本文为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意（批准文号：2023-563-02）。

       患者，女，67岁。因“口周偏斜1周余无好转”于2025年1月13日至滁州市第一人民医院就诊，MRI诊断为“胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）”，患者为求进一步治疗，遂于2025年1月16日转至我院就诊。专科检查：神志清，精神可，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，口角右偏，面部感觉无减退。

       头颅磁共振（型号：5.0 T uMR Jupiter）显示：右侧额叶囊实性肿块，囊壁较光滑，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，周围弥漫性水肿，水肿范围涉及右侧额顶颞叶，较大截面约88 mm×36 mm，病变未见出血灶，实性成分信号不均匀，内部可见小囊变、坏死（图1A~1B），右侧侧脑室前角受压变形。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）病灶实性成分呈稍高信号（图1C），表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图呈等信号（图1D），病灶ADC平均值为1.457×10^-3 mm²/s，对侧为1.525×10^-3 mm²/s。增强后实性成分和囊壁明显强化，实性强化区域大小为33 mm×23 mm×26 mm，强化囊壁厚约2 mm（图2A~2C）。动态对比增强（dynamic contrast enhancement, DCE）MRI示病灶脑血容量（cerebral blood volume, CBV）值为4.501 mL/100 mL，显著高于对侧正常脑组织的0.385 mL/100 mL，提示病灶富血供（图2D）。

       2025年1月21日于神经导航下切除病灶，术中见肿瘤质地软，血供丰富，与周围脑组织有界限，取小块肿瘤组织快速病理提示弥漫性胶质瘤，世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分级（WHO classification of tumours of the central nervous system, CNS WHO）2级或以上。术后送检切除标本，肉眼见灰白破碎组织一堆，大小4.0 cm×2.5 cm×1.0 cm。镜下见胶质细胞增生密集，血管内皮肿胀。组织学病理显示肿瘤细胞弥漫浸润性生长，微血管浸润侵犯及增生。组织学诊断：高级别胶质瘤。组织学分级：CNS WHO 3级或以上。免疫组化：肿瘤细胞表达：GFAP (+)、Olig-2 (++)、IDH1野生型、ATRX (+++)、P53 (++)、Syn (部分+)、CD34 (-)、Ki67 (约15%+)、H3k27me3 (++)、H3K27M (-)。少量神经元：NeuN (+)。分子病理：未检测到IDH1突变（免疫法），未检测到TERT启动子区（测序法），未检测到CDKN2A基因纯合性缺失（FISH法），未检测到1p/19q联合性缺失（FISH法），未检测到BRAF V600E突变（荧光PCR法）。本例部分肿瘤细胞具有双极毛样细胞形态，可见嗜酸性颗粒小体和肾小球样血管增生，未见明确肿瘤性坏死（图3A~3B）；组织学首先考虑具有毛样特征的高级别星形细胞瘤（high-grade astrocytoma with piloid features, HGAP）。最后整合诊断结果：高级别胶质瘤，IDH野生型，组织学分级相当于CNS WHO 3级。病理医生建议进一步行胶质瘤二代测序和脱氧核糖核酸（deoxyribo-nucleic acid, DNA）甲基化分析协助诊断。

       预后：2月底临床医生电话随访患者，患者告知已于当地医院进行化疗，6月底的最新一次随访显示患者预后良好。

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图1  女，67岁，头颅轴位MRI。平扫示右侧额叶囊实性肿块，囊壁较光滑，T1WI（1A）呈低信号，T2WI（1B）呈高信号，周围弥漫性水肿（蓝色▲区域），未见出血灶，实性成分信号欠均匀，内部可见小囊变、坏死（红箭）。DWI（1C）显示病灶实性成分呈稍高信号，ADC图（1D）呈等信号，ADC平均值约1.457×10^-3 mm²/s，对侧约1.525×10^-3 mm²/s，未见明显弥散受限。
Fig. 1  Axial brain MRI of a 67-year-old female patient. Plain scan shows a cystic and solid mass in the right frontal lobe. The cyst wall is relatively smooth. On T1WI (1A), it shows low signal intensity, while on T2WI (1B), it shows high signal intensity. There is diffuse edema around it (blue ▲ area), with no hemorrhagic foci seen. The signal of the solid component is not uniform, with small cystic changes and necrosis visible inside (red arrow). DWI (1C) shows slightly high signal intensity in the solid part of the lesion, and the ADC map (1D) shows isosignal. The average ADC value is about 1.457×10^-3 mm²/s, while the contralateral side is about 1.525×10^-3 mm²/s, with no obvious diffusion restriction.

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图2  轴位（2A）、矢状位（2B）及冠状位（2C）T1WI增强图像，可见实性成分和囊壁明显强化（蓝箭所指），囊变、坏死未见强化。DCE MRI（2D）示病灶脑血容量值为4.501 mL/100 mL，显著高于对侧正常脑组织的0.385 mL/100 mL（橙色圆圈为病灶感兴趣区，白色圆圈为对侧正常感兴趣区）。
Fig. 2  Axial (2A), sagittal (2B), and coronal T1WI (2C) contrast-enhanced images show significant enhancement of the solid component and cyst wall (indicated by the blue arrow), cystic changes and necrosis do not show enhancement. DCE MRI (2D) shows that the cerebral blood volume value of the lesion is 4.501 mL/100 mL, which is significantly higher than the 0.385 mL/100 mL of the contralateral normal brain tissue (the orange circle represents the ROI area of the lesion, the white circle represents the ROI area of the contralateral normal tissue).

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图3  组织学病理图及免疫组化图。病理图3A（HE ×200）、3B（HE ×100）显示胶质细胞弥漫浸润性生长，增生密集，血管内皮肿胀，微血管增生；部分细胞具有双极毛样细胞形态，可见嗜酸性颗粒小体（四角星所指处）和肾小球样血管增生（五角星所指处）。3C：免疫组化图（×100）。
Fig. 3  Histopathological and immunohistochemical images. Histopathological images [3A (HE ×200), 3B (HE ×100)] show diffuse infiltrative growth of glial cells can be observed, with dense proliferation, endothelial swelling of blood vessels, and microvascular proliferation. Some cells have bipolar hair-like cell morphology, eosinophilic granular bodies (indicated by the four-pointed star) and glomeruloid vascular proliferation (indicated by the five-pointed star) are visible. 3C: Immunohistochemical image (×100).

讨论

       是REINHARDT等^[1]第一次对组织学定义为间变性毛细胞星形细胞瘤重新评估，通过DNA甲基化分析揭示了第一批HGAP病例，发现HGAP最常见于中位年龄为41.5岁的成人，好发部位为后颅窝，通常累及小脑，可有NF1、BRAF或FGFR1突变，常伴有CDKN2A/B纯合缺失和/或ATRX突变或缺失，并可能有甲基化的MGMT启动子。HGAP是中枢神经系统（central nervous system, CNS）罕见的肿瘤，诊断方面，分子生物标志物在提供辅助和定性诊断信息方面变得越来越重要，在分类分级时能为组织学提供增加价值^[2]。在组织病理学上，HGAP与毛细胞星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma, PA）、GBM等存在共性，可有嗜酸性粒细胞颗粒体和Rosenthal纤维和/或微血管增殖、高有丝分裂活性和坏死^[3]，这些共同特征导致其难与其他胶质瘤鉴别。HGAP的治疗方式通常类似于高级别胶质瘤，包括切除后放疗和化疗^[4]。回顾性分析显示HGAP的预后差于PA、多形性黄色星形细胞瘤（pleomorphic xanthoma, PXA），与IDH突变型GBM相似，优于IDH野生型GBM，随访结果有56%的患者存活^[1]。根据现有的研究，选择手术切除和辅助放化疗的HGAP患者的预后差，疾病进展的可能性很高，初始手术后一年内肿瘤出现复发^[5]。不过也有一些研究报道了BRAF、FGFR、MEK等靶向抑制剂在临床治疗方面表现出一定益处，这为HGAP的靶向治疗提供了可能性^{[6, 7, 8]}。此外，HGAP常伴有CDKN2A/B纯合缺失，这会导致CDK4/6过度激活引起肿瘤过度增殖，研究^[9]发现利用Palbociclib抑制剂可以阻止CDK4/6激活，能够有效抑制胆管癌细胞扩增，未来可以探索其在HGAP中的应用价值，拓宽HGAP治疗的选择。鉴于HGAP预后较差且病理异质性大，准确诊断HGAP对患者管理、临床决策以及靶向治疗的选择至关重要。

       DNA甲基化分析是诊断CNS肿瘤的一种新兴范式，对于正确诊断至关重要^[10]。HGAP的理想诊断标准是具有间变性的组织学特征伴有MAPK信号转导通路基因的改变，常伴有CDKN2A/B纯合性缺失或CDK4的扩增和/或ATRX突变或ATRX核表达缺失等特征性分子改变，DNA甲基化特征谱是确诊HGAP的必要条件^[2]。但在DNA甲基化不易获得的情况下，特征性分子的信息也有助于指导诊断，包括CDKN2A/B、NF1、BRAF、FGFR1和ATRX的分子改变。其中，CDKN2A/B 纯合缺失是HGAP最常见的基因组异常，其与GBM的不良预后一致相关，这可能解释了部分HGAP的侵袭行为^[11]。不过需要注意的是，并不是所有HGAP都存在这一改变，HGAP的诊断还需与放射学、组织学和其他分子特征相结合^[7]。尽管上述的特征性分子改变并不是绝对的，但是根据HGAP的理想诊断标准，准确诊断HGAP必须依赖分子标志物与DNA甲基化分析，如果缺乏分子层面信息很大程度上将影响临床医生的判断。例如，DINCER等^[12]由于一开始未进行甲基化分析以及分子检测，仅通过病理活检将病变归类为高级别松果体神经上皮瘤，后来补充了甲基化分析才准确诊断为HGAP，而对肿瘤准确分类对预后和术后治疗方式有重大影响，可能会改变患者的预后和生存率。本例也遇到了这方面的困难，尽管组织病理显示肿瘤细胞具有双极毛样细胞形态，并可见嗜酸性颗粒小体和肾小球样血管增生，组织学倾向考虑HGAP，但缺乏DNA甲基化分析和关键的CDKN2A/B 纯合缺失等分子信息，给诊断带来了不小的挑战。

       本例中，病理医生根据组织学特征倾向考虑HGAP，肿瘤位于大脑半球，影像表现类似于GBM，具有环状强化和广泛的瘤周水肿，放射科医生首先考虑了GBM，与HGAP难以进行鉴别。现通过分析HGAP的有限文献，尤其是聚焦影像学表征的报道（表1），旨在为临床医生的治疗选择及患者预后管理提供辅助。尽管关于HGAP报道有限，但现有研究已为其影像学特征提供重要参考价值，有助于深化对该疾病的理解。BENDER等^[7]发现一半的患者DWI显示无明显弥散受限，只有1例出现在大脑半球右侧顶枕叶靠近侧脑室区域，并且显示坏死囊变倾向。SONI等^[13]报道的病例中，影像学特征主要包括T1WI低信号和T2WI高信号，以及半数以上表现为外周不规则增强伴有中央坏死或混合不均匀增强，大部分没有显著弥散受限。EJAZ等^[5]报告了1例位于常见的后颅窝——小脑半球的病变，影像表现有广泛的瘤周水肿及坏死、囊变征象，增强呈不均匀显著强化。MUGHAL等^[14]报道了一例HGAP，病灶以实性成分为主，T2WI表现为边界清晰的肿块、增强后不均匀强化以及DWI未见明显弥散受限。GOETHE等^[8]研究中有2例病变位于颞叶，增强后可见10例病变均匀强化，5例呈边缘强化伴中央坏死，6例有广泛的瘤周水肿，3例患者存在弥散受限，但均为斑片状或轻度。本例病变与上述研究相比，虽有不同征象，但亦有某些相似点。目前来说，大多数报道的病变位于后颅窝区域，本例与之不同，但还是存在3例病变位于幕上区域，所以位置并非绝对性诊断依据。另外，总结上述研究不难发现HGAP的主要影像表现为T1WI低信号、T2WI高信号，增强呈不均匀强化，可伴坏死、囊变以及瘤周水肿，DWI无明显弥散受限或仅有轻度受限，本例亦有此征象。但是不可忽视的是，影像学的表现也并非一致，GOETHE的研究队列中尽管大多数HGAP为均匀强化，但也存在一些不均匀强化病变，这种影像学的异质性正与多样的组织学表征统一。因此，我们对HGAP影像学变化特征的理解需结合组织病理学，这将更有助于提高放射科医生对罕见病变的认知和增强对影像学特点的理解。

       本例需与GBM、PXA、PA鉴别。（1）GBM。高度恶性肿瘤，最常见于大脑半球皮质下白质和较深的灰质，浸润性更强，常通过胼胝体进入对侧半球，组织学上存在弥漫性浸润性生长的神经胶质细胞和微血管增生或坏死。分子检测GBM典型特征为EGFR扩增和/或7号染色体获得以及10号染色体丢失。影像学上由于病理异质性大而表现多样，典型表现为不规则的环形强化，周围有不同程度水肿，DCE、DWI等高级序列可辅助诊断，DWI显示明显弥散受限^[15]。本例中组织学具有毛样特征、DWI未见明显弥散受限、增强实性成分偏心性强化以及囊壁比较光滑，与GBM不符；此外，HGAP的恶性程度、浸润性不比GBM，HGAP分子检测和甲基化分析特征亦与GBM不同，可与GBM鉴别。（2）PXA。好发于儿童和青年，常伴有癫痫发作。常见位置为幕上的大脑半球表浅部位，以颞叶最多见，影像特征为伴有附壁结节的囊性或囊实性肿块，壁结节和实性成分强化。病理多表现为多形性和黄色瘤细胞，呈束状结构，大多数携带BRAF P.V600E突变。本例同样位于幕上脑实质，强化方式与之相似，但囊壁有强化，不符合PXA，且好发年龄、病理表现以及分子变化特征与本例和HGAP不同。（3）PA。好发于儿童，常见于小脑，多为良性，少数间变性肿瘤具有侵袭性，多见于成人。组织学呈现低分化特征和低有丝分裂活性，富含双极细胞。影像多表现边界清晰囊性病变伴强化壁结节，DWI显示实性成分弥散不受限，瘤周水肿少见，这与肿瘤很少有微血管增生和胶质细胞弥漫性浸润有关。本例为老年女性，组织学见胶质细胞弥漫浸润性生长，增生密集，血管内皮肿胀，微血管增生，以及影像上有广泛瘤周水肿，与PA可鉴别。

       综上，本病例报告有助于HGAP知识体系的增长。我们强调了高级分子诊断和DNA甲基化分析在准确分类CNS肿瘤中的关键作用以及与HGAP诊断相关的挑战。鉴于HGAP的罕见性和不良预后以及DNA甲基化检测的昂贵，迫切需要找到新的突破点，我们的报告对HGAP放射学相关文献以及鉴别诊断进行了总结并分析，增加了放射科医生对这类肿瘤的熟悉度，未来也许可以允许在病理诊断不明确情况下主要根据影像学特征倾向诊断HGAP。

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表1  具有毛样特征的高级别星形细胞瘤的研究
Tab. 1  Studies on high-grade astrocytoma with piloid features