0 引言

       肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）是临床上一种常见的消化道功能性疾病，在排除器质性病变及其他致病因素影响的情况下，患者存在腹痛、腹胀、排便习惯改变等症状，对其生活质量影响较大^{[1, 2]}。IBS的诊断基于罗马Ⅳ标准，根据排便性状差异，IBS可分为便秘型，腹泻型和混合型三个亚型^{[3, 4]}。IBS-D是IBS的一种最常见亚型，以腹泻为主要症状，占全部IBS患者的40%以上^[5]。研究表明，约65%的IBS-D患者共病焦虑、抑郁等精神症状，其严重程度与脑肠轴关键节点的功能活动呈显著相关^{[6, 7]}。但IBS-D的发病及治疗机制尚未完全阐明，可能影响因素包含胃肠道蠕动改变、内脏超敏反应、环境因素、胃肠道菌群失调、遗传机制、精神心理障碍等^{[8, 9, 10]}。

       研究显示，IBS-D与大脑活动变化密切相关，表明肠脑轴在IBS-D发病机制中的重要作用^[11]。近些年来，随着神经影像学技术的发展，rs-fMRI通过检测脑内血氧水平依赖信号，已经成为脑科学研究的重要工具，被广泛应用于探索认知功能及精神类疾病当中，为探索“脑肠联系机制”提供了新的研究视角。AO等^[12]利用rs-fMRI技术探讨IBS-D患者的大脑活动特性，发现额叶、海马和楔前叶等脑区的活动异常情况，这些脑区作为情绪调节和内脏感觉处理的关键节点，受肠道功能紊乱导致肠道通透性改变、免疫激活及动力失调的上行影响。SEMINOWICZ等^[13]使用rs-fMRI研究了IBS患者与健康个体的脑解剖学差异，发现IBS患者的认知功能、焦虑与抑郁情感处理相关脑区有明显变化。然而，既往研究更多采用横断面设计，通过IBS患者与健康志愿者比较以解释其发病机制，而肠道动态变化诱导的脑区重塑过程缺乏纵向证据支持。归一化后的低频振幅与局部一致性作为rs-fMRI中的重要指标，分别反映了局部神经元活动的强度和局部脑区活动的同步性，具有重复性好、可信度较高的特点，在当前针对IBS的脑影像研究中发挥了重要作用^{[14, 15]}。根据《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》和既往研究，匹维溴铵和双歧杆菌在4周治疗期对IBS症状的改善具有最佳效果，可有效缓解IBS患者的临床症状并改善情绪^{[16, 17, 18]}。

       综上，本研究以IBS-D初诊患者为对象，通过纵向分析匹维溴铵联合双歧杆菌三联活菌治疗30天前后的fMRI影像学变化，以解析肠道症状改善与大脑的功能重塑机制，建立“肠-脑”影像标志物以完善脑肠轴双向调控理论。本研究将纵向fMRI监测与标准化肠道治疗相结合，其成果不仅可为IBS-D的脑肠双向共治提供神经机制层面的理论支撑，还可为临床实现诊断优化、疗效预判及个性化治疗方案设计，有助于提升患者治疗效果。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性纳入2024年1月至2024年8月就诊于陕西省人民医院消化内一科初诊为IBS-D的患者，共37例。

       纳入标准：（1）符合《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》，存在反复发作的腹部不适或疼痛，近3个月内发作频率≥1天/周；（2）年龄20~60岁；（3）腹泻症状明确（>25%排便为Bristol 6~7型，<25%排便为Bristol 1~2型）；（4）腹痛与排便相关。

       排除标准：（1）存在其他排便习惯异常的疾病或器质性肠道疾病，包括但不限于急性肠炎、慢性肠炎、炎症性肠病等；（2）曾患或正存在精神疾病及疼痛综合征病史；（3）近4周内使用益生菌、精神类药物，如地西泮、帕罗西汀等；（4）近4周内使用影响肠道动力药物，如比沙可啶等；（5）存在MRI禁忌证或无法配合检查；（6）数据预处理阶段，头部平动位移>2.0 mm，或旋转角度>2.0°，或图像存在明显伪影；（7）参与其他临床试验或研究者判定不适宜入组。

       提前退出/中止标准：（1）治疗期间发生严重不良事件，如药物过敏等；（2）服药依从性<90%；（3）治疗期间出现意外事件，如妊娠等；（4）失随访或主动退出；（5）需紧急干预的并发疾病；（6）可能影响到试验的其他事件。

       本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》的伦理原则，已获得陕西省人民医院医学伦理委员会的批准[批准文号：（2023）伦审第（R193）号]，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究设计

       采用自身前后对照设计。IBS-D患者在基线期（研究入组24 h内）完成rs-fMRI扫描及IBS-SSS、HAMA、HAMD、PSQI量表评估；患者接受标准化肠道靶向治疗：匹维溴铵片（150 mg/天，口服）和双歧杆菌三联活菌（6 g/天，口服），持续30天；治疗完成后，患者重复量表评估及影像学检查。

1.3 扫描方法

       采用Philips 3.0 T磁共振扫描仪（美国，Ingenia 3.0 T CX）和32通道头部线圈进行rs-fMRI数据采集。扫描前使用泡沫海绵垫及耳塞（固定头部、降低噪声），嘱受试者闭眼，保持清醒状态，并且避免思考问题。rs-fMRI采集采用快速梯度回波-平面回波成像序列，扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 240 mm×240 mm，矩阵80×80，扫描层厚4 mm，层间距0 mm，共扫描210个时间点，扫描时间7 min 6 s。3D高分辨率T1WI结构像采用3D-TFE序列，扫描参数：TR 8.2 ms，TE 3.8 ms，FA 8°，FOV 220 mm×220 mm，矩阵220×220，扫描层厚1 mm，层间距0 mm，扫描时间3 min 32 s。

1.4 数据预处理

       影像数据处理基于Matlab（版本R2024a，MathWorks公司，美国，https://www.mathworks.com）平台，使用RESTplus（版本1.30，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室，中国，http://www.restfmri.net/forum/RESTplus）进行图像数据预处理。具体步骤包括：数据格式转换；去除前10个时间点；时间层校正；头动校正；空间标准化。zALFF计算采用半高宽为6 mm平滑核进行平滑，随后去趋势，消除噪声协变量，zALFF计算范围为0.01~0.08 Hz，随后将结果进行z-score标准化处理。zReHo计算进行去趋势，消除噪声协变量，将结果进行z-score标准化处理。

1.5 统计学分析

       患者人口学资料与量表评分均采用SPSS（版本25.0，IBM公司，美国，https://www.ibm.com/products/spss-statistics）进行统计分析。计量资料进行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布的计量资料应用配对样本t检验，以（x¯±s）表示，不符合正态分布的计量资料则使用Wilcoxon符号秩和检验，结果以中位数和四分位数M（P25，P75）表示。P<0.05为差异具有统计学意义。

       使用DPABI工具箱（版本3.1，中国科学院心理研究所，中国，http://rfmri.org/dpabi）进行影像学数据的统计分析，采用配对样本t检验比较前后两组间的zALFF值及zReHo值差异，年龄、性别及受教育年限作为协变量，采用GRF对结果进行校正，体素水平P<0.005，团块水平P<0.05。为保证结果可信度，同时进行阈值为15个体素的团块校正。对具有统计学意义的脑区作为种子点与其他大脑区域进行功能连接分析，采用GRF对结果进行校正，体素水平P<0.005，团块水平P<0.05。分别选取靶向治疗前后差异具有统计学意义的脑区的zALFF和zReHo前后差值，分别与HAMA中的疼痛焦虑及精神焦虑成分评分、HAMD中的抑郁成分评分和PSQI量表评分前后变化进行相关性分析。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究中有1例患者因假牙产生伪影被排除在外，5例患者因失随访提前退出，1例患者影像数据因头动偏转过大被排除（平动>2 mm或旋转>2°），共30例患者的60组影像数据纳入后续统计，其中男24例，女6例；年龄为40（28.0，51.5）岁，身体质量指数为24.35（22.78，25.56）kg/m²，受教育年限为16.0（12.0，16.0）年。

2.2 量表评分结果

       肠道靶向治疗后，患者IBS-SSS、HAMA、HAMD、PSQI评分较治疗前显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05），提示患者肠道症状缓解，焦虑、抑郁情绪和睡眠质量改善，量表统计结果见表1。

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表1  IBS-D患者前后量表评分
Tab. 1  IBS-D patients' scale scores before and after treatment

2.3 zALFF值差异

       与治疗前相比，肠道靶向治疗后患者楔叶、楔前叶和距状裂周围皮层的zALFF值降低，差异具有统计学意义（GRF校正，体素水平P<0.005，团块水平P<0.05），经GRF校正与团块校正后，未发现治疗后zALFF值高于治疗前的脑区，详见图1及表2。将差异脑区作为种子点进行的功能连接分析经GRF校正后，大脑区域变化无统计学意义。

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图1  zALFF值前后差异脑影像区域（1A）和zALFF值变化比较（1B）。蓝色表示相比于靶向治疗前，zALFF值出现显著下降的脑区，GRF校正（体素水平P<0.005，团块水平P<0.05）。**表示P<0.01。zALFF：z-score标准化低频振幅；GRF：高斯随机场。
Fig. 1  Brain regions with pre-post differences in zALFF values (1A) and comparison of zALFF changes (1B). Blue color indicates brain regions with significantly decreased zALFF values compared to pre-treatment, based on GRF correction (voxel-level P < 0.005, cluster-level P < 0.05). ** indicates P < 0.01. zALFF: z-score standardized amplitude of low frequency fluctuation; GRF: Gaussian random field.

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表2  zALFF值前后差异脑区
Tab. 2  Brain regions with zALFF differences between pre- and post-treatment

2.4 zReHo指标差异

       靶向治疗后楔叶、楔前叶、枕上回三个区域的zReHo值相比于治疗前下降，差异具有统计学意义（GRF校正，体素水平P<0.005，团块水平P<0.05），经GRF校正与团块校正后，未发现治疗后zReHo值高于治疗前的脑区。zReHo值变化脑区见图2及表3。将差异脑区为种子点做功能连接分析，经GRF校正后，大脑区域变化无统计学意义。

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图2  zReHo值前后差异脑影像区域（2A）和zReHo值变化比较（2B）。蓝色表示相比于靶向治疗前，zReHo值出现显著下降的脑区，GRF校正（体素水平P<0.005，团块水平P<0.05）。****表示P<0.000 1。zReHo：z-score标准化局部一致性；GRF：高斯随机场。
Fig. 2  Brain regions showing pre-post differences in zReHo values (2A) and comparison of zReHo changes (2B). Blue color indicates brain regions with significantly decreased zReHo values compared to pre-treatment, based on GRF correction (voxel-level P < 0.005, cluster-level P < 0.05). **** indicates P < 0.000 1. zReHo: z-score standardized regional homogeneity; GRF: Gaussian random field.

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表3  zReHo值前后差异脑区
Tab. 3  Brain regions with zReHo differences between pre- and post-treatment

2.5 相关性分析

       Spearman相关性分析结果显示，HAMA疼痛焦虑成分评分变化与楔前叶zALFF改变具有统计学意义正相关（r=0.405，P=0.027），HAMD抑郁成分评分变化与楔前叶zReHo改变具有统计学意义正相关（r=0.498，P=0.005），其余结果未发现显著相关。相关性分析结果见图3所示。

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图3  差异脑区变化与量表变化相关性分析。3A：楔前叶zALFF变化值与HAMA疼痛焦虑评分变化值相关性分析；3B：楔前叶zReHo变化值与HAMD抑郁评分变化值相关性分析。zALFF：z-score标准化低频振幅；HAMA：汉密尔顿焦虑量表；zReHo：z-score标准化局部一致性；HAMD：汉密尔顿抑郁量表。
Fig. 3  Correlation analysis between altered brain regions and clinical scales changes. 3A: Correlation analysis between changes in precuneus zALFF values and HAMA-pain anxiety scores; 3B: Correlation analysis between changes in precuneus zReHo values and HAMD-depression scores. zALFF: z-score standardized amplitude of low frequency fluctuation; HAMA: Hamilton Anxiety Scale; zReHo: z-score standardized regional homogeneity; HAMD: Hamilton Depression Scale.

3 讨论

       本研究以30例IBS-D患者为对象，通过纵向rs-MRI分析大脑活动强度及量表评估，探究了IBS-D患者肠道靶向治疗前后的脑功能活动特征，并通过相关性分析揭示其与抑郁、焦虑和睡眠质量之间的联系。结果显示，IBS-D治疗后，楔前叶、楔叶脑区活动强度显著下降，且差异脑区活动强度变化与抑郁、焦虑情绪的改善存在显著相关。这些结果提示IBS-D的肠道症状可能影响大脑内特定区域的活动，与患者的负面情绪有关。本研究表明，肠道药物靶向治疗不仅缓解了IBS-D症状，还通过肠-脑机制调节中枢神经系统活动和情绪，这为针对IBS-D的中枢神经调控的个性化疗法提供了新的思路。

3.1 IBS-D治疗在情绪状态改善方面的作用

       本研究结果表明，肠道靶向药物治疗显著缓解了IBS-D患者的肠道症状，改善了患者抑郁、焦虑相关的负面情绪状态，提高了患者的睡眠质量。既往有研究指出，IBS-D症状与多种心理因素密切相关，尤其是焦虑、抑郁和躯体化，影响患者生活质量^{[19, 20]}。情绪障碍可能导致IBS-D症状，IBS-D症状导致焦虑与抑郁加重，全基因组关联研究显示IBS与焦虑等情绪障碍之间存在共同的病因途径^[21]。本研究显示，经治疗后的IBS-D患者肠道症状得以改善，其抑郁、焦虑情绪与睡眠质量也得到明显缓解，进一步印证了心理因素与IBS-D症状相关且具有共存现象，探索IBS-D的心理层面因素对于理解该疾病以及开发有效的治疗方法具有重要意义^[6]。

3.2 楔叶、楔前叶与IBS-D的联系

       本研究结果显示，IBS-D患者的肠道药物靶向治疗改变了大脑的功能活动强度，楔前叶与楔叶的zALFF及zReHo值同步下降，这与肠道药物作用调节肠-脑作用机制密切相关，表明其可能是肠脑连接的关键位点。楔前叶、楔叶是大脑顶叶和枕叶交界处的两个重要脑区，它们在认知、情绪调节及躯体感觉整合中发挥关键作用，其中楔前叶参与内脏感觉-情绪信息的跨模态整合^{[22, 23]}，为默认模式网络的核心节点，这一现象可能与自下而上的肠道神经传入神经活动作用有关^[12]。先前的影像学研究表明，IBS-D患者在楔前叶的功能活动显著增强，这是由于IBS-D患者对外部刺激的敏感性增强导致认知偏差和情绪失调，疾病症状作为慢性压力源影响中枢神经系统，从而改变大脑活动强度^{[24, 25]}；KANO等^[26]证明IBS患者在直肠刺激下小脑、视觉处理皮层等多个脑区被激活，包括楔前叶、枕上回。IBS-D患者内脏敏感度高、伴随疼痛，中枢神经系统通过整合内脏感觉-情绪信息，表现出楔前叶等部分脑区活动异常^[27]。本研究中，IBS-D患者在肠道药物靶向治疗后肠道症状减轻，该部分脑区活动强度显著下降。这些结果共同说明IBS-D症状恢复与楔前叶活动相关具有一定理论依据，在肠道感觉、中枢连接和认知功能改善方面都发挥着重要的作用，可能是肠道和大脑双向联系的核心位点。楔叶、枕上回和距状裂周围皮层的活动强度变化，可能是受到了楔前叶的影响^[14]。

3.3 情绪调节在IBS-D中的作用

       本研究中，抑郁和疼痛焦虑变化程度与大脑部分脑区的活动强度变化呈显著相关。该结果可能暗示着IBS-D患者的焦虑、抑郁的负面情绪与大脑活动异常有关，肠-脑的神经机制影响大脑对情绪的正常调节，造成大脑局部活动紊乱^[28]。有研究表明，大多数IBS-D患者存在腹部不适、相关的精神疾病（焦虑和抑郁）以及其他内脏或躯体疼痛相关症状，且这种负面情绪与IBS-D症状显著相关^[21]；也有研究表明，IBS-D症状相关部分脑区活动增强与情绪唤起和内脏信息处理有关^[29]，参与情绪调节或疼痛调节的区域在结构水平也发生变化^[30]，因此，大脑根据肠道感觉输入和对内源性疼痛缓解、焦虑等负面情绪改善的有意识感知，产生动态变化影响着大脑活动强度。本研究中，IBS-D肠道症状的恢复降低了患者的内源性疼痛，可能改善了患者的疼痛焦虑、抑郁情绪和睡眠质量，消除了楔叶、楔前叶脑区的活动异常。另一种可能的机制是，肠道神经系统通过原发性脊髓、迷走神经传入神经及节后交感神经和迷走神经传出纤维与脊髓、脑干和大脑相连，而药物治疗可能通过调节肠道神经元功能，经过迷走神经的上行传入到大脑，进而抑制了楔叶和楔前叶活动，进而对焦虑和抑郁情绪产生影响^[31]。相关性分析的结果表明，楔前叶可能参与内源性疼痛感受介导的正向情绪调节过程，这一方面深入探索了IBS-D的发病原理与情绪因素，也为心理疗法（如正念疗法）治疗IBS-D提供参考依据^[32]。

3.4 局限性与展望

       本研究存在以下不足：（1）样本量较小，男性和女性患者数量不均衡，可能导致研究结果存在偏差；（2）本研究采取肠道靶向治疗作为干预方式，分析了肠道至脑神经自下而上的信息传递，但未研究脑至肠的调控，未纳入健康志愿者进行同步分析，不能完全排除药物代偿作用的影响；（3）为了达到最佳的肠道治疗效果，本研究设定了30天随访期，可能未引起更为显著的脑区及情绪变化；（4）本研究侧重于研究脑影像与情绪变化，研究方法较为单一，未纳入肠道菌群变化等指标，未评估随访期患者饮食、作息等因素的影响。未来研究可增大样本量，纳入健康志愿者，设置更长的随访期并结合肠道菌群变化，评估性别、饮食及作息差异对研究结果的影响，从脑肠轴的双向联系和多角度出发，解析IBS-D的发病和治疗机制。

4 结论

       本研究结果表明，肠道药物治疗缓解了IBS-D患者的症状，降低了楔叶、楔前叶脑区活动，表明楔叶、楔前叶可能是IBS-D肠脑联系的重要位点，其焦虑、抑郁情绪改善可能是IBS-D患者治疗后大脑功能活动抑制的影响因素。