0 引言

       慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染可对肝脏造成持久的损伤，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）可逐渐进展为乙肝肝硬化代偿期、失代偿期，甚至发展为肝癌^[1]。失代偿期肝硬化主要表现为肝功能减退和门静脉高压相关症状^[2]。临床对肝功能的无创评估常基于实验室检查及其衍生的综合评分系统，如Child-Pugh（CP）评分^{[3, 4]}。临床上评估门静脉高压的金标准为有创的肝静脉压梯度测量，有研究表明脾脏的大小与门静脉高压严重程度有关^[5]。脾脏的头尾直径（splenic craniocaudal diameter, SCCD）与脾脏体积线性相关，SCCD同样被证明与门静脉高压相关^[6]。临床出现首次失代偿事件时，如：门静脉高压、大量腹水、食管胃底静脉曲张和肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）等，即可诊断为失代偿期肝硬化^[7]。肝硬化失代偿期门静脉压力升高可能导致门静脉血流向体循环分流，从而发生自发性门体分流（spontaneous portosystemic shunt, SPSS）^[8]。SPSS的位置和大小可以影响临床结局，SPSS增加静脉曲张出血风险，CT和MRI可精确测量SPSS并预测肝硬化进展^[9]。

       MRI作为一种高准确性的技术，正逐渐成为慢性肝病无创评估的参考标准^[10]。钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylene triaminepentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）特异性对比剂经肝细胞代谢并通过胆汁排出，达到肝细胞的最大摄取时可采集肝胆期（hepatobiliary phase, HBP）图像，可以对肝脏进行功能评估^[11]。2016年BASTATI等^[12]首次提出的功能性肝脏成像评分（functional liver imaging score, FLIS）是一种基于Gd-EOB-DTPA增强HBP图像的视觉评分，包括3个参数：增强质量评分（enhancement quality score, EnQS）、排泄质量评分（excretion quality score, ExQS）、门静脉体征质量评分（portal vein sign quality score, PVQS）。有研究表明FLIS与肝功能有很强的相关性，同时FLIS可以预测首次失代偿的发生，但不同研究中FLIS与区分不同CP等级的临界值不同^{[13, 14]}，有待进一步研究。FLIS还可作为术前评估肝衰竭和死亡风险的有力工具，也可评估经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization, TACE）风险，对FLIS较低的患者需谨慎评估手术指征^{[15, 16, 17]}。但以往研究尚无针对CHB患者的研究，继发于门脉高压的SPSS能否预测首次失代偿的发生，尚无针对性的相关研究。本研究旨在评估基于Gd-EOB-DTPA增强MRI获得的FLIS是否可以对CHB患者的肝功能进行预测，并进一步探究FLIS及SPSS对首次失代偿事件的预测价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为回顾性队列研究，经兰州大学第二医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2024A-149。收集兰州大学第二医院2019年10月至2021年10月接受Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描的268例慢性乙型病毒性肝病患者的临床及影像资料。纳入标准：（1）有HBV感染所致的慢性肝病的临床证据，符合《慢性乙型肝炎防治指南》CHB诊断标准；（2）Gd-EOB-DTPA增强扫描并有高质量的HBP图像（肝实质信号均匀，无伪影干扰区域≥90%肝体积）；（3）MR检查前后1周内有完整临床实验室检查资料。排除标准：（1）既往或当前任何系统的癌症患者；（2）既往接受过经颈静脉肝内门静脉系统分流术（transjugular interhepatic portosystemic shunt, TIPS）或TACE手术者；（3）已行肝移植、肾移植手术、脾切除患者；（4）合并机械性胆管扩张患者；（5）图像质量差不能用于准确评估者。

       首次失代偿事件随访纳入对象：肝硬化前期慢性肝病（chronic liver disease, CLD）组、早期肝硬化（Child-Pugh A, CP A）组、中期肝硬化（Child-Pugh B, CP B）组患者中基线时未出现失代偿的患者；排除随访时长<90天者及失随访的患者。

1.2 一般资料

1.2.1 患者分组

       依据FIB-4评分、Child-Pugh分级标准分为CLD组、CP A组、CP B组、晚期肝硬化（Child-Pugh C, CP C）组，共4组。所有纳入的患者进行FIB-4评分。FIB-4评分计算如公式（1）。

       AST为天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase），单位为U/L；PLT为血小板计数（blood platelet），单位为10⁹/L；ALT为丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase），单位为U/L。

       FIB-4评分<1.45，影像学表现无肝硬化特征的患者划分为CLD组。FIB-4评分≥1.45的患者，依据肝功能Child-Pugh分级标准进行分组：血清胆红素、腹水、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间及HE等5个指标的不同程度，分为三个层次（1、2、3）进行计分，5个指标的最低分为5分，最高分为15分，根据每个指标计分的总分分为A、B、C三级，其中Child A级为5~6分；Child B级为7~9分；Child C级为10~15分。

1.2.2 首次失代偿随访

       在研究期间，由于CP C肝硬化患者基线时多已出现肝脏失代偿事件，所以对CLD组患者、CP A组患者、CP B组患者中基线时未出现失代偿的患者进行了首次肝脏失代偿的评估，本研究是长期回顾性研究，我们对未主动规律复查的患者进行了电话随访，进行了首次失代偿风险评估。

       肝脏失代偿事件的临床定义如下^[18]：大量腹水穿刺引流；静脉曲张破裂出血；自发性细菌性腹膜炎；HE（3级或4级）和肝脏相关死亡。患者一旦出现以上任意一项则视为发生首次失代偿事件。

1.3 研究方法

1.3.1 实验室检查

       由工作10年的腹部影像高年资主治医师查阅患者的病历并记录以下基本信息：年龄、性别、临床信息（有无腹水、有无HE、是否有肝功能失代偿事件发生及发生日期、最后一次随访时间等）及实验室检查指标，如：白蛋白（albumin, ALB）、总胆红素（total bilirubin, TBIL）、PLT、AST、ALT、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）。

1.3.2 MR检查及评估

       所有患者均接受了3.0 T MR扫描仪（Ingenia或Ingenia CX，Philips）检查。增强MRI方案如下：按照0.1 mL/kg给予Gd-EOB-DTPA（Primovist, Bayer Schering Pharma），并以1 mL/s的速度给药。于给药开始15~25 s开始动脉期图像采集，60 s进行门脉期采集，20 min进行肝胆期采集。Gd-EOB-DTPA增强三组动脉期、门脉期、移行期轴位图像，使用了脂肪抑制的m-Dixon（modified Dixon）序列，采用屏气技术采集全肝轴位图像，参数如下：TR 3.3 ms，TE1 1.31 ms，TE2 2.1 ms，翻转角20°，FOV 400 mm×320 mm；层厚4 mm，层面内重建分辨率0.83 mm×0.83 mm，层数100，各组采集时间5.05 s，共25.25 s，屏气2次完成。Gd-EOB-DTPA增强肝胆期轴位，使用了脂肪抑制的m-Dixon序列，采用单次屏气采集，参数如下：TR 3.7 ms，TE1 1.32 ms，TE2 2.3 ms，翻转角20°，FOV 400 mm×352 mm，层厚4 mm，层面内重建分辨率1 mm× 1 mm，层数100，采集时间16 s。Gd-EOB-DTPA增强肝胆期冠状位，使用了脂肪抑制的m-Dixon序列，采用单次屏气采集，参数如下：TR 3.6 ms，TE1 1.32 ms，TE2 2.3 ms，翻转角度20°；FOV 450 mm×450 mm，层厚4 mm，层面内重建分辨率1 mm×1 mm，层数80，采集时间13 s。

       由1名工作7年的腹部影像主治医师在不知晓临床分组的情况下，通过PACS调取HBP轴位、冠状位图像及门脉期轴位图像，进行测量、评估，具体包括：（1）基于Gd-EOB-DTPA增强HBP图像的FLIS；（2）基于Gd-EOB-DTPA增强门脉期图像测量门静脉宽度、脾静脉宽度，观察是否存在SPSS，记录最大SPSS直径，评估并进行SPSS分组。另由1名工作13年的副主任医师随机抽取其中50例患者进行影像学FLIS的独立评估。

       FLIS标准：基于Gd-EOB-DTPA增强肝胆期轴位、冠状位图像进行评估和评分。FLIS包括增强质量评分（EnQS；0~2分）、排泄质量评分（ExQS；0~2分）和门静脉体征质量评分（PVQS；0~2分）的总和，范围为0~6分。EnQS比较了肝实质和右肾的信号强度：0分表示肝脏与肾脏相比呈低信号，1分表示肝脏与肾脏的信号强度相同，2分表示肝脏比肾脏信号更高。ExQS是基于胆管排泄程度：没有对比剂排泄为0分，对比剂仅限于肝内胆管为1分，肝内、外胆管均有对比剂为2分。PVQS是基于门静脉相对于肝实质信号强度：0分表示门静脉比肝脏信号高，1分表示门静脉与肝脏信号相等，2分表示门静脉比肝脏信号低（图1）。

       SPSS评估标准：基于Gd-EOB-DTPA增强门脉期轴位图像进行测量和评估。选取最大直径的SPSS，根据SPSS直径可将其分为大SPSS（L-SPSS，≥8 mm）、小SPSS（S-SPSS，<8 mm）、无SPSS（W-SPSS）^[6]（图2）。

       同时基于Gd-EOB-DTPA增强门脉期轴位图像进行门静脉、脾静脉的测量。选择在下腔静脉前方进行门静脉测量，垂直于门静脉的走行方向测量；在近脾门部1~2 cm处测量脾静脉内径，同样的，垂直于脾静脉的走行方向测量。基于Gd-EOB-DTPA增强肝胆期冠状位图像进行SCCD的测量，即选择脾脏的最大层面，测量脾脏上缘至脾脏下缘的垂直距离。

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图1  肝实质增强质量评分（EnQS，0~2分）、胆道排泄质量评分（ExQS，0~2分）、门静脉信号强度评分（PVQS，0~2分）三个功能性肝脏成像评分（FLIS）参数的评分体系。1A~1C：男，27岁，体检发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性3个月。1A为钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强肝胆期轴位，示肝脏较右肾信号高，EnQS=2分；1B为Gd-EOB-DTPA增强肝胆期冠状位，示肝内外胆管均可见对比剂排泄，ExQS=2分；1C为Gd-EOB-DTPA增强肝胆期轴位，示肝脏较门静脉信号高，PVQS=2分。1D~1F：男，27岁，HBsAg阳性20余年，Child-Pugh C级。1D为Gd-EOB-DTPA增强肝胆期轴位，示肝脏较右肾信号相仿，EnQS=1分；1E为Gd-EOB-DTPA增强肝胆期冠状位，示肝内胆管可见少许对比剂排泄，肝外胆管未见对比剂排泄，ExQS=1分；1F为Gd-EOB-DTPA增强肝胆期轴位，示肝脏较门静脉信号相仿，PVQS=1分。1G~1H：男，37岁，HBsAg阳性20年，Child-Pugh B级。1G为Gd-EOB-DTPA增强肝胆期轴位，示肝脏较右肾信号低，EnQS=0分；1H为Gd-EOB-DTPA增强肝胆期冠状位，示肝内外胆管均未见对比剂排泄，ExQS=0分。1I：男，46岁，HBsAg阳性10余年，Child-Pugh C级。Gd-EOB-DTPA增强肝胆期轴位，示肝脏较门静脉信号低，PVQS=0分。“*”表示门静脉，“〇”表示胆管，“△”表示肾脏。
Fig. 1  The scoring systems for three functional liver imaging score (FLIS) parameters: liver parenchymal enhancement quality score (EnQS, 0 to 2 points), biliary excretion quality score (ExQS, 0 to 2 points), and portal vein signal strength score (PVQS, 0 to 2 points). 1A-1C: Male, 27 years old, found to have positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) for 3 months during a physical examination. 1A shows axial view of the liver and gallbladder enhanced with gadolinium ethoxybenzyl diethylene triaminepentaacetic acid (Gd-EOB-DTPA), indicating higher signal intensity in the liver compared to the right kidney, EnQS = 2 points; 1B shows coronal view of the liver and gallbladder enhanced with Gd-EOB-DTPA, showing contrast agent excretion in both intrahepatic and extrahepatic bile ducts, ExQS = 2 points; 1C shows axial view of the liver and gallbladder enhanced with Gd-EOB-DTPA, indicating higher signal intensity in the liver compared to the portal vein, PVQS = 2 points. 1D-1F: Male, 27 years old, found to have positive HBsAg over 20 years and Child-Pugh C stage. 1D shows axial view of the liver and gallbladder enhanced with Gd-EOB-DTPA, indicating similar signal intensity in the liver compared to the right kidney, EnQS = 1 point; 1E shows coronal view of the liver and gallbladder enhanced with Gd-EOB-DTPA, showing slight contrast agent excretion in intrahepatic bile ducts but no excretion in extrahepatic bile ducts, ExQS = 1 point; 1F shows axial view of the liver and gallbladder enhanced with Gd-EOB-DTPA, indicating similar signal intensity in the liver compared to the portal vein, PVQS = 1 point. 1G-1H: Male, 37 years old, positive HBsAg for 20 years, Child-Pugh B grade. 1G shows the axial view of the liver and gallbladder with Gd-EOB-DTPA enhancement, indicating that the liver signal is lower than the right kidney, EnQS = 0 points. 1H shows the coronal view of the liver and gallbladder with Gd-EOB-DTPA enhancement, showing no contrast agent excretion in both intrahepatic and extrahepatic bile ducts, ExQS = 0 points. 1I: Male, 46 years old, with HBsAg positivity for over 10 years and Child-Pugh C stage. The axial view of the liver and gallbladder with Gd-EOB-DTPA enhancement shows a lower signal in the liver compared to the portal vein, PVQS = 0 points. "*" indicates the portal vein, "○" indicates the bile ducts, and "△" indicates the kidneys.

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图2  SPSS测量方法及分组图示。2A：女，43岁，发现HBsAg阳性1年余，Gd-EOB-DTPA增强门脉期轴位显示无SPSS出现；2B：男，52岁，发现HBsAg阳性20余年，Child-Pugh C级，Gd-EOB-DTPA增强门脉期轴位显示SPSS出现，宽度约4.41 mm（<8 mm），分类为S-SPSS；2C：女，54岁，发现HBsAg阳性20余年，Child-Pugh C级，Gd-EOB-DTPA增强门脉期轴位显示SPSS出现，宽度约12.82 mm（>8 mm），分类为L-SPSS。SPSS：自发性门体分流。
Fig. 2  Illustrates the measurement methods and classification diagrams of SPSS. 2A: Female, 43 years old, a patient was found to have HBsAg positivity for over one year; axial view during the portal venous phase with Gd-EOB-DTPA enhancement shows no SPSS. 2B: Male, 52 years old, a patient has been found to have HBsAg positivity for over 20 years and is classified as Child-Pugh C; axial view during the portal venous phase with Gd-EOB-DTPA enhancement shows SPSS, with a width of approximately 4.41 mm (< 8 mm), classified as S-SPSS. 2C: Female, 54 years old, a patient has been found to have HBsAg positivity for over 20 years and is classified as Child-Pugh C; axial view during the portal venous phase with Gd-EOB-DTPA enhancement shows SPSS, with a width of approximately 12.82 mm (> 8 mm), classified as L-SPSS. SPSS: spontaneous portosystemic shunt.

1.4 统计学分析

       采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。非正态的计量资料采用中位数[四分位数间距（interquartile range, IQR）]描述，组间比较使用Friedman检验，正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，不同组间均值的差异性分析采用方差分析，分类变量的组间比较采用卡方检验。采用Spearman秩和检验评估不同等级资料之间的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析中的最大约登指数确定最佳截断点。使用单因素和多因素Cox比例风险模型评估与首次肝失代偿相关的实验室指标及影像学参数预测因子。使用Kappa一致性检验评估不同观察者对FLIS及EnQS、ExQS、PVQS三个定性参数的一致性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分组患者临床及影像学指标及统计

       268例患者入组，其中男192例（71.6%），年龄32~77（47.43±9.63）岁，女76例（28.4%），年龄21~76（51.32±8.48）岁。其中CLD组23例，CP A组131例，CP B组66例，CP C组48例。组间人口统计特征及相关指标的差异性分析，详见表1。结果显示，不同组间年龄、FLIS及其三个参数、SPSS最大径、门静脉宽度、脾静脉宽度、ALT、AST、PLT、TBIL、ALB、PT值差异均有统计学意义（P<0.05），而性别、SCCD差异无统计学意义（P>0.05）。

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表1  组间人口统计特征及相关指标的差异性分析
Tab. 1  Analysis of differences in demographic characteristics and related indicators between groups

2.2 影像学指标与临床分组之间的相关性分析

       FLIS及其3个参数与临床分组中度-强相关（P<0.001），此外SPSS分组、SCCD均与临床分组显著相关（P<0.001），详见表2。

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表2  MRI测量参数的相关性及其与Child-Pugh评分的相关性
Tab. 2  Correlation of MRI measurement parameters and their correlation with Child-Pugh score

2.3 观察者一致性

       2名观察者间FLIS及EnQS、ExQS、PVQS参数的一致性显著（一致性系数范围：0.861~1.000，P<0.001），其中ExQS一致性系数为1.0（P<0.001），详见表3。

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表3  FLIS及EnQS、ExQS、PVQS 3个参数的观察者一致性
Tab. 3  Observer consistency of FLIS scores and EnQS, ExQS, and PVQS 3 parameters

2.4 FLIS及SPSS对CP分级的ROC分析

       ROC分析显示，预测慢性肝病或肝硬化的最优参数为SCCD，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.873（95% CI：0.769~0.904），敏感度为74.8%，特异度为81.0%。预测慢性肝病与肝硬化及预测CP A与CP B的FLIS最佳标准均为≥5分，而区分CP B与CP C肝硬化的最佳标准是FLIS≥4分。FLIS预测CLD及CP A与CP B及CP C区分的AUC为0.839（95% CI：0.790~0.889），敏感度为73.0%，特异度为84.3%，而预测CP B与CP C的AUC为0.872（95% CI：0.820~0.924），敏感性为94.0%，特异度为72.0%，详见图3、表4。

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图3  FLIS、EnQS、ExQS、PVQS 及SCCD 对CHB 患者不同Child-Puge 分级与预测的ROC 曲线。3A：预测慢性肝病与肝硬化患者的ROC 曲线；3B：预测CLD、CP A 型肝硬化和CP B、CPC 型肝硬化的ROC 曲线；3C：预测CLD、CP A、CP B 型肝硬化和CP C 型肝硬化的ROC 曲线。FLIS：功能性肝脏成像评分；EnQS：肝实质增强质量评分；ExQS：胆道排泄质量评分；PVQS：门静脉信号强度评分；SCCD：脾脏头尾径；CHB：慢性乙型肝炎；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  ROC curves for different Child-Pugh grades and predictors in CHB patients using FLIS, EnQS, ExQS, PVQS, and SCCD. 3A: ROC curve for predicting chronic liver disease and cirrhosis; 3B: ROC curve for predicting CLD, CP A type cirrhosis, and CP B, CP C type cirrhosis; 3C: ROC curve for predicting CLD, CP A, CP B type cirrhosis, and CP C type cirrhosis. ROC: receiver operating characteristic; CHB: chronic hepatitis B; FLIS: functional liver imaging score; EnQS: liver parenchyma enhancement quality score; ExQS: biliary excretion quality score; PVQS: portal vein signal strength score; SCCD: splenic head and tail diameter; AUC: area under the curve.

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表4  MRI各项指标对Child-Pugh分级的诊断准确性
Tab. 4  Diagnostic accuracy of MRI indicators for Child-Pugh classification

2.5 首次失代偿相关因素

       本研究中的时间-事件分析集中在对CLD、CP A组患者、CP B组患者中基线时未出现失代偿的风险预测，患者总随访时长为3~48个月，中位随访时长为32（IQR：17~39）个月。本研究中CLD组23例患者中位随访时长39（IQR：27~44）个月，随访期间均未出现失代偿事件的发生；CP A组131例患者中位随访时长均为33（IQR：22~41）个月，其中有12例出现了首次失代偿事件；CP B组66例患者中基线时已发生失代偿患者9例，中位随访时长均为33（IQR：25~39）个月，纳入随访患者57例，其中16例出现了首次失代偿事件。对CLD组及CP A组154例患者进行单因素Cox比例风险分析，根据AUC约登指数将FLIS划分为FLIS≥5分、FLIS<5分；脾脏高度分为≥13.4 cm、<13.4 cm组；SPSS分组分为无SPSS及有SPSS。单因素分析发现SPSS分组、SCCD≥13.4 cm均可以作为肝脏首次失代偿发生的预测因子（风险比分别为：4.49、4.81，P<0.05）。将单因素分析P<0.05的变量SCCD、SPSS纳入多因素分析，并放宽标准纳入AST及强制纳入核心研究变量FLIS，然而，FLIS对CHB患者首次失代偿事件发生的预测没有统计学意义。多因素分析显示影像学指标SCCD≥13.4 cm与首次失代偿独立相关[风险比=5.72，P=0.044，95%置信区间（confidence interval, CI）：1.05~31.18]，临床指标AST>40 U/L与首次失代偿独立相关[风险比=1.005，P=0.004，95% CI：1.00~1.01]，详见表5。我们评估了SPSS和SCCD联合是否能提高CHB患者首次失代偿事件的识别能力，二分法的SPSS与SCCD联合可提供更好的风险分层。患者被分为以下3组：（1）低风险组：无SPSS且SCCD<13.4 cm；（2）中风险组：无SPSS且SCCD≥13.4 cm的患者与有SPSS且SCCD<13.4 cm的患者相比，肝失代偿的风险增加相似，因此归为一组；（3）有SPSS且SCCD≥13.4 cm，详见图4。

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图4  二分法的SPSS 和SCCD 联合预测CHB 患者首次肝脏失代偿事件发生的风险分层（log-rank 检验，P<0.001），中位随访时间32（3~48）月。SPSS：自发性门体分流，SCCD：脾脏头尾径，CHB：慢性乙型肝炎。
Fig. 4  Risk stratification of the first episode of liver decompensation in CHB patients by SPSS and SCCD combined prediction of bisection (log-rank test, P < 0.001), median follow-up time 32 months (3 to 48 months). SPSS: spontaneous portosystemic shunt, SCCD: splenic head and tail diameter, CHB: chronic hepatitis B.

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表5  与首次失代偿发生相关的单因素和多因素Cox比例风险分析
Tab. 5  Univariate and multivariate Cox proportional risk analysis related to the occurrence of first decompensation

3 讨论

       乙型肝炎导致的慢性肝病能长期引起肝脏功能紊乱或（和）肝脏细胞损伤，随着病程发展，最终可以进展为肝硬化。慢性肝病患者肝功能的准确评估对临床治疗及预后判断均意义重大。本研究针对CHB患者通过较大的样本量（n=268）和较长时间的临床随访（中位随访时长32个月），结果表明MR定量参数SCCD、半定量参数FLIS均有助于CHB患者肝功能的准确评估，并扩展了Gd-EOB-DTPA对CHB高危险患者的预后价值，证明了SPSS与SCCD联合可以为CHB高风险患者进行风险分层，SCCD≥13.4 cm可以作为CHB高风险患者首次失代偿事件的独立预测因子。对肝功能进行准确、定量的评价在患者的诊疗过程中至关重要，此外对降低患者肝脏失代偿事件发生率亦具有重要的临床意义。

3.1 FLIS及SPSS对CHB患者肝功能评估

       FLIS及EnQS、ExQS、PVQS 3个定性参数可以用于直观评估肝脏功能，既往的研究表明FLIS与肝功能参数（包括Child-Puge评分、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease, MELD）评分和白蛋白-胆红素评分）相关性良好^{[19, 20, 21]}，这可能是由于FLIS是基于Gd-EOB-DTPA增强的图像评分，对比剂的摄取与胆红素代谢、白蛋白合成等临床实验室指标均依赖肝细胞功能完整性，当肝功能越差，FLIS越低，Child-Pugh评分越高。但在既往研究中未进行病因学限定，尚无研究针对CHB所致的慢性肝病的肝功能进行验证。在本研究中，我们证实了FLIS及其3个参数与慢乙肝患者临床分组之间存在显著的相关性，其中PVQS与CP评分的相关性最强（r=-0.671）。相比LEE等^[13]的研究结果中的相关系数略低，可能是由于本研究只针对CHB患者，病因学对研究结果的影响还需要进一步探究。相较于相对肝脏增强比（relative liver enhancement, RLE）等单参数评分，FLIS通过多维度（肝细胞摄取、门脉血流、胆汁排泄）进行肝脏功能评估，其简单的视觉评分体系更适合临床推广，尤其在弥漫性肝病情况下^[22]。

       本研究中采用ROC分析得出CHB患者中，预测CLD与CP A及预测CP A与CP B的FLIS最佳标准均为≥5分，而区分CP B与CP C肝硬化的最优标准是FLIS≥4分；结合这两个临界值，FLIS预测CP评分具有高的敏感度和特异度。既往研究中CP A组患者FLIS分值最高，CP C组患者分值最低，随患者肝功能变差FLIS分值减低，说明FLIS与肝病患者肝功能储备能力有关^[20]。但本研究与既往研究中的临界点略有差异^[6]，有研究表明FLIS≥3作为区分CP B型及CP C型肝硬化的最佳标准，敏感度为81.8%（95% CI：59.7%~94.8%），特异度为92.9%（95% CI：66.1%~99.8%）^[4]。Gd-EOB-DPTA增强MR肝胆期包括三个独立的肝胆期成像特征：EnQS、ExQS、PVQS。肝细胞摄取及排泄Gd-EOB-DTPA取决于肝细胞功能的完整性，肝细胞受损程度不同所影响的成像特征也不同，受损的肝功能会导致肝细胞摄取对比剂减少，而肾脏排泄代偿性增多，导致肾脏信号强度增高；同时，肝细胞受损不仅摄取减少也使胆管中的排泄下降，导致肝内外胆管的信号强度下降；另外，肝功能受损时门静脉血流阻力及压力增加，对比剂在血浆中半衰期延长，导致门静脉在较长时间内维持高信号^{[23, 24, 25]}。

       本研究结果还表明，区分CLD与CP A肝硬化的最优参数为SCCD。既往文献表明，脾体积可以准确反映肝硬化和门静脉高压，还可以在一定程度上反映出肝功能水平，并可以预测CHB患者的临床结果，同时脾脏体积和SCCD线性相关，SCCD同样被证明与门静脉高压相关^{[5, 6, 26]}，在临床实践中SCCD测量方便，可以作为早期肝硬化患者诊断的依据。门脉高压的主要原因是肝纤维化/肝硬化导致的肝内血管阻力增加，严重纤维化会同时损害肝细胞功能，因此低FLIS可能提示潜在门脉高压风险，但本研究结果显示FLIS与SCCD、SPSS、门静脉宽度、脾静脉宽度相关性极低，不足以成为临床门脉高压的诊断指标。本文也探讨了SPSS与肝功能的相关性。尽管SPSS对CP分级的相关性不大，但SPSS可以作为一项评估肝硬化进一步进展的影像学标志，同时提示伴有SPSS的肝硬化患者需要更密切的监测和介入治疗。

3.2 FLIS及SPSS、SCCD对CHB患者首次失代偿事件的预测

       本研究结果显示FLIS不能作为首次失代偿的独立预测因子，这可能是因为FLIS仅是一种肝功能评价指标，而以往研究表明门脉高压是肝失代偿的主要驱动因素，此外失代偿时肾素-血管紧张素系统激活也会导致腹水产生^[27]。但这些病理生理过程无法通过Gd-EOB-DTPA的摄取或排泄完全体现，同时FLIS的局限性可能无法捕捉到门脉高压或全身炎症状态等失代偿事件的关键机制。在CHB的发展过程中，肝功能的恶化可能会导致门静脉高压，从而产生SPSS，而SPSS的存在可能缓解门静脉压力，是因为SPSS可以对门静脉血流部分分流，另一方面由于SPSS导致了入肝血流减少，可能会进一步恶化肝脏功能，从而加重肝脏负担^[28]。多项研究表明，随着肝硬化病程的出现、加重，SPSS的发生率增加。其中SPSS的发生会使肝硬化患者门静脉内径变窄，门静脉血流是肝细胞营养和氧供的主要来源，分流后肝细胞因缺血导致代谢功能下降（如白蛋白合成减少、药物代谢障碍），导致肝脏血流减少，长期低灌注加速肝叶萎缩（尤其是左叶），进一步减少功能性肝体积，形成“门脉高压-肝萎缩-功能恶化”的循环，从而增加死亡风险^[29]。一项Meta分析纳入19项研究共6884例患者，结果显示SPSS患病率为34.2%，SPSS患者Child-Pugh评分、MELD评分更高，肝性脑病、门静脉血栓和肝肾综合征等失代偿事件发生率显著增加（P<0.05），且总生存期（OS）显著缩短（P<0.05），研究表明，SPSS是肝硬化门脉高压的重要表现，与肝功能严重受损和高死亡率相关^[30]。SCHLICHTING等^[31]对532名肝硬化患者长达12年的随访发现，食管静脉曲张的累积发生率从最初的12％增加至最终的90％。THÖRN等^[32]的研究表明食管静脉曲张的死亡率明显高于一般人群，从诊断为静脉曲张开始的中位生存期为59个月（95% CI：45~73个月）。YI等^[33]则进行了自发性脾肾分流（spontaneous splenorenal shunt, SSRS）的研究，发生SSRS组患者的累积生存率明显低于未发生SSRS组（P=0.014），同时SSRS是肝硬化患者死亡的危险因素。肝硬化患者SPSS的演变与病因干预有相关性，一项对617例患者的长期随访（中位随访63个月）发现SPSS随肝功能恶化而加重，病因未治愈患者的肝功能恶化更显著，肝失代偿事件更多，其总分流直径和面积增加更明显（总分流面积从74 mm²增至122 mm²，P<0.001），即使在病因干预后，SPSS相关并发症仍可能发生^[34]。CT和MRI在SPSS的诊断和随访中具有重要价值，能够准确评估分流的位置、大小及其对门脉血流动力学的影响，以优化治疗策略并改善患者预后。

       本研究结果显示继发于门脉高压的SPSS以及SCCD可以作为CHB患者预测首次肝失代偿发生的独立预测因子。在严重肝功能损害发展之前，SCCD在早期慢性肝病分组中特别重要。基于我们的研究结果，我们进行了简单的计算，用于对CHB患者在整个临床疾病发展过程中首次失代偿风险进行分层。FLIS在0~4分且SCCD≥13.4 cm的CHB患者发生首次失代偿的风险明显增加。ISHIKAWA等^[35]报道的1例患HCV相关失代偿性肝硬化的患者，合并难治性脑病，他发现门体分流阻断可导致门脾静脉血流动力学发生改变，从而显著改善Child-Pugh和MELD评分。SPSS目前被视为临床显著门脉高压的影像学生物标志物，可以影响所有门脉高压相关并发症，尤其是难治性HE，是肝硬化失代偿和死亡的独立预测因子^[36]，尤其是大SPSS患者更常出现HE、腹水等门脉高压相关并发症^[37]，需更密切监测和强化治疗，优化干预策略以改善患者预后。因此对肝功能进行准确、定量的评价对降低患者肝脏失代偿事件发生率具有重要的临床意义。

3.3 FLIS不同观察者间一致性检验

       FLIS在不同经验水平的观察者之间一致性显著，表明基于Gd-EOB-DTPA增强的HBP图像的FLIS及其3个参数可以简单、直观的评估肝功能。一项Meta分析纳入6项研究共1419例患者，显示FLIS的阅片者间一致性为0.93，EnQS、ExQS和PVsQS分别为0.93、0.95和0.90，表明FLIS及其子类别具有极高的一致性。尽管存在中度异质性，但与研究方法、MRI参数或阅片者经验无关^[38]。研究表明，FLIS是反映慢性肝病患者肝功能及预后的可靠影像学参数。未来需进一步研究影响FLIS一致性的因素，以优化其在临床中的应用。

3.4 本研究的局限性

       本文存在一些局限性：首先，回顾性研究在一定程度上会导致选择偏差。其次，由于临床工作中肝活检是一项侵入性检测，所以缺乏CHB患者的组织学证据。最后，由于MRI层厚的限制，预计其诊断SPSS的准确性较低，在今后的研究中我们还需要与基于CT的SPSS进行对比研究，进一步完善研究方法。

4 结论

       本研究验证了基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的FLIS与CHB患者肝功能的相关性，并扩展了Gd-EOB-DTPA对慢乙肝患者的预后价值，证明了FLIS、SPSS以及SCCD对CHB患者肝功能的评价，以及对首次肝脏失代偿的补充信息。我们提供了一种简单、容易应用的算法，可以将基于Gd-EOB-DTPA的风险分层引入慢性乙肝患者的临床评估中。