0 引言

       心肌病是一类影响心肌结构和功能的疾病，主要包括缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy, ICM）和非缺血性心肌病（non-ischemic cardiomyopathy, NICM）。心肌病患者由于缺血、炎症、代谢异常或基因突变导致心肌组织中胶原纤维过度沉积，触发心肌纤维化。心肌纤维化既是心肌病的后果，也是疾病发展为心力衰竭（heart failure, HF）和心律失常的关键中介^[1]。心内膜活检是评估心肌纤维化的金标准，但作为侵入性的有创检查，且对局灶性心肌纤维化无法精准获得组织样本，临床价值有限^[2]。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）不仅能评估心脏结构和功能，还具有独特的组织特征成像优势，在心肌中的诊断、治疗及预后评估中具有重要作用^[3]。其中，钆延迟增强（late gadolinium enhancement, LGE）、T1 Mapping、细胞外容积分数以及T2^* Mapping等技术在心肌纤维化的定量评估、分型、机制研究及临床应用方面取得了显著成效^[4]。LGE技术在2020年美国心脏病学会心脏病学/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association, AHA/ACC）指南中被纳入心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）风险分层的危险因素^[5]。然而，传统LGE评估方法主要依赖视觉评估和标准差分析[即同一短轴平面上异常心肌与正常心肌信号强度（signal intensity, SI）差大于2倍标准差]，仅能反映纤维化的体积信息，难以量化其空间分布和组织异质性。为了克服这一局限，LGE纹理分析技术应运而生，其中熵作为衡量信号复杂度的参数，可用于定量评估心肌异质性^[6]。

       熵的计算是基于LGE图像上心肌所有SI的分布，能够区分健康心肌、纤维化区域和边界区间的差异，提示更明显的组织异质性^[6]。理论上，完全均匀的心肌信号熵值为0，熵值越高反映心肌信号分布越复杂。自熵这一新度量提出以来，研究发现熵在评估心肌异质性、主要心脏不良事件（major adverse cardiac events, MACE）预测及优化疾病管理方面具有潜在价值^{[6, 7, 8]}。但目前关于熵的定义并未进行系统性总结，且关于熵在心肌病预后研究中的结果并不一致，国内也缺乏相关综述性文章。因此，本文探讨熵的定义及其在心肌病中的研究进展并对未来发展方向进行展望，以期为心肌病的临床诊断、治疗及预后提供新思路。

1 熵的定义

       熵是信息论和影像分析等多个领域中的核心概念，反映了系统的不确定性、随机性或复杂性。在信息论中，SHANNON^[9]于1948年首次提出熵的概念，用于衡量信息的不确定性或平均信息量，其表达公式见式（1）：

       其中，P（xi）为SI的概率分布，xi表示每个像素点的SI，b为任意选择的对数底，通常为2。在影像分析领域，熵用于量化图像的纹理复杂性，当图像的像素完全一致时，熵值为0；当图像变得更加复杂，像素分布更加多样时，熵值越高。LGE熵是基于LGE图像计算的熵值，主要用于量化心肌组织信号的复杂性和异质性，特别是心肌纤维化的范围和组织不均匀性的程度。

       在LGE-CMR中，熵不是按阈值划分区域，而是从所有SI值中计算熵^[6]。LGE熵利用信息论中的熵（数学工具）来量化心脏LGE图像中局部区域灰度空间分布模型（即纹理）的无序性、异质性或复杂性，可以提供比传统LGE分析（定性目测或标准化阈值分割）更丰富的组织学信息。

       在既往研究中，根据CVI42软件自动勾画LGE图像上不同心肌区域，并将LGE图像导入Python 3.8软件中进行分析，可计算出熵参数，包括左心室(left ventricle, LV)熵、梗死核心（infarct core, IC）熵、梗死边缘带（peri-infarct border zone, BZ）熵、梗死核心及边缘带（infarct core and peri-infarct border zone, IBZ）熵^{[10, 11, 12]}。LV熵评估整个心肌组织的异质性；IC熵反映梗死核心区域心肌组织异质性；BZ熵在心肌梗死（myocardial infarction, MI）患者愈合阶段，死亡的心肌细胞慢慢被胶原蛋白取代，从而导致瘢痕形成，其致密的胶原核心被一层薄薄的存活心肌包围，称为BZ熵；IBZ熵反映梗死核心及边缘带总体心肌的异质性。

2 LGE熵在ICM研究中的应用

       ICM是由于冠状动脉狭窄或闭塞引起的心肌供血中断，导致不可逆的心肌细胞缺血和坏死，即MI。坏死的心肌细胞被纤维化组织取代，形成局灶性瘢痕^{[13, 14, 15]}，即替代性纤维化，替代性纤维化可诱导折返性通路的形成，从而增加室性心律失常（如室速、室颤）和SCD的发生风险^[16]。尽管介入技术的发展显著提高了急性MI患者的短期生存率，但其长期预后仍较差，主要是由于MI后MACE的高发生率。一项对519例接受经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention, pPCI）的急性ST段抬高型MI患者的研究发现，术后6个月内MACE的发生率为28.1%（97/346）^[17]。另一项研究也显示急性ST段抬高型MI患者pPCI术后6个月内MACE的发生率为27.69%^[18]。提示MI后患者的长期预后仍然较差。因此，迫切需要探索更精准的风险评估指标，进而提高患者生存率。

       LGE熵作为一种新型量化参数，可用于直接、客观地评价心肌异质性^[6]。一项纳入314例冠状动脉硬化患者的多中心研究显示LV熵与MACE独立相关（HR：1.78，P=0.001），并且将LV熵纳入多变量模型对MACE预测价值显著提高（DeLong检验，P=0.001）^[19]。ANDROULAKIS等^[6]对154例MI患者研究显示LV熵与患者死亡率独立相关[HR：3.2；95%置信区间（confidence interval, CI）：1.1~9.9；P=0.038]，提示MI后除了梗死区及边缘区心肌发生纤维化外，整个心肌可能都会发生不良重塑的心肌纤维化。此外，该研究还发现瘢痕内的高熵值与室性心律失常密切相关，提示梗死区可能存在致心律失常性瘢痕。WANG等^[11]对84例MI患者进行随访，并根据是否发生MACE分为MACE组（51例）和无MACE组（33例）,研究通过勾画左心室4个感兴趣区并进行熵分析（分别为IC熵、BZ熵、IBZ熵及LV熵），结果显示MACE组的IC熵、BZ熵、IBZ熵明显高于无MACE组（P<0.05），提示发生MACE组梗死区域心肌异质性更强。此外，该研究还发现，MACE组的LV熵高于无MACE组（P<0.05），提示MI患者不仅局限于梗死区域心肌组织异质性增强，同时LV整体心肌纤维化程度也更严重。进一步多因素回归分析显示BZ熵和IBZ熵均可预测MACE发生（P值分别为0.045和0.017）,但IC熵和LV熵的预测价值无统计学意义（P值分别为0.651和0.996），可能的原因是IC区以坏死心肌为主，电活动近乎静止，而BZ处于梗死区与正常心肌的过渡地带，通常具有较高的组织异质性，这种异质性表现为电活动不稳定、纤维化程度不一以及代谢异常等，容易引发心律失常和心肌功能障碍。ZHAO等^[20]进一步探究了IC熵、BZ熵、IBZ熵、LV熵对MI患者主要终点事件[SCD、室性心律失常或植入心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator, ICD）]和次要终点事件（全因死亡、再发MI及充血性HF）的预测价值，结果显示BZ熵与主要终点事件独立相关（HR：3.859；95% CI：2.136~6.974）。此外，KWON等^[21]对362例ICM患者的研究发现，在调整了临床危险因素、收缩末期容积指数、二尖瓣反流、不完全血运重建术和ICD植入后，BZ熵仍是一个强大、独立的全因死亡率预测指标。

       综上所述，虽然目前研究已证实熵可用于ICM患者的风险分层，但由于梗死心肌和存活心肌间电活动及纤维化程度不同，从而导致各熵参数在MACE预测方面的敏感度、特异性以及提供增量预后信息的能力尚不一致且缺乏充分比较。未来需明确哪种熵参数或其组合能最优化ICM患者的MACE风险预测模型，并评估其超越传统预测因子（比如LVEF）的临床价值。

3 LGE熵在NICM研究中的应用

       2023年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）将NICM分为扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）、肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）、致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）、限制性心肌病（restrictive cardiomyopathy, RCM）及左室致密化不全（left ventricular non-compaction, LVNC）或心肌非致密化表型等^[22]。NICM由于持续性应激、慢性炎症、免疫失衡等因素导致心肌细胞持续性坏死，同时伴成纤维细胞异常增殖及胶原纤维过多沉积，最终导致弥漫性心肌纤维化，弥漫性纤维化可削弱心脏的顺应性和收缩功能，并增加HF进展、SCD及心律失常的风险^{[23, 24]}。

3.1 DCM

       DCM以LV或双心室扩张和收缩功能障碍为特征，其发病率每年约为0.05%~0.40%，且5年死亡率高达20%^[25]，DCM患者的死亡主要与HF、心律失常及SCD密切相关^[26]。由于心肌纤维化、心室扩张和电生理重构等病理生理改变,DCM患者发生恶性心律失常的风险显著增加^[27]。研究显示,约30%~50% DCM患者存在持续性或非持续性心动过速，且SCD风险显著高于普通人群^[28]。为降低SCD的发生风险，指南^[29]提出将左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≤35%或存在室性心动过速、心室颤动的患者预防性植入ICD，以提高患者生存率。但LVEF预测准确性有限，且部分LVEF>35%的DCM患者仍具有较高的SCD风险^[30]，此外，多项研究显示LVEF与DCM患者的死亡率和心律失常等终点事件并无明显相关性^{[25, 26, 31]}。LGE技术是评估心肌瘢痕的敏感指标，在DCM的诊断、预后及风险分层中发挥着重要作用。HAMMERSLEY等^[26]对355例DCM患者研究发现，LGE的存在和程度与全因死亡率、心血管死亡率、心律失常、HF及SCD等MACE事件密切相关。此外，其他研究显示LGE是DCM患者室性心律失常和SCD的强有力预测指标^[31]。但DCM主要以弥漫性纤维化为主，其病理特点是胶原纤维弥漫性分布、未形成瘢痕，这种弥漫性纤维化可通过RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂、抗纤维化药物治疗、CDCP1靶点治疗部分逆转^{[32, 33]}。然而，LGE技术依赖瘢痕组织与邻近正常组织之间SI的差异，对弥漫性纤维化的评估能力有限。研究显示一旦出现LGE（+），提示死亡心肌被局灶性瘢痕取代，纤维化进入不可逆阶段，此时无论是否使用药物，心肌纤维化程度基本无法逆转，从而易导致室性心律失常和SCD^{[31, 34]}，因此，LGE对DCM心肌纤维化的识别具有一定的滞后性。

       相较之下，熵分析基于计算机提取心肌组织特征，无论是局灶性还是弥漫性心肌纤维化，均可进行精准量化评估^[6]。MUTHALALY等^[35]对130例DCM患者随访3.2年研究显示，LV熵是评估心肌异质性的新参数，并可预测DCM患者室性心律失常发生风险，在临床因素和LGE模型中加入LV熵可以提高不良事件的预测能力（HR：3.5；95% CI：1.42~8.82；P=0.007），此外，该研究还显示LV熵大于5.71的DCM患者ICD植入风险增加（P=0.03），提示LV熵可为临床治疗提供决策。虽然较多研究已证实熵在ICM和NICM患者危险分层中具有一定优势^{[36, 37, 38]}，但关于熵在DCM中的研究目前尚且较少。

3.2 HCM

       HCM由于心肌肥厚和纤维化导致心脏结构异常，直接影响心脏电活动，从而增加了心律失常发生风险，特别是室性心律失常，这一病理生理变化被认为是年轻患者（<35岁）发生SCD的主要原因之一^{[39, 40, 41]}。尽管不同的指南对预后评估的建议不同，但核心目标均在于根据临床和影像学标志物来识别高危个体，以降低HCM患者的死亡率。心肌肥厚和纤维化是HCM患者主要病理特征之一，而LGE作为评估心肌纤维化的无创性技术，其存在和程度与SCD密切相关^{[42, 43, 44]}。此外，晚期钆延迟增强百分比（the percentage of late gadolinium enhancement, LGE%）可反映心肌损伤或纤维化区域的大小，LGE%的增加通常意味着心脏的结构性损伤较为严重，并可能预示心律失常和SCD风险增加^{[5, 45]}。研究显示LGE%>15%时，患者发生SCD的风险增加^[46]。但LGE的判读具有一定的主观性，并且作为半定量指标，其预测能力存在一定局限性。虽然LGE%可以提供相对准确的评估结果，但测量过程中仍需人为勾画高信号和低信号区域。此外，弥漫性心肌纤维化患者由于缺乏组织对比，LGE运用更加受限。熵分析是通过计算机软件自动勾画感兴趣区，并进行定量分析，可以避免视觉判断误差，提高评估准确性。ZHAO等^[8]对109例HCM患者研究显示，LGE熵与LGE%呈正相关（P<0.001，r=0.667），提示LGE熵是反映LGE程度的良好指标，随着心脏纤维化的进展，纤维化异质性分布的概率会增加，熵值也会增加。此外，Cox分析显示LGE熵与终点事件（SCD、HF再入院、ICD植入）独立相关。同样，郑月等^[47]对HCM患者的研究也发现，与无MACE组相比，MACE组患者的LV熵明显增高，提示MACE的发生可能与心肌异质性相关，进一步多因素分析显示LV熵是MACE的独立危险因素。然而，另一项对68例HCM患者的回顾性研究显示，相比于LV熵，IC熵更能独立预测HCM患者室性心律失常的发生（HR：2.682；95% CI：1.022~7.037；P=0.039）^[38]。这一差异可能是由于IC是HCM患者心肌纤维化和瘢痕形成的常见部位，该区域更易发生细胞排列紊乱和间质纤维化，成为心律失常的基质，而LV熵更多地反映整体心肌组织的异质性，可能掩盖局部关键病变（如IC区域）^[47]，难以独立反应这种局灶性风险。

       综上所述，虽然LGE熵作为评估心肌纤维化的定量技术，是HCM患者终点事件的可靠预测指标，但目前研究并未证实高熵值区是否仅代表心肌纤维化，是否会混杂心肌水肿、微循环障碍或脂肪浸润等共同病理生理改变。因此，未来还需联合多学科（比如心肌组织活检）研究，进一步证实熵值的变化所代表的心肌病理生理机制。

3.3 LVNC

       随着影像技术的发展及人们对LVNC认知程度的提高，其检出率呈上升趋势，ROSS等^[48]研究显示，通过CMR诊断的LVNC患者的发病率大约为14.79%。LVNC患者早期无明显症状，终末期时主要表现为难治性HF、心律失常、血栓形成及SCD等。MA等^[49]对86例LVNC患者回顾性研究显示，LV熵可预测LVNC患者MACE的发生风险（HR：1.710，95% CI：1.078~2.714，P=0.023），且与LVEF联合可提高预测价值。此外，GAO等^[7]对143例LVNC患者研究也发现，LV熵不仅能独立预测MACE（HR：4.76，95% CI：3.68~5.15，P<0.001)，还可提高LGE阴性患者的风险分层能力（HR：3.06，95% CI：1.53~4.80，P=0.013）。但由于LVNC可同时出现在DCM、HCM及其他遗传性心肌病中，因此2023年ESC最新指南建议不再将LVNC视为独立的特定类型心肌病，而是归类为心肌形态学的一种表现，并建议采用“心肌非致密化表型”这一术语^[22]。新命名的提出，意味着心肌非致密化表型的纳入标准会根据不同病因而有所不同，此外，不同病因导致心肌纤维化的程度和分布有所不同。遗传性LVNC主要是由于细胞骨架稳定性破坏，从而引起心肌细胞排列紊乱，最终导致整个心肌纤维化，而继发性LVNC多表现为局部心肌非致密化改变（如心尖部），引起局部心肌纤维化。由此可见，不同病因的LVNC会导致熵值具有异质性。

       综上所述，虽然目前学者已证实LV熵对LVNC患者预后评估优于传统的LVEF，但由于既往研究未对LVNC进一步根据病因进行归类。因此，熵对LVNC预后评估是否优于传统的LVEF有待进一步商榷。未来可将LVNC患者根据病因进行分类，研究不同病因的LVNC患者熵值是否不同以及是否影响预后评估。

4 多模态影像结合熵分析

       近年来，多模态CMR影像技术与熵的结合研究为心脏疾病的定量评估、治疗方案及风险分层提供了新的视角。多项研究显示熵与LVEF、LGE、LV机械离散（机械离散定义为心脏收缩时，LV不同节段心肌机械运动在时间和空间上的异质性，反映了心肌收缩的不同步性，通常与心肌纤维化、电传导异常、心律失常相关）及应变参数联合可提高ICM和NICM患者预后评估的准确性^{[11, 20, 50]}。WANG等^[11]研究显示，BZ熵和IBZ熵联合LVEF可以提高MI患者MACE的预测价值，从而实现个体化的风险评估，帮助制订更精准的治疗方案（如ICD植入、强化药物治疗等）。此外，ZHAO等^[20]将熵（IC熵、BZ熵、IBZ熵及LV熵）联合LV应变参数[整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）、整体周向应变（global circumferential strain, GCS）及整体径向应变（global radial strain, GRS）]对MI患者主要终点事件（SCD、VA或ICD植入）及次要终点事件（全因死亡、再发MI及充血性HF）研究显示，BZ熵和IBZ熵与MI患者的LV GLS[BZ熵（r=0.405）、IBZ熵（r=0.313））、GCS（BZ熵（r=0.173）、IBZ熵（r=0.225）]呈正相关，与LV GRS（BZ熵（r=-0.196）、IBZ熵（r=-0.218））呈负相关，且LVEF联合BZ和GLS提高了主要（AUC：0.837，95% CI：0.759~0.915；DeLong检验，Z=2.729）和次要（AUC：0.907，95% CI：0.844~0.969；DeLong检验，Z=3.230）终点事件预测价值。同样，ZHAO等^[50]另一项研究发现BZ熵联合LV机械离散预测MI患者MACE发生风险具有较高的准确性，Spearman相关分析显示，LV机械离散与BZ熵（rs=0.397）、IC熵（rs=0.327）、IBZ熵（rs=0.313）、LV熵（rs=0.257）呈正相关，提示MI患者在心肌缺血损伤继发纤维化过程中，可能诱导心肌电传导异常，加剧电-机械非同步性。此外，MA等^[49]对LVNC患者研究也发现，LV熵联合LVEF（AUC：0.845，95% CI：0.751~0.914，P<0.001）优于传统的单一预测模型（LVEF，AUC：0.804，95% CI：0.699~0.878，P<0.05）。与熵的结合研究也在心脏疾病的MACE预测中具有一定价值。KURONUMA等^[51]对19 210例疑似或诊断为冠心病患者的多中心大样本研究显示由SPTCT获得的相位熵与患者MACE独立相关（P<0.000 1），且在基础模型（总灌注+LVEF）中加入相位熵后，对MACE的预测能力显著提升（P<0.000 1）。

       综上所述，虽然多模态影像与熵结合，可提高心肌病患者的危险分层及预后评估，但目前多模态影像结合熵分析主要是基于CMR多模态成像（比如LVEF、LGE、应变参数和机械离散），是否LGE熵与电生理结合更能解释心肌纤维化导致的电传导异常，此外，同一影像模态基于不同序列（比如LGE、T1 mapping）及不同影像模态（比如PET/CT、超声心电图、CT等）获得的熵是否具有差异，基于上述问题，目前尚无相关定论。因此，未来还需要多学科合作，进一步优化熵特征提取及与临床医学相结合，最终为临床对心肌病的诊断、治疗及预后提供新思路。

5 小结和展望

       熵分析作为LGE-CMR的定量分析技术，为ICM和NICM患者提供了一种新的组织表征方法，其在评估心肌纤维化异质性、预测心律失常风险及优化疾病管理方面具有潜在价值。但由于熵分析技术的复杂性、样本的异质性等因素导致当前研究多来自小样本回顾性分析，未来仍需要多中心、前瞻性研究推动这一领域的发展。此外，随着医学影像大数据的不断丰富及计算机技术的飞速发展，人工智能在心血管影像领域也取得了重大突破。因此，未来需结合人工智能深度学习，进一步优化熵特征提取，从而提高模型的精准度。