0 引言

       恶性肿瘤是全球重大社会、公共卫生问题，据GLOBOCAN最新数据，其2022年全球新发病例达2000万例，死亡970万例（占全球死亡总数的16.8%），疾病负担尤为突出^[1]。早期精准诊断对治疗方案制订及预后评估至关重要^[2]。然而，肿瘤细胞亚群在演进中产生的时间和空间异质性，显著增加诊疗难度^{[3, 4]}。病理活检是恶性肿瘤诊断的金标准，但其侵入性操作可能导致出血及感染等并发症，且难以全面评估肿瘤分期^[5]。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）作为评估恶性肿瘤的重要影像手段，其扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）通过水分子扩散特征间接反映肿瘤微结构，广泛应用于临床^{[6, 7]}。传统DWI基于单指数模型的高斯扩散假设。然而，肿瘤复杂微结构常导致水分子呈非高斯扩散，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）无法反映肿瘤内部真实情况^[8]。鉴于以上局限性开发的非高斯扩散模型中，分数阶微积分（fractional order calculus, FROC）扩散模型以分数微积分重构Bloch-Torrey方程，通过扩散系数（D）、空间中的分数阶导数（β）和空间参数（μ）量化非均匀扩散特性，较单指数模型更准确与病理组织微观结构联系起来，目前已应用于各部位肿瘤的诊疗评估，为MRI分析提供了新视角^[9]。但现有研究^{[10, 11]}普遍面临样本量不足、技术标准化缺失以及参数生物学机制不明等挑战，导致部分跨中心研究结论不一致，还需进一步验证。既往综述^{[9, 12]}多聚焦单一肿瘤类型，缺乏跨系统肿瘤应用的整合分析。本文就FROC模型在各系统恶性肿瘤诊断与疗效预测中的研究进展进行综述，分析当前研究的不足及未来发展方向，以期推动FROC模型从理论探索向临床转化，为构建肿瘤异质性定量评估体系及优化精准诊疗策略提供理论支撑。

1 FROC模型的原理及参数

1.1 FROC模型的原理

       FROC模型于2010年被首次提出^[13]。在FROC模型中，扩散加权信号S表示为公式（1）：

       其中S0是没有扩散加权的信号强度，Gd、δ、∆分别是扩散梯度幅度、脉冲宽度和梯度间隔。传统整数阶模型（β=1）假设水分子扩散服从高斯分布，而分数阶模型（β<1）通过引入长尾分布捕捉肿瘤异质性导致的非高斯扩散行为，使FROC能更敏感地检测肿瘤病理改变。

1.2 FROC模型的参数

       FROC模型主要提供三个参数：D（单位：μm²/ms）、β（无单位）和μ（以μm为单位）。D与ADC类似，受细胞密度、细胞膜完整性、细胞外基质粘度和其他影响组织中水分子扩散的结构的影响^{[14, 15]}，反映水分子在组织中的整体扩散能力；β是反映组织异质性的空间分数阶指数，范围在0和1之间，受肿瘤内血管增生、出血、坏死和囊变等影响，越靠近1表示组织成分越均匀^{[16, 17]}；μ是与组织微观结构相关的空间参数，表征水分子在扩散过程中受微观屏障限制的等效平均扩散路径长度，其值受细胞间隙宽度、细胞外基质成分如胶原纤维密度、坏死灶分布等的综合影响，可间接反映肿瘤内空间异质性^{[18, 19]}。研究表明，参数D和μ之间显著相关^[20]。此外，D、β和μ还受到扩散时间的影响，研究发现，Ｄ随扩散时间增大而减小，β略增大，μ增大明显^[21]。

2 FROC模型在各系统恶性肿瘤中的应用现状

2.1 中枢神经系统恶性肿瘤

       儿童脑肿瘤约占所有儿童实体肿瘤的25%，依据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分级标准，Ⅰ~Ⅱ级为低级别，Ⅲ~Ⅳ级为高级别，其生物学侵袭性随病理级别升高而显著增强，故准确分级对治疗决策及预后至关重要^[22]。传统MRI由于受到信号强度特征重叠的干扰在高、低级别脑肿瘤鉴别中存在挑战^{[23, 24]}。近年来FROC模型为脑肿瘤的无创精准分级提供了创新性解决方案。SUI等^[10]将FROC模型应用于儿童脑肿瘤分级中，结果显示高级别组D、β、μ值均低于低级别组（P<0.05），其中β表现最佳，经受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析，得到曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.943，证明了FROC模型在脑肿瘤分级中的潜力。该进一步研究显示，D与β参数组合将AUC提升至0.962，准确率提升至92.5%，优于任一单参数。多参数联合增强模型效能的机制可能为肿瘤坏死区细胞膜完整性破坏及坏死边缘细胞水肿局部升高D值，干扰单参数判断，联合参数可反映不同维度的特征，减少因单一参数噪声导致的误判。在成人胶质瘤的研究中，SUI等^[16]研究发现三个参数在脑胶质瘤分级中的变化趋势与儿童研究一致，值得注意的是，该研究中（D，β）组合未能进一步提升诊断效能，提示可能需针对不同人群或肿瘤类型个性化参数组合策略，避免过度参数化导致的过拟合风险。另一项基于机器学习的研究则发现，β的最小值和μ的空间分布偏度在脑胶质瘤分级中具有统计学意义（P<0.05），且与拉伸指数模型、连续时间随机游走（continuous-time random walk, CTRW）模型特征联合后分类性能显著提升，表明多模型特征融合可从扩散速率、异质性、异常扩散动力学等多维度刻画肿瘤，较单一参数或模型更全面^[25]。

       综上，FROC模型为中枢神经系统恶性肿瘤的无创分级提供了新范式。高级别胶质瘤肿瘤细胞增殖活跃、核质比增大，阻碍水分子自由扩散；同时其微血管增生、坏死灶分布不均及细胞多形性显著增加异质性；此外，坏死区崩解的细胞膜碎片、蛋白质聚集体形成物理屏障，有效扩散路径缩短，导致三个参数均降低，尤其参数β表现优异。然而，现有研究多为小样本单中心研究；参数组合作用受年龄、肿瘤类型等因素影响普适性不足；且当前研究集中于静态分级，针对治疗动态监测的研究尚缺乏。未来需多中心大样本验证参数稳定性；基于肿瘤分子亚型及年龄分层，利用迁移学习动态调整模型权重，个性化参数组合；纵向监测参数值动态演变，构建 “参数变化率-生存结局”的深度生存模型预测疗效，推动精准神经肿瘤学进入“定量影像时代”，最终优化临床诊疗路径。

2.2 消化系统恶性肿瘤

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，致死率居第三位^[26]。计算机断层成像（computed tomography, CT）、MRI作为评估HCC形态学特征的重要影像技术，通过整合动态增强扫描、DWI及肝胆特异性对比剂成像，形成多模态诊断体系，在临床广泛应用。在此基础上，FROC模型可与传统影像技术互补，进一步提升术前诊断的一致性。微血管浸润（microvascular invasion, MVI）是影响HCC治疗与预后的重要因素^[27]。多项研究表明，FROC模型中D值在区分MVI时具有卓越性能，与儿童胶质瘤研究类似，（D，β）组合鉴别MVI的AUC最高，达0.920，优于常规ADC的0.831^{[28, 29]}。然而，β值在MVI中的表现存在争议：β值通常与肿瘤微结构的异质性呈负相关，MVI阳性者因肿瘤细胞密集且常伴异常血管生成导致异质性升高，但CHEN等^[28]研究中MVI阳性组的β值反常升高，可能因VOI勾画时包含了肿瘤中的微坏死区，抵消了与肿瘤异质性相关的β值降低；而谢金桓等^[29]研究则显示β在组间差异无统计学意义，争议或源于样本数量、各组比例不同和扩散敏感系数（b值）选择差异，需进一步验证。鉴别诊断方面，FROC模型对HCC与肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）的区分显示潜力，原位异种移植模型显示，D和β的AUC分别达0.83与0.87^[30]。此外，D、β可预测HCC的CK19表达状态（均P≤0.001），为靶向治疗提供影像学生物标志物^[31]。

       胃癌是全球各癌症中第五大死亡原因^[28]，目前胃癌DWI研究领域应用的多是通过单指数模型拟合的ADC值，易受混杂因素影响^{[32, 33]}。KARAMAN等^[34]通过空间参数μ区分肠型与弥漫-混合型胃腺癌，其准确度（72.0% vs. 69.7%）和AUC（0.739 vs. 0.665）均高于ADC，其优势源于间质纤维化的空间特征差异，肠型胃癌胶原沉积致密，导致扩散路径迂曲度增加（μ值升高），而弥漫型以细胞浸润为主（μ值降低）。胃癌的淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）是影响患者生存和疾病进展的重要因素。LI等^[35]研究结果表明D值与LNM呈负相关，因细胞密集度是 LNM 的基础病理特征，而β、μ差异无统计学意义，可能因ROI勾画时坏死、黏液干扰及样本量不足被低估，未来可优化ROI策略、扩大样本量进一步挖掘其潜力。

       结直肠癌作为全球第三大高发恶性肿瘤，其KRAS突变状态是影响患者治疗和预后的重要因素^{[26, 36]}。ZHOU等^[37]研究表明，FROC各参数平均值（Dmean, βmean, μmean）组合预测KRAS突变状态的AUC达0.904，提示未来可进一步研究其作为影像生物标志物指导抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）靶向治疗的潜力。值得注意的是，相较于CTRW模型和扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI），FROC模型在结直肠癌组织学类型及病理分期预测中效能较弱，提示其更擅长捕捉细胞密度与异质性，而对解剖浸润深度的量化需联合CTRW等模型互补分析^[38]。

       疗效评估方面，FROC模型通过动态参数变化为个体化治疗提供了量化依据。GUO等^[39]评估蟾蜍灵+索拉非尼对原位HCC-LM3异种移植裸鼠的协同治疗作用，发现治疗后β值升高（P=0.02），证明该治疗方法可降低肿瘤的异质性。在胃肠道间质瘤中，治疗前β值（βpre）较低的肿瘤内因存在更多坏死或囊变等异质成分，对靶向药物舒尼替尼更敏感，同时舒尼替尼通过抑制血管生成和肿瘤细胞增殖使细胞外间隙扩大，良好反应组治疗后扩散系数变化（ΔD）升高，联合二者AUC达0.843，证实了参数动态变化趋势对疗效监测的临床潜力^[17]。在局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）疗效评估中，ZHOU等^[40]发现β在病理完全缓解（pathological complete response, pCR）组高于非pCR组（P<0.01）。随后，ZHOU等^[41]结合直方图分析，治疗前β的第十百分位数（pre-β-10th）预测pCR的AUC提升至0.762（P<0.001），治疗后β的中位数变化值（Δβ-median）AUC达0.870，优于传统MRI肿瘤退缩分级评分。此外，BAI等^[42]研究证实，FROC模型在食管癌新辅助化疗疗效预测中表现优异，其中μ值的直方图峰度贡献最为显著，提示其可作为无创评估疗效的潜在影像标志物。

       综上，FROC模型通过多维参数体系，在消化系统肿瘤的诊断、分型及疗效预测中展现出独特价值。D值直接反映细胞密度与细胞外间隙压缩的病理特征，在HCC MVI鉴别及胃癌LNM预测中表现突出；β值通过量化异质性动态演变，在HCC、胃肠道间质瘤以及LARC多个肿瘤中成为治疗响应监测的核心指标；μ值则精准映射间质纤维化的空间特征，在胃癌分型及食管癌疗效预测中展现优势。然而，现有研究样本量不足及技术标准化缺失等局限性普遍存在，导致参数表现异质性与机制争议，提示未来需通过多中心队列验证参数稳定性，联合液体活检及分子病理数据深入解析生物学基础并优化技术框架推动临床转化。

2.3 泌尿系统恶性肿瘤

       膀胱癌（bladder cancer , BC）是全球第十大常见癌症^[36]。其临床精准管理高度依赖肌层侵犯程度和组织学分级的准确评估，传统经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）虽直观但具侵入性，而MRI存在分期过度及分级评估局限^{[43, 44]}。FROC模型为此提供了新思路，FENG等^[11]研究发现，FROC模型在区分非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）中具有显著优势，MIBC因细胞外基质重塑及间质纤维化，表现为D值降低与μ值升高，联合（D+β+μ）较单独双参数膀胱成像-报告和数据系统将AUC从0.859提高到0.931，在肿瘤分级中AUC达0.892。但该研究样本量小（n=58），且未通过独立数据集验证。FAN等^[45]通过扩大样本量（n=632）及独立测试集验证，将FROC模型诊断肌层浸润的AUC提升至0.843，但与常规DWI相比未达到统计学优势（P>0.05）。因此，未来仍需通过多中心大样本队列验证，并探索模型优化或多模态参数融合策略以提升泛化性。

       前列腺癌（prostate cancer, PCa）是常见的泌尿系恶性肿瘤，在2023年高居男性癌症发病率首位，死亡率第二位^[36]。其精准分级对治疗决策至关重要，多项研究表明，FROC参数在PCa格里森分级（gleason grading, GS）中具有优势。LI等^[46]研究显示，外周带PCa的D值随着GS升高呈梯度下降（0.856→0.719→0.694 μm²/s），反映恶性程度增加伴随细胞密度升高及腺体结构破坏，β值则呈非线性变化（0.670→0.605→0.656），提示该研究中中风险PCa异质性最高。HE等^[47]进一步验证发现β值随PCa恶性程度升高而降低，即异质性呈逐级升高的趋势，与恶性组织细胞排列紊乱及腺体结构破坏导致的异质性升高一致。联合参数（D，β）区分低、中风险组的AUC达0.829，优于ADC（0.655，P=0.018）。值得注意的是，FROC参数效能存在解剖区位特异性差异：移行区PCa中，由于移行区肿瘤细胞常穿插于增生的腺体和基质中形成混杂性结构导致异质性加剧，故β区分临床显著性病变的AUC优于ADC（P=0.009）^[48]。而外周带因缺乏移行区的复杂基质混杂，以细胞密集性扩散限制为主，β的单独效能不足，需联合D和μ综合评估方可优于ADC，反映不同解剖分区的肿瘤生物学行为异质性^[46]。此外，FROC还可用于PCa良恶性鉴别，HE等^[47]证实PCa组D、β、μ均低于良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH）。

       综上，目前FROC模型在泌尿系统肿瘤应用中主要局限于肿瘤分级，尚无疗效预测相关的报道。尽管FROC通过量化微环境异质性初步展现出优势，其临床推广仍面临挑战。首先，参数表现的异质性与病理机制关联需进一步明确：膀胱癌中μ值升高的生物学基础尚未通过空间组学验证；前列腺癌β值的非线性变化可能与肿瘤内坏死、炎症浸润等混杂因素相关。其次，技术标准化缺失导致结果可比性不足：b值范围（BC研究多采用800~1500 s/mm²，PCa则500~2000 s/mm²）、ROI勾画策略及病理对照标准的差异，可能放大参数波动，亟需建立统一标准；此外，探索多模型融合及动态监测如新辅助治疗前后参数演变将推动精准诊疗体系的构建。

2.4 女性生殖系统恶性肿瘤

       宫颈癌（cervical cancer, CC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其病理分型及分化程度的精准评估对预后至关重要，FROC模型为此提供了新视角。在宫颈鳞癌（squamous cell carcinoma, SCC）与宫颈腺癌（adenocarcinoma, ACA）鉴别中，ZHANG等^[49]和SHAO等^[50]研究发现SCC组β值低于ACA组（P=0.035），而ADC、D及μ值差异均无统计学意义。张锦超等^[51]将样本量扩展至74例，并采用更高b值（2000 s/mm²以上）拟合模型，结果显示ADC、D及β值均存在组间差异（P均<0.05），D值诊断效能最优，AUC为0.726。β在小样本中唯一显著，可能因小样本包含较多高异质性SCC病例，而ACA异质性较低且分布均匀，放大组间差异；SCC的鳞状上皮密集排列特征与ACA含黏液分泌的腺体结构对比鲜明，扩大样本及b值可更全面地覆盖病理多样性且受噪声干扰较小，因而D诊断效能突出。分化程度评估中，低分化CC的D值低于高分化组，与核质比增大、细胞外间隙压缩直接相关；而β值降低则映射了坏死灶增多及间质淋巴细胞浸润引发的异质性升高，联合参数（如β+μ）可将分级AUC提升至0.926，凸显多维度量化优势^{[50, 51]}。

       乳腺癌中，FROC模型为良恶性鉴别及分子分型提供影像依据。多项研究证实，恶性病变的D、β值低于良性组而μ值升高（P<0.001），这一趋势与恶性肿瘤细胞密度增加、微观结构复杂性增强以及间质纤维化与胶原沉积增加的病理特征一致^{[52, 53, 54]}。在分子标志物的关联性研究中，HER-2低表达乳腺癌的D、β、μ值均低于过表达组（P均<0.01），反映其肿瘤异质性更高且水分子扩散受限更显著；雌激素受体/孕激素受体阳性患者的D值降低则与激素受体驱动的细胞增殖及腺体结构致密化相关，这些发现为指导内分泌治疗提供了潜在的影像标志^[7]。

       综上，FROC模型在女性生殖系统鉴别病理类型、分化程度、良恶性状态及分子分型中展现出显著潜力。然而，样本量不足及b值范围不同导致部分研究结果差异，未来需继续开展多中心大样本及建立标准化扫描体系研究验证普适性，并结合病理学验证参数与微环境及分子标志物的关联。此外，目前尚未有针对女性生殖系统肿瘤疗效预测的研究，但现有研究提示FROC参数有望通过量化治疗前后肿瘤微环境的动态变化，为个体化调整方案提供依据。通过动态监测、技术迭代与多学科融合，FROC有望成为女性肿瘤精准诊疗的关键辅助工具。

3 FROC参数的跨癌种应用机制与趋势

       FROC模型通过D、β、μ三参数定量解析肿瘤微环境异质性，其核心机制具有跨癌种普适性：D值直接映射肿瘤细胞增殖活性，其降低提示微环境扩散受限，随恶性程度升高呈下降趋势，治疗有效时D值升高提示扩散改善；β值与微环境异质性呈负相关，侵袭性肿瘤因血管异常增生或坏死常伴β值降低，治疗后升高提示异质性下降，但其具体表现需结合病理类型、治疗方式等综合判断，例如食管鳞癌放化疗后因纤维瘢痕形成和炎症反应可能呈现β值反常降低；μ值通过量化扩散路径迂曲度反应肿瘤微观结构复杂性，如乳腺癌、MIBC间质纤维化伴随μ值升高，而高级别胶质瘤因坏死区扩大导致空间异质性下降则μ值降低，其生物学解释仍需结合病理验证。需注意的是，不同肿瘤中参数的敏感性和机制侧重存在差异，如胃癌异质性多源于细胞排列紊乱和血管分布不均，β更具诊断价值；食管鳞癌异质性主要与组织纤维化或肿瘤巢的空间分布相关，故μ更敏感，女性生殖系统肿瘤尤其是腺癌的病理特征以细胞密集性为主导，故D值成为敏感指标，临床应用需结合肿瘤病理特性针对性选择参数或组合。表1列举了FROC模型在各系统恶性肿瘤诊断及疗效预测中的多项研究数据。

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表1  FROC参数在各系统恶性肿瘤应用中的变化趋势
Tab. 1  Trends in changes of FROC parameters in their application to various systemic malignant tumors

4 小结与展望

       FROC模型通过多参数整合细胞密度、微结构异质性和扩散空间限制等信息，弥补了传统单指数模型的局限性，在恶性肿瘤的诊断、分级及治疗决策等方面发挥重要作用。目前诊断领域已覆盖中枢神经、消化、泌尿及女性生殖系统肿瘤，疗效预测研究聚焦于消化系统，而预后分析尚属空白。基于现有证据，FROC参数动态变化及其与病理机制的强关联性提示，其在疗效监测与预后预测中具有重大探索价值。

       当前FROC模型主要面临双重瓶颈：技术层面，样本代表性不足，以单中心小样本为主，样本量通常仅数十例至百例，参数稳定性验证不足；扫描效率待优化，多b值采集耗时长；标准化缺失，单中心数据受设备型号、扫描参数、病理对照及手动勾画ROI标准影响，制约跨中心结果可比性；理论层面，参数生物学机制尚未明确，部分肿瘤类型的参数变化机制仍存争议，如β值在HCC MVI鉴别中表现矛盾以及在PCa GS中非线性变化等。未来应通过大样本多中心队列验证参数稳定性，建立国际统一的扫描协议与后处理标准；利用人工智能技术实现病灶自动化分割与参数提取，提升分析效率及可重复性；联合空间多组学深入探究参数与肿瘤生物学行为与微环境分子特征的关联；开展多中心预后队列研究，探索参数动态轨迹与生存期的相关性。随着影像技术发展，FROC模型有望在肿瘤异质性定量分析领域实现技术突破，为个体化诊疗提供新范式。