0 引言

       抑郁症是一种以持续心境低落、兴趣缺失及自杀倾向为特征的精神障碍，是全球导致残疾和自杀的主要诱因，严重危害人类身心健康及社会发展^[1]。青少年抑郁症更表现出异质性强、共病率及自杀风险高等临床特征^[2]。流行病学资料显示，过去30年青少年抑郁症患病率呈逐年上升趋势，且疾病复发风险较高——相关研究表明，确诊首发抑郁症的患者5年复发率接近50%^{[3, 4]}。并且，青春期抑郁症状持续存在的患者成年后发展为复发性或持续性抑郁的可能性更高，导致更严重的心理及社会功能障碍^[5]。因此，揭示青少年抑郁症的脑功能改变具有重要的临床价值。

       基于功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）的静态功能连接（static functional connectivity, sFC）通过计算脑区之间的统计相关性揭示整个扫描时间段的平均连接模式，在青少年抑郁症的研究中已发现了以默认模式网络（default mode network, DMN）、凸显网络（salience network, SN）等为核心的静态脑网络的异常^{[6, 7]}。研究表明，大脑功能活动具有动态性，大脑网络和参与任务执行的大脑区域之间的功能连接随时间动态变化^{[8, 9]}。动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC）通过滑动时间窗（sliding window correlation, SWC）、建模等技术捕捉功能连接的瞬时波动，不仅能刻画脑网络动态重组过程，还能更敏感地揭示其与认知行为、临床症状等的内在联系^{[10, 11, 12]}。该技术已在癫痫^[13]、精神分裂症^[14]、帕金森病^[15]、阿尔茨海默病^[16]等大脑疾病的研究中展现出独特临床价值。近年来，dFC方法已逐渐应用于青少年抑郁症的研究，但目前还缺乏系统性归纳和总结。本文梳理了近年来常用的几种dFC方法及其在青少年抑郁症中的应用，期望为进一步认识和理解抑郁症的神经病理机制提供影像学新视角。

1 经典滑动窗法及应用

       SWC是目前最简单和最流行的dFC分析方法^[17]。SWC通过在时间序列上应用滑动窗口并在每个窗口内计算不同大脑区域相关系数，从而得到一系列功能连接矩阵，进而反映大脑随时间动态变化的功能连接模式^[18]。基于SWC基础框架目前已衍生出多种分析策略。

1.1 感兴趣区的分析

       基于感兴趣区（region of interest, ROI）分析方法聚焦于特定脑区动态交互假说。例如，陈苑等^[19]采用基于种子点的dFC方法发现首发青少年抑郁症患者中缝背核与颞岛叶皮层、纹状体等脑区dFC的不稳定增加，并与疾病严重程度和认知功能改变相关。该分析方法依赖先验知识预先定义解剖或功能相关的脑区，能够减少数据维度，提高分析效率，但难以捕捉全局网络动态特征^[20]。

1.2 动态图论分析

       动态图论分析可对每个时间窗口的网络快照计算图论指标（如小世界属性、全局效率、局部效率、节点度等）生成时变的多层网络，通过计算不同时间窗口下多层网络的均值、方差、灵活性、时间变异性等指标评估全脑网络的时间稳定性等动态特征^{[21, 22]}。ZHENG等^[23]使用动态图论分析发现抑郁青少年全局及局部效率的方差更大，提示青少年抑郁症网络协调能力发生了异常波动。也有学者^[24]在全脑水平上发现伴有童年创伤的青少年抑郁症患者相比不伴有童年创伤青少年抑郁症患者及健康青少年表现出更高的时间相关系数，并且在局部视角下改变了DMN的局部效率以及SN和注意网络的时间相关系数。而在静息状态下健康人的大脑功能网络能够通过维持局部模块化信息处理与跨子系统的全局协同整合来维持动态平衡，以支持多维度认知任务^[25]，表明青少年抑郁症患者可能存在脑网络动态协调能力受损及信息整合灵活性下降。因此，相较于传统静态图论分析，动态图论可通过引入时间多层图网络模型，更全面而敏感地捕捉脑功能随时间的波动，帮助理解青少年抑郁症在不同认知任务中分配和整合资源能力的异常。

1.3 聚类分析

       聚类分析将计算滑动窗口相关性得到的功能连接矩阵聚类为一组重复出现的功能连接模式或“状态”，使用诸如停留时间、时间分数、转换次数等统计量衡量状态的稳定性和可变性，以此量化大脑的时空动态^[26]。ZHENG等^[23]使用聚类分析发现青少年抑郁症患者在弱连接状态（网络内及网络间功能连接较弱的状态）具有更高的时间分数与与停留时间，并且停留时间与17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale-17, HAMD-17）评分呈正相关。KANG等^[27]发现青少年抑郁症患者具有以角回为中心dFC异常的特征，且青少年抑郁症患者常表现为弱连接状态，且出现频率与快感缺乏密切相关。值得注意的是，在成人抑郁症研究中，同样也有发现弱连接状态的反复出现与抑郁症状严重度及负面情绪维持存在潜在关联^{[28, 29]}。上述研究表明抑郁症患者普遍存在脑网络动态平衡失调，尤其在青少年群体中表现为弱连接状态的异常滞留。这一特征不仅与临床症状严重度密切相关，更为基于dFC状态的影像标志物开发提供了理论依据，凸显了状态分析在青少年抑郁症研究中的重要价值。

1.4 成分分析与机器学习

       大脑功能网络由多个动态交互的功能源构成，可通过独立成分分析等盲源分离技术，将血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号分解为时空独立成分，有效提取dFC特征^[30]。一项组独立成分分析研究^[31]发现首发未接受过药物治疗的青少年重度抑郁症患者存在内在脑功能网络动力学改变。该研究不依赖预定义的脑模板或解剖分区，直接从数据中提取个体特异性功能网络的空间独立成分进行聚类、动态图论分析，得到了与既往研究^[23]相似的结果，表明dFC分析法的稳定性和可靠性。在此基础上，结合支持向量机（support vector machine, SVM）分类，发现弱连接状态在区分抑郁症患者与健康人准确率达68.18%，并且受试者工作特征曲线显示曲线下面积值为0.722。结合既往研究发现的关于青少年抑郁症患者弱连接状态的特征^{[23, 27]}，表明抑郁症患者可能存在特有的网络间交互异常，这些异常可进一步导致情绪调节和认知功能受损。因此，弱连接状态特征具有成为表征抑郁症患者神经机制的影像标志物潜能。SEN等^[32]利用SVM融合张量成分、主成分、独立成分分析构建了动态-静态组合特征集，在留一交叉法验证中对青少年抑郁症识别达到准确率82%，特异度79%，敏感度84%,其中动态特征集展现出较高的敏感性。由此可见，盲源分离技术能够无监督地从高维数据中提取有价值的神经活动模式，避免了传统模型驱动方法可能引入的先验偏差，为青少年抑郁症的研究提供更可靠的支撑。在此基础上，动态特征与机器学习相结合，既增强青少年抑郁症分类的客观性，也为建立基于影像特征的辅助诊断系统奠定方法学基础。

       综上所述，SWC分析方法仅需在普通的功能连接分析基础上添加滑动窗口分析，同时结合基于ROI分析、图论分析、聚类分析、成分分析及机器学习等分析策略，达到多维度解析脑网络时变特性的目的。但不同技术路径均存在局限性：基于ROI的分析易受限于先验定位偏差，需通过数据驱动方法优化ROI的空间精度^[33]；SWC方法需要重复计算大量时间窗口内的连接矩阵，动态图论分析需要针对每个时间窗口计算网络拓扑属性，进一步增加了计算负担。传统硬聚类方法（如k-means）强制将窗口归为某一状态，掩盖了功能连接模式的连续动态特性，可引入柔性聚类方法（如模糊C均值聚类^[34]）等捕捉状态间的渐变特性。数据驱动的成分分析与机器学习虽然突破了先验假设，却受限于神经解释模糊、噪声敏感及高维数据计算复杂等因素，还需构建标准化框架增强可重复性并平衡计算效率^[35]。SWC分析核心挑战聚焦于窗长优化多依赖于经验，常导致时间分辨率与信号真实度的权重失衡，而使用多窗长并行实验或改用隐马尔科夫模型等无窗口技术，可能存在结果整合主观或模型过度拟合^{[36, 37]}，未来需开发更佳的自适应窗长算法，建立兼顾动态敏感性与计算效率的分析体系，为脑网络动态研究提供更为可靠的方法学支撑。

2 非经典滑动窗法及应用

2.1 共激活模式分析

       共激活模式（co-activation patterns, CAPs）是一种基于空间相似性对全脑数据每个时间点的空间上的BOLD信号的激活进行聚类,从而识别大脑共激活的瞬时网络状态的方法^[38]。这种方法能够在帧分辨率水平灵活捕捉大脑活动的自发时空动态，可以减少动态信息的丢失^[39]。KAISER等^[40]使用CAPs发现青少年抑郁症发现额岛-默认网络状态的驻留时间延长及其与典型DMN间的高频状态转换与抑郁症状严重程度呈正相关，并揭示了反刍思维在此过程中的中介作用——额岛网络动态异常通过增加反刍倾向加剧抑郁症状。DMN是与反刍思维高度相关的网络^{[41, 42]}，CAPs作为数据驱动且较SWC具有更高时间分辨率的分析方法，为揭示青少年反刍思维介导抑郁的神经机制提供了新视角，尤其通过解析DMN的动态特征，可深入理解这一病理过程的神经基础。

2.2 动态独立成分分析

       动态独立成分分析（dynamic independent component analysis, dyn-ICA）通过提取全脑数据集内ROI对之间功能交互的dFC信号，随后进行独立成分分解，通过量化每个时间节点上的功能连接强度，用于研究ROI矩阵内的功能连接的动态调节机制^[43]。ZHANG等^[44]发现未用药青少年抑郁症患者存在视觉处理相关区（双侧距状沟内皮质等）、视觉整合区（双侧外侧枕叶皮层上部）及情绪调控区（右侧旁扣带回）三类枢纽脑区dFC异常，且童年慢性压力与中枢纽脑区和某些其他脑区之间的dFC强度相关。提示早期环境因素可能通过影响脑网络动态协调介导抑郁症的发生。最新的研究^[45]发现dFC模式对抗抑郁治疗具有预测价值：基线期右侧额下回-双侧岛叶皮质的dFC强度与贝克抑郁量表评分降低呈负相关，而治疗后左侧额极-右侧顶上小叶的dFC增强则与症状缓解正相关。这些研究结果为抑郁症的个体化精准干预提供了更为丰富的客观影像标志物。dyn-ICA将独立成分分析扩展到时间维度，通过整合动态连接的时间特性和数据驱动的网络解析策略，在青少年抑郁症神经机制研究中提供了更严谨、更具生物学意义的分析框架。

2.3 动态因果模型

       动态因果模型（dynamic causal modelling, DCM）允许对连接强度、方向性进行动态建模，捕捉脑区相互作用随时间的非线性变化，弥补了传统dFC无法分析神经回路方向性的局限，为揭示青少年抑郁症的神经机制提供了新视角^[46]。在青少年抑郁症患者情绪处理的关键回路的研究中，MUSGROVE等^[47]首次使用DCM对患有抑郁症的青少年在涉及情绪处理的神经回路中的有效连接进行了检查，发现患有抑郁症的青少年杏仁核到膝下前扣带回皮质（subgenual anterior cingulate cortex, sgACC）自下而上连接受损。而另一团队^{[48, 49]}在此基础上发现梭状回面孔区与外侧前额叶皮层之间的双向连接减少，且sgACC向外侧前额叶皮层的传出连接减弱，但反向连接增强，且情绪加工效率下降与sgACC过度去激活相关；另外DMN与SN的跨网络交互异常在抑郁症中尤为突出，表现为SN对DMN的抑制不足以及内侧前额叶等核心节点的自我抑制降低。这可能是抑郁症患者从自我参照的思维模式（DMN主导）切换到对外界刺激的适应性反应（SN主导）障碍的主要原因。药理学干预研究显示：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）可降低sgACC自我连接，并通过增强DMN节点的自我抑制、减弱SN内前扣带回的自我抑制来重塑网络平衡。认知调控方面，近期研究^[50]发现抑郁症患者腹外侧前额叶对杏仁核的抑制性调控减弱，而认知行为疗法联合药物治疗的效果与基线时重评过程中较弱的腹内侧前额叶皮质到杏仁核的连接兴奋调节相关。这些发现系统阐明了前额叶-杏仁核回路在青少年抑郁症情绪失调中的核心作用，凸显DCM在解析神经机制和疗效预测中的双重价值，为开发靶向干预策略提供了神经环路层面的证据。

2.4 其他方法

       动态条件相关（dynamic conditional correlation, DCC)，使用单变量广义自回归异方差模型估计各时间序列的标准化残差，后应用指数加权移动平均窗口计算这些残差之间的动态相关矩阵，相比SWC无需预定义窗口长度且具有更高的重测信度及敏感性^{[51, 52]}。另外还有基于深度学习的动态时空注意力模型直接从原始时间序列中学习特定目标的功能连接矩阵，为dFC研究提供了具有更强可解释性的研究框架^[53]。集成多模态数据的追踪加权动态功能连接，结合结构和dFC，可以捕捉人脑白质内可靠且具有生物学意义的功能单元^[54]。相较于经典SWC方法，这些技术虽然突破了固定窗口或单一模态的局限，但受限于计算复杂程度、模型参数优化等因素，因此目前在青少年抑郁症中的研究成果仍较为匮乏。

3 小结与展望

       综上所述，dFC能够揭示抑郁症青少年在DMN、SN和中央执行网络、边缘系统等多个脑网络间存在动态连接模式异常，表现为特定脑状态的驻留时间延长或转换频率改变等特征，并可能与情绪调节障碍和认知功能下降等相关。这些发现不仅深化了对青少年抑郁症神经环路动态失调机制的认识，也为精准诊断和潜在临床干预策略的开发奠定了基础。

       然而，由于缺乏标准化的dFC分析策略，方法学选择对结果影响较大^[55]，未来亟需开发更敏感、可靠的算法，通过交叉验证、多中心大数据协同分析构建有效捕捉脑网络动态特性的标准化框架，进一步提升研究结果的可重复性和稳定性。此外，针对青少年时期脑发育的动态特性，在不同发育时间点（如青春期早、中、晚期）对同一队列进行纵向dFC分析及临床症状等多维度测评，对揭示脑dFC特征与抑郁症状演变间的时序关联及临床转归的预测都具有重要意义，但需克服样本流失、数据稳定性等挑战。最后，当前dFC分析多基于静息态fMRI单一模态数据，未来可整合如结构、灌注等多模态影像学资料以及基因、代谢组学等多维度数据，可以更加系统地揭示青少年抑郁症患者脑结构-功能演变机制、神经-血管耦合特征及其与遗传易感性等的交互作用，为此类患者更为精准的临床干预提供影像学依据。