0 引言

       乳腺癌的发病率持续递增，已上升为女性最常见的恶性肿瘤及癌症死亡的原因^[1]。脉管浸润（lymphovascular invasion, LVI）定义为浸润性癌周围的淋巴管或血管内存在肿瘤细胞^[2]，已被广泛认为是浸润性乳腺癌（invasive breast cancer, IBC）的不良预后因素^{[3, 4]}。美国病理学家学会（College of American Pathologists, CAP）认为LVI是癌症报告的“金标准”，建议在所有癌症方案中评估和报告LVI^[5]。临床研究显示，LVI在优化癌症患者的治疗策略方面发挥着至关重要的作用，它已被确定为乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）后生存率的独立预测因子，并在预测NAC治疗的乳腺癌患者的预后方面显示出比病理完全反应更大的疗效^[6]。LVI也与接受保乳手术后患者的淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）发生率较高和预后较差有关，这表明需要扩大局部切除或乳房切除术^[7]。此外，LVI阳性的存在与腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis, ALNM）紧密相关^{[7, 8]}，这表明LVI可能是ALNM进展的关键步骤。如何提高这部分患者的生存，是现代乳腺癌治疗面临的问题。由于术前活检存在采样误差，临床诊断LVI主要依赖于术后病理分析^[9]，这将对一部分不必要手术的患者造成过度医疗。因此，术前对LVI状态的综合评估对乳腺癌诊断、优化治疗和预后评估越来越重要。为此，从事影像医学的研究者们在术前预测乳腺癌LVI状态方面做出了诸多尝试。

       传统影像学方法，如乳腺钼靶X线摄影、超声（ultrasound, US）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）等，在无创评估LVI状态中的尝试尚不能满足精准医学的要求。影像组学作为一种创新性的图像定量分析技术，能够精确地显示乳腺癌病灶影像特征的变化分析，这些优势被发现可以用于评估术前乳腺癌影像特征，筛选潜在获益人群。本文从不同传统影像技术、影像组学在术前评估乳腺癌LVI状态等应用进展进行综述，以期为临床医生提供更为精准的诊断工具和治疗决策支持，从而改善乳腺癌患者的治疗效果和生活质量。

1 传统影像学术前LVI的评估

       传统影像学手段一般是通过病灶的位置、形态、大小、边缘特征、内部密度或信号的变化及周围组织结构的变化非侵入性综合评估是否存在LVI。

1.1 数字乳腺断层摄影

       乳腺钼靶X线摄影是乳腺疾病筛查和诊断的重要成像工具之一。当前钼靶摄影在乳腺良恶性疾病的鉴别、乳腺癌分子分型、腋窝淋巴结评估及预后分析已有广泛研究^{[10, 11, 12]}。数字乳腺断层摄影（digital breast tomosynthesis, DBT）是传统钼靶X线摄影的进一步发展，它可以呈现三维容积成像，其优势在于能够使乳腺从不同位置、角度成像，能够很好地解决乳腺组织摄影重叠的问题，增加病灶检出率。LIU等^[13]分析了经DBT检查的122例浸润性导管癌，结果显示病灶周围间质水肿、皮下脂肪模糊和皮肤增厚是LVI的独立危险因素，三者联合应用时其评估LVI状态的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.791，特异度为98.8%。另一项研究则纳入经DBT检查乳腺癌的肿瘤最大径、乳腺密度、内部及周围恶性钙化、腺体组织类型等影像学特征，最终发现肿瘤最大径为发生LVI的独立危险因素，AUC为0.655^[14]。

       研究显示，病灶的形态学指标可以在一定程度上增加LVI诊断的信心，但对于较小的病灶可能无法仅根据形态学指标判断其LVI状态，今后研究者应在形态学基础上，结合机器学习、生境分析等，进一步深层分析乳腺癌内部组织微观结构和肿瘤异质性与LVI的关系。

1.2 US

       US检查是目前筛查乳腺肿瘤最简便的方法，在检测和诊断乳腺癌方面发挥着至关重要的作用^[15]。弹性成像还可通过成像组织硬度来评估和表征乳房肿块。剪切波弹性成像（shear wave elastography, SWE）可以通过实时、无创、客观地分析乳腺病变的硬度。平均弹性值用于反映病变的平均硬度。一项研究中发现平均弹性值与LVI之间存在很强的相关性（P=0.008）^[16]。弹性异质性（elastic heterogeneity, EH）是指硬度分布的不均匀性，分析乳腺病变的EH已被证明对区分乳腺良恶性病变有价值^[17]。HUANG等^[18]分析了经SWE检查的376例乳腺癌成像参数与LVI的相关性，结果显示在多变量回归分析中，发现在所有肿瘤中EH与LVI呈正相关（P=0.017）。在≤2 cm的肿瘤中EH（P=0.003）和Ki-67（P=0.025）与LVI呈正相关，其敏感度和阴性预测值分别为93%和89%，并得出EH有可能作为预测乳腺癌LVI的影像学生物标志物的结论，尤其是≤2 cm的肿瘤。

       尽管上述研究表明平均弹性及EH评估LVI状态是有价值的，进一步完善了US成像的内容。然而，SWE成像仍存在一定不足，如>3 cm的肿瘤可能限制SWE的检测性能，不能获得理想的图像^[19]，这可能造成研究者在感兴趣区（region of interest, ROI）选择上的偏倚。未来研究者们应着重解决这一问题，进一步揭示组织弹性和乳腺癌异质性之间的联系，增强我们对乳腺癌生物学特征的理解。

1.3 MRI

       MRI具有多序列、多参数成像、无辐射及软组织分辨率高等优势，是目前最准确的乳腺成像方式^[20]。MRI可供定量分析的研究多集中在ADC及DCE参数。CHOI等^[21]进行了淋巴结阴性IBC与LVI的相关性分析，显示病理肿瘤大小、动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）上肿块边缘、内部增强模式、动力学增强曲线，以及扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）边缘征和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）最大值和最小值之间的差值与LVI显著相关（P<0.05）。DCE-MRI的药代动力学参数包含了容量转运常数、速率常数（reverse rate constant, Kep）和血管外细胞外间隙体积百分数，提供了肿瘤血管系统内体积、通透性和血管生成的数据^[21]。Kep是指对比剂从细胞外转移到血管内的速率常数^[22]。近期有研究比较了乳腺癌LVI阳性组和阴性组的DCE-MRI定量和半定量参数以及临床病理特征，发现LVI阳性患者的Kep值高于阴性者（P=0.012），并且淋巴结分期（N2期、N3期）和Kep值与LVI阳性相关（P<0.05），结合N分期和Kep的预测LVI模型产生的AUC为0.669，准确度为73.5%，特异度为80.1%，认为Kep的定量参数可以预测LVI^[23]。

       以上研究显示，MRI形态学及DCE药代动力学参数可能在评估LVI状态中提供更多价值，特别是定量参数Kep揭示了乳腺癌LVI状态与肿瘤血管生成数量密切相关，但研究尚处于初步阶段，未能发现LVI与半定量参数的联系，今后需改进研究方法、纳入半定量参数，深入探索DCE-MRI药代动力学参数预测LVI状态的价值。

1.4 PET/CT

       PET/CT在检测癌症远处转移方面比传统成像更可靠^[24]。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluorodeoxyglucose, ¹⁸F-FDG）PET/CT是一种基于葡萄糖代谢的分子成像技术。一项大型回顾性研究中，对1523例乳腺癌患者进行术前评估，探讨双相¹⁸F-FDG PET/CT测定的参数是否反映乳腺癌的生物学指标，在FDG给药后1 h和2 h进行PET/CT扫描。计算原发性肿瘤中两个时间点的最大标准化摄取值（the maximum standardized uptake value, SUVmax）和保留指数（retention index, RI），得出SUVmax1、SUVmax2和RI的中位数分别为2.2%、2.3%和2.6%，并与LVI状态（P<0.001）相关^[25]。以上成果表明不同时间点的SUV和RI可以产生不同的预测信息，未来的研究更应关注双时相以表征乳腺LVI状态。SHIN等^[26]在对27名接受前期手术的女性乳腺癌患者的PET/CT参数进行的亚组分析中，探索了电导率作为成像生物标志物的可行性，研究显示有LVI的肿瘤显示出比没有LVI更高的平均电导率（中位数：0.49 S/m vs. 0.06 S/m，P<0.001），平均电导率显示出无创预测LVI状态的潜力。

       当前对于PET/CT参数与乳腺癌LVI状态的研究仅停留在简单的相关性分析上，并未深入探讨其是否能够无创评估LVI状态。PET/CT相较于其他传统影像学检查而言，在乳腺癌中运用甚少，然而其具有高敏感度的特点，新颖的参数更能够探索影像与疾病之间的关联。未来需要将研究设计更加合理、完善来验证当前的成果；此外，还应关注当前较为热门的乳腺癌特异性显像剂，¹⁸F-雌二醇，将这一分子影像探针与双时相成像结合，来发现新的具有预测LVI状态潜力的影像生物学标志物。

2 影像组学术前评估乳腺癌LVI的研究进展

       影像组学可以捕捉潜在的病理生理信息，它是一种计算机辅助诊断和检测系统，具有从数字图像计算的定量特征，旨在将这些特征转换为高维数据^[27]。影像组学已成为一个潜在的附加过程，结合临床实践，医学图像可以表达肿瘤病理生理学的微观特征。

2.1 DBT影像组学

       DBT影像组学建立在薄层重建图像基础上，能够较好地表征乳腺癌，有助于发现微小的、容易被遗漏的病灶，显著提高病变检出率。一项研究^[28]回顾性分析了术前经DBT检查的135例IBC患者的临床影像数据，并获取肿瘤ROI体积的影像组学特征，确定了较高的rad-score、最大肿瘤直径和毛刺边缘为LVI的独立危险因素。最终构建列线图的AUC、敏感度和特异度在训练集中分别为0.905、72.7%和94.6%，验证集中为0.835、80.0%和76.5%；这一数据高于单独结合临床影像学语义特征或影像组学特征的模型。当肿瘤细胞从原发部位浸润至瘤周区域时，其形态学随之改变^[29]。术前基于DBT的联合影像组学列线图可能是IBC患者LVI的潜在生物标志物。有学者^[30]在DBT上提取乳腺癌瘤内和瘤周区域影像组学特征，构建了联合rad-score，结合临床模型中的两个独立危险因素（肿瘤边缘和DBT-LNM）建立列线图，在训练集和验证集中的AUC值分别为0.906和0.905。得出结论，该联合rad-score可能成为有效预测LVI状态的生物标志物。

       上述研究表明，基于DBT的影像组学模型能够较好地术前评估乳腺癌LVI状态，可以为乳腺癌异质性表征提供可视化信息。然而，在瘤周影像组学中未能建立产生瘤周ROI所需的理想扩张距离，这种局限性可能在一定程度上影响临床模型的诊断效能。因此，未来需要细化瘤周区域分割方法、确定最佳范围、最佳影像特征，以进一步验证当前的发现，为瘤周影像的研究及临床应用提供更多有价值的理论基础。

2.2 US影像组学

       基于影像组学的US可以提供除形态、回声和血流等传统视觉特征外，大量肉眼无法察觉的复杂预测信息，形成更全面的US成像信息。DU等^[31]的一项关于预测LVI的多中心回顾性研究，在US灰度图像上提取影像组学特征，在训练、内部和外部验证队列中，基于临床-US（更年期状态、US报告的LNM、肿瘤后部回声）和影像组学特征的列线图得出的最佳AUC为0.88、0.89和0.95，优于临床US（AUC=0.767、0.787、0.804）和影像组学（AUC=0.876、0.805、0.880）模型，并得出基于US影像组学列线图有利于LVI术前个体化预测的结论。另有学者使用类似方法，在病理确定的T1期IBC患者中建立影像组学评分（radiomics score, rad-score）；US-LNM和肿瘤边缘被确定为临床独立危险因素，构建临床-US模型，并融入影像组学列线图；列线图在训练集（AUC：0.849 vs.0.747，P<0.001）和验证集（AUC：0.854 vs. 0.713，P=0.001）中实现了优于临床-US模型的区分度^[32]。自动乳腺体积扫描仪（automated breast volume scanner, ABVS）是基于US图像提供乳腺的3D重建，包含乳腺病变更全面的信息^[33]。LI等^[34]在一项基于ABVS的回顾性研究中对T1-3期乳腺癌进行分析。在轴位、矢状位及冠状位图像提取特征，并使用支持向量机算法创建机器学习模型。三种预测模型识别LVI的AUC分别为0.790、0.800和0.794。融合模型在验证队列中获得了0.879的最高AUC和85.00%的准确率。

       上述研究成果表明，US影像组学术前预测LVI状态前景良好。然而，多数研究都是基于单一的US灰度图像，SWE可以通过量化乳腺组织的硬度实现病变区分度，是有前途的成像生物标志物，今后还应探究基于SWE的影像组学与乳腺癌LVI状态的关系，结合基因组学、机器学习等其他进阶手段，建立临床上相关性和生物学上的可解释性的桥梁，通过基于大数据的前瞻性研究来验证结论，最终将US影像组学带入实际工作。

2.3 MRI影像组学

       从MRI图像中提取的影像组学特征增强了解剖结构和功能异常的量化，有助于准确诊断LVI，为癌症的肿瘤表型和微环境提供了有价值的见解^{[35, 36]}。基于MRI的影像组学在乳腺癌诊断、术前预测、治疗评价及预后评估等方面已有广泛研究^{[37, 38, 39]}。在乳腺癌LVI状态的术前评估中围绕影像组学也产出了许多研究结果。近期MA等^[40]根据DCE-MRI的多时相特征，建立不同单期相模型（早期、峰值期和末期）和整合多个期相影像组学特征的多期相模型。发现在单期相模型中末期模型在训练集（AUCs：早期模型vs.峰值期模型vs.末期模型为0.748 vs. 0.784 vs. 0.832）和验证集（AUCs：早期模型vs.峰值期模型vs.末期模型为0.708 vs. 0.712 vs. 0.758）中的性能优于早期模型和峰值期模型。多期相模型的AUC在训练集和验证集中分别为0.840、0.753，仅在训练集中略高于末期模型，表现出与末期模型相似的预测性能。并由此得出，基于DCE-MRI的影像组学模型在预测IBC患者LVI阳性方面具有一定实用性，末期模型特征提供了更多预测信息。Delta影像组学一般是根据两组影像组学定量特征之间的差异进行研究的^[41]。有学者^[42]从对比剂前（A0）、对比剂后（A1）和A1减去A0的图像中提取影像组学特征，开发了三个影像组学模型（Radiomics-A0，Radiomics-A1, Radiomics-Delta）以及一种整合影像学特征和最佳影像组学特征的混合模型，预测LVI状态的AUC依次为0.619、0.715、0.781、0.868。Radiomics-Delta表现出卓越的性能，而混合模型在确定IBC的LVI状态方法性能最好，优于Radiomics-Delta（P=0.01）。

       基于以上研究结果，从特征数量及预测性能上看，基于多期相DCE-MRI的影像组学模型为乳腺癌LVI评估提供更多生物学信息，但并未显著提高预测效能。Delta思想赋予了影像组学新的关注点，并且当前研究显示其在IBC患者LVI评估方面较常规影像组学模型有更好的预测效能。未来的研究不仅要系统地在DCE-MRI中确定最佳时相，还应细化LVI分级系统，根据浸润淋巴血管结构的数量评估LVI状态，并结合Delta影像组学探寻新的医工交叉模型，将研究成果早日带入实际临床工作。

2.4 深度学习影像组学

       深度学习影像组学（deep learning radiomics, DLR）是影像组学的另一个分支，它是一系列基于多层人工神经网络的机器学习和人工智能方法^[43]，通常不需要图像分割，整个图像都可以呈现给DL模型，其特征提取和相关性是交织在一起的。DLR能够避免影像组学研究中手动分割图像所带来的误差，且对于数据量较小的研究友好，结果并不降低模型的效能^{[44, 45]}，是值得推广的人工智能方法。在一项基于US的DLR列线图评估IBC患者LVI的多中心研究中，纳入832例经病理证实的IBC患者，随机拆分为训练集、内部和外部测试集，提取了在B型超声（B-mode ultrasound, BMUS）和彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging, CDFI）图像上的DL和影像组学特征，计算BMUS评分和CDFI评分，根据评分和独立的临床超声风险变量开发了DLR列线图，得出AUC分别为0.93、0.91和0.91，DLR列线图具有良好的校准，对IBC中LVI具有很强的预测价值^[46]。YANG等^[47]利用MRI形态学特征（morphological features, MF）、DCE-MRI的影像组学和DL方法，开发预测模型评估乳腺癌LVI状态，最终边缘征和瘤周水肿特征用于建立MRI-MF模型，而来自DCE第1期及第2期的最佳特征用于构建影像组学模型，另外实现一个DL模型。联合模型（MRI-MF+影像组学+DL）实现了最高准确性（AUC=0.857），显著优于MRI-MF（AUC=0.724）、影像组学（AUC=0.736）和DL（AUC=0.740）模型，联合模型可以有效地确定乳腺癌患者术前的LVI状态。

       目前，DLR尚未在前瞻性临床环境和完全不依赖的大样本数据集中进行测试。由于本文纳入的多中心研究仅包括来自中国的参与者，得出的结论可能不直接适用于其他国家。未来还需进行多中心、跨国和种族的多样前瞻性研究，并使用大样本量，以进一步验证当前的发现。另外，将Delta思想融入DL模型，有望进一步揭示肿瘤异质性演变规律。

3 小结与展望

       综上所述，LVI是乳腺癌重要的预后生物标志物，其术前准确评估有助于乳腺癌后续个体化治疗方案的选择。不同影像学技术及影像组学方法在评估LVI中有一定价值，影像组学在大数据支持下，更易获得稳健且预测效能较高的模型，然而研究准确性及模型稳定性均有不足，当前的大部分研究受限于样本量较少、影像组学的复杂性、不同研究方法之间的异质性和大部分研究缺乏外部验证，其研究成果尚不足以在临床推广。尽管影像组学提高了肿瘤学影像评估的精准度，但它们仍面临许多当前妨碍临床转化的变异来源，如影像采集中的变异、特征冗余、分割方法的异质性等，为了克服这些障碍，需要通过在不同机构之间统一影像数据采集、构建标准化影像协议以最大化这些特征的获取、统一后处理技术以及建立大数据资源来支持假设检验的研究。近年来，基于医学影像的生境成像分析逐渐进入了研究者的视角，有望揭示肿瘤异质性的空间分布及演变规律。未来更需在多模态、多序列评估的基础上发挥影像组学、生境分析及人工智能的优势，建立标准一致的、规模更大的、系统完善的分析数据库，才能构建稳定的评估模型。