影像采集与分析方法，结合新兴技术（如脑脊联合成像、类淋巴系统评估）揭示疼痛信号传递的全脑-脊髓整合机制，对疼痛相关信息进行更全面的解析，同时应推动多模态数据融合（结构-功能-代谢），构建个体化疼痛预测模型，并探索非药物干预（如rTMS、针灸）对神经可塑性的长效调节作用。通过以上努力，有望突破癌性疼痛管理的传统范式，在癌性疼痛研究领域取得更好的成果，并将其转化为更有效的疼痛控制策略，最终提高患者的生活质量。