0 引言

       高原病（high-altitude illnesses, HAI）是暴露于海拔2500 m以上低氧环境引发的适应不良反应，主要包括急性高原反应（acute mountain sickness, AMS）、高原肺水肿（high altitude pulmonary edema, HAPE）和高原脑水肿（high altitude cerebral edema, HACE）^[1]。其中最常见的是AMS，通常在初次进入或从高海拔向更高海拔地区快速攀升时发生，主要表现为头痛、恶心、呕吐、食欲不振、头晕和疲劳^{[2, 3]}，这些症状多在到达高海拔后6~24小时内出现，但也可延迟到第三天^[1]。HAPE和HACE是更严重的类型，可呈渐进性进展甚至危及生命，需紧急干预^[4]，AMS的发病率随之上升，其早期诊断与管理已成为医疗与科学领域的热点问题。随着旅游业、军事任务及户外探险活动的蓬勃发展，进入高原地区的人群显著增加，AMS发病率随之上升成为全球公共卫生关注的热点问题。其早期诊断及管理对预防疾病进展至关重要。AMS新兴研究方向^[5]（如细胞激活、氧化应激、生物标志物预测等）的深入以及多模态磁共振成像技术的应用为揭示AMS的病理生理机制提供了重要工具^{[6, 7, 8, 9, 10]}。现有综述缺乏对多模态MRI在AMS诊断应用的系统性总结。本文将系统梳理AMS在疾病诊断、病理生理机制及多模态磁共振影像应用方面的研究进展。重点分析AMS不同诊断标准的适用性与局限性，探讨急性高原反应引发的脑血流、脑体积及颅内压的变化为AMS的临床诊断及诊疗方案提供借鉴，以推动AMS病理机制的深入探索及精准医学的发展。

1 AMS诊断标准

       自我评估问卷是诊断AMS的常用工具，其中包括急性高山病-脑评分（the Acute Mountain Sickness-Cerebral score, AMS-C）、中国急性高原病评分（Chinese AMS Score, CAS）及2018年修订版路易斯湖评分系统（Lake Louise Score, LLS），不同问卷的诊断结果并不能直接互换。AMS-C是AMS脑部症状评估使用环境症状问卷的简化版本，包含11个条目，采用0~5评分，评分≥0.7时，提示AMS^[11]。CAS中头痛、呕吐这两种非特异症状可单独诊断AMS，其他症状总分≥5分也可诊断，头痛症状不是必须^[12]。LLS则基于头痛、胃肠道不适、疲劳或虚弱，以及头晕四项评分，当头痛评分≥1分，且总LLS分数≥3分时，可确诊为AMS ^[2]。根据LLS评分标准，分为轻度（3~5分）、中度（6~9分），重度（10~12分）。值得注意的是，2018年LLS版本中剔除了睡眠障碍这一项，理由是其在高原环境中普遍存在，特异性不足，睡眠问题及夜间血氧饱和度与AMS的相关性无统计学意义^[13]。这一调整引发了学界的争议，急性高海拔暴露后睡眠质量较差^[14]，睡眠障碍被视为AMS的典型表现之一^{[15, 16, 17]}。删除睡眠评分后，LLS的诊断标准与2018年之前的研究结果存在不一致，增加了研究间的差异性与比较难度。AMS-C评估更为全面，但耗时较长；LLS则简便实用、易于推广^[18]。AMS-C对AMS诊断的准确性与 LLS 高度相似，MEIER等^[19]研究显示在LLS>5时AMS-C与之高度相关，因此仅推荐在较低海拔4000 m以下使用。WU等^[20]同时使用CAS和LLS评分，与LLS相比，CAS的敏感度接近100%，但假阳性率高，特异性不足。由于CAS仅在我国小范围使用，缺少充足的公开数据验证，因此在世界范围内还未得到公认。在临床与研究实践中应根据具体需求选择合适的评估工具，并注意新旧标准对结果解释的影响。

2 流行病学及病理生理

       AMS机制复杂且尚未完全阐明，其致精神改变的机制也难以捉摸^[21]，核心病理环节围绕高原缺氧引发的大脑生理适应^[22]，而后上调炎症信号通路导致高原病症^[23]。低氧血症引起脑血流增加、毛细血管压升高及血-脑屏障通透性增强，从而导致脑水肿与颅内压升高。头痛是AMS的主要症状，与三叉神经血管激活及中枢神经对疼痛信号的整合密切相关，也可解释 AMS 伴随的恶心和呕吐等^[1]。分子水平上，缺氧可能会激活炎症反应，AMS患者炎性因子（如 IL-6和TNF-α）水平升高，提示炎症参与其病理进程^[24]。缺氧引起肝损伤^[25]，肺损伤^{[26, 27]}和脑损伤^[28]，盐酸可以减轻并恢复触发的炎症因子平衡^[26]。AMS的发生可能涉及多种神经过程，包括对高海拔环境中感觉信息的感知与处理、自主神经系统的激活，以及脑血流量调控障碍及脑脊液流出受限等均可导致颅内压升高^[29]。此外，灰质和白质的肿胀、皮质形态变化也被认为与AMS相关，但不同成分对AMS的具体贡献仍存在争议^[30]。总体而言，AMS的机制涉及大脑结构、功能和灌注的多重改变，这些因素相互作用，共同推动AMS的发生发展。其发生率受个体高原易感性^[1]、上升速度^[31]、交通方式^[32]、进入高原的季节^[33]、预适应水平^[34]及海拔高度^[3]等多因素影响。高海拔暴露前能量代谢的改变也被证明与AMS发生有关^[35]，能量代谢紊乱会削弱机体适应性，增加AMS风险^[36]。已有研究建议通过增加碳水化合物和抗氧化剂的摄入、维持水电解质平衡、补充铁和维生素D^{[37, 38]}，以提高高原适应能力。随着高原停留时间的增加，细胞内水分、细胞外水分和全身水分显著下降，可能与AMS严重程度相关^[39]。藏药干预亦可能在调节能量代谢和免疫功能方面发挥作用，有助于缓解AMS症状^[40]。

3 AMS脑容量的研究评估

3.1 常规MRI（T1、T2）

       缺氧状态下，脑细胞肿胀可导致T1WI和T2WI弛豫时间延长，表现为T1WI呈低信号，T2WI呈高信号。磁共振体素形态计量学（voxel-based morphometry, VBM）用于评估全脑结构差异，通过预处理高分辨率磁共振成像数据，准确测量脑结构的变化，已广泛应用于抑郁症^[41]、阿尔茨海默病^[42]、帕金森病^[43]等各类神经精神疾病。脑体积增加通常伴随脑脊液体积的代偿性减少。LAWLEY等^[44]研究表明，在急性常压低氧（12% O2）暴露10小时后，AMS受试者脑体积显著增加，尤其是灰质体积（gray matter volume, GMV），并与脑脊液体积的减少呈负相关。GMV和脑体积的增加可能引起颅内压升高，进一步导致颅内顺应性降低。值得注意的是，脑实质体积的增加可能通过颅内压升高，在头痛等症状的发生中发挥关键作用^[44]。其他研究指出脑体积增加与白质体积的变化也密切相关。SAGOO等^[45]发现，在持续22小时的常压低氧暴露后，总脑实质体积由基线的1253 mL增加至1282 mL，灰质与白质体积均增加。进一步分析显示，脑总体积增加与脑脊液体积减少显著相关，且白质体积的增加与LLS评分呈正相关。缺氧条件下脑体积的增加涉及灰质与白质的共同作用，并伴随脑脊液的减少，可能引发颅内压升高和颅内顺应性降低，为高原脑受损的机制提供了重要依据。现有研究在暴露时间、样本量和个体差异控制方面仍存在不足，未来研究进一步探索脑体积变化的动态机制，明确灰质与白质在AMS机制的不同作用。

3.2 颅内压

       颅内压（intracranial pressure, ICP）的测量方法分为有创和无创。尽管侵入性直接测量被视为评估ICP的金标准，但由于其操作复杂性和伦理约束，应用受限。基于MRI的无创ICP评估技术^[46]（MR-ICP）通过监测脑脊液与脑血流量的变化，结合颅内体积与压力的动态关系进行计算。具体而言，该技术通过测量脑脊液和血液的体积流量变化来推算体积的变化，并通过分析脑脊液流速来推导压力梯度的变化，从而间接评估颅内压。为无创监测提供了新的有效手段。

       缺氧可能直接引起脑动脉与脑静脉血容量的增加，并可能导致ICP升高，从而诱发AMS。LAWLEY等^[44]研究发现，缺氧10小时后，MR-ICP增加与AMS评分之间存在显著正相关，进一步分析发现，诊断为AMS的个体，其MR-ICP的平均值显著升高，表明MR-ICP的变化可能与AMS的发生存在因果关系。高海拔AMS的个体易感性存在显著差异，部分人群更易因颅内顺应性降低而对脑肿胀耐受性较差。颅内和脊柱内顺应性较低可能是这些个体在高原环境下更易患AMS的关键因素。该技术依赖于复杂的计算模型，对脑脊液流速和血流量的测量精度要求较高，易受个体解剖差异和设备分辨率的限制，今后的研究应优化MR-ICP的算法模型，提高其对低顺应性人群的敏感性。

3.3 视神经鞘

       视神经鞘直径（optic nerve sheath diameter, ONSD）的变化近年来成为研究焦点，既往ONSD多通过超声检查进行测量，已有研究利用MRI对其作为ICP升高标志物的有效性进行了验证^[47]，该参数与危重患者的颅内压值相关，临床上发现与重症患者颅内压增高具有一定相关性^[48]。STRAPAZZON等^[49]在3830 m海拔高度之前和超过8天测量了健康低地居民的ONSD。ONSD在最初24小时内增加，并保持扩大直至高原暴露8天。健康个体在高海拔暴露后ONSD会增大，可能与高原引起的ICP升高和症状有关。VERGES等^[50]研究发现在4350 m海拔6天后，整体ONSD在高原暴露前后没有显著差异表明群体水平的颅内压没有显著增加，但3名ONSD扩大的受试者存在更为严重的头痛症状，这可能与大幅减少脑脊液体积来缓冲脑实质体积增加并与ICP增高有关，推测ONSD的扩大可能与AMS症状及ICP升高存在关联，症状与ONSD变化之间虽未显示出明确的相关性，但在高原暴露早期，AMS症状较为严重的个体往往表现出ONSD的增加最大。这一现象提示ONSD增大可能间接反映了高原暴露初期ICP的升高。也有研究模拟4000 m高度，急性短期暴露于低压低氧会导致瞳孔缩小、虹膜弯曲降低^[51]。ONSD测量具有操作简便、非侵入性和高重复性的优势，相较超声在分辨率和定量分析上更具潜力。ONSD可进一步阐明ICP升高在AMS发病过程中的作用，但是ONSD对ICP升高的特异性可能受眼部解剖结构、测量时间和个体差异的影响，与AMS症状的相关性尚需进一步验证。

4 AMS脑组织微结构损伤评估

4.1 DWI

       SAGOO等^[45]观察到在暴露于11小时和22小时缺氧后，全脑平均表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）显著上升，膝部及压部ADC显著上升，证实了区域水含量的增加，是脑水肿的间接测量。脑白质密度较低，对液体入侵的抵抗力较弱。白质体积的增加和ADC升高反映了细胞外水分的累积，但是BIN等^[52]报道一名AMS患者在海拔4000 m停留6天后出现全身性强直-阵挛性癫痫，弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）显示胼胝体压部高信号，ADC为低信号，提示细胞毒性水肿。几个月后的该区域的异常信号消失，表明该改变具有可逆性。

       RUPP等^[53]发现在常压模拟海拔4500 m环境中暴露10小时后，白质体积显著增加，同时发现ADC明显下降。急性低氧环境下脑总体积增大，灰质与白质均受到影响。胼胝体膝部及压部的ADC明显增加，但在AMS患者中，ADC却呈下降趋势。与SAGOO等观察到的ADC升高结果不同，提示低氧诱导的脑水肿机制可能因人群或暴露时间不同而异。LONG等^[54]进一步发现，HACE胼胝体压部的ADC显著低于轻度患者，支持了这一观察结果。ADC的下降可能反映了脑能量代谢状态的恶化，并被认为是预测AMS症状发生的一个重要指标。ADC结果的不一致性（升高或下降）可能与缺氧暴露时间、个体差异及脑区域特异性有关，且对早期脑损伤的预测能力有限，未来研究设计应着重对相关影响条件的控制。

4.2 SWI

       磁敏感加权成像（T2^*-based susceptibility-weighted imaging, SWI）在脑水肿的急性期能够有效检测到微出血（cerebral microbleeds, CMB）^[55]，在评估高原脑损伤中发挥重要作用。CMB表现为T2梯度加权图像中小于10毫米的低信号圆形或椭圆形病灶，周围无水肿，通常由小动脉或毛细血管内红细胞渗漏引起^[56]。在HACE存活者中，CMB主要见于胼胝体^[54]。由于胼胝体供血的穿支动脉短小且缺乏交感神经支配，其对低氧环境尤为敏感。AMS的患者则未见CMB^[57]。当患者出现CMB时提示预后不良，应当及时治疗^[55]。该过程可能反映了由细胞毒性水肿发展至离子性和血管源性水肿，最终因血脑屏障受损发生出血性转化^{[58, 59]}。SWI序列在HACE诊断中特异性较高，有助于早期病情评估和精准诊断，然而其对AMS的诊断价值有限，且CMB的发生机制及与缺氧暴露时间的关系尚不清楚。

5 脑血流灌注评估

5.1 MRV、MRA

       磁共振静脉成像（magnetic resonance venography, MRV）与磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）分别用于评估脑静脉回流与动脉供血，其对高原环境下颅内血流动力学变化的影响至关重要。与脑脊液和脑体积变化相比，脑血流（cerebral blood flow, CBF）的流入与流出对颅内压的影响更为显著，即使轻微的不平衡也可能导致颅内压明显升高^[60]。当高原低氧环境下CBF升高但静脉回流未能同步增加时，毛细血管与静脉压升高会限制CBF回流，诱发近端静脉淤血，进而加重脑组织肿胀，最终引起ICP升高并出现AMS症状。

       LAWLEY等^[61]通过MRV揭示静脉评分与头痛强度的显著相关性，急性常压低氧10小时后，横窦较小的个体与高原头痛之间呈中度相关，且受试者常表现为单侧横窦优势。SAGOO等^[45]研究显示在低氧环境22小时后，脑内深部小静脉受压、脑静脉容积减少，横窦容积呈下降趋势，但因样本量限制未达到统计学显著性。WILSON等^[60]的研究进一步揭示颅内静脉系统与AMS易感性呈中度相关，横窦相对狭窄的个体更容易出现缺氧引起的头痛，可能与灰质体积增加有关。这种变化可能由静脉扩张引起，但目前尚无明确证据支持中心静脉压参与该过程。

       LIU等^[62]通过MRA发现，进入高原第1天，无症状者和AMS的颈内动脉、基底动脉及大脑中动脉截面积均显著增加。SAGOO等^[45]进一步报告，低氧环境下平均大脑中动脉血流速度在低氧2小时后达到峰值，血管直径变化趋势类似。随着海拔高度的增加，脑血管会出现不同程度的扩张且具有可逆性。脑血流量的增加主要由血管扩张引起，同时伴随血流速度的加快。因此在评估脑血流时，需同时考虑血流速度和血管直径的变化，现有研究样本量较小，未能充分揭示静脉容积与ICP升高的因果关系，对脑血流自动调节机制的评估不足。未来研究应增加样本量，结合ASL等技术量化血流改变以提高可靠性。

5.2 ASL

       3D伪连续动脉自旋标记技术（3D pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D pCASL）是目前最常用于定量测量CBF的非侵袭性技术，在AMS研究中逐渐显现优势，通过射频脉冲标记动脉血内的水质子，获取绝对脑血流量的数据^[63]，从而反映脑组织的微循环状态。得益于3D全脑采集，该技术实现了区域特异性和组织特异性的精准测量。高原环境下，脑血流量的变化已成为研究重点。而LIU等^[62]的研究表明，AMS受试者在高海拔两天后CBF显著升高，而非AMS受试者的CBF未见明显变化，此外，所有受试者返回常氧环境的海平面后，其CBF水平下降，甚至低于进入高海拔前的基础值。AMS可能是由于脑血流的动态自动调节的改变而导致的，随着时间的延长可以纠正自动调节的受损^[64]。这一观察结果与VILLIEN等^[65]的研究有所不同，这种差异可能与受试者返回平原后检测时间、运输方式或脱水状态等因素相关。在海平面环境下，静脉引流受限和CBF增加可能导致静脉充血和ICP升高，脑自动调节作用引起脑血管收缩，引发头痛。在VERGES等^[50]的研究中，脑血流量的增加反而表明血管舒张，同时也未观察到其与脑容量之间的关系。ZHANG等^[66]研究AMS的双侧大脑前动脉、大脑后动脉、小脑后下动脉和右侧大脑中动脉区域的皮质CBF值增高。右侧大脑中动脉区域的皮质CBF预测AMS的预测性能最好。ASL能定量评估缺氧引起的CBF变化及其与AMS的相关性，但是CBF变化的个体差异较大，受检测时间、脱水状态等因素影响，今后对静脉回流及ICP的直接关系尚需进一步研究。

6 小结

       HAI的研究随着磁共振成像技术的发展和对AMS病理生理机制的深入探讨，取得了显著进展。AMS的早期诊断和动态监测对防止疾病的进展具有一定的临床意义。通过分析多模态MR在AMS中的应用，尚存在以下不足：（1）技术敏感性与特异性不平衡，如SWI对HACE特异性高但对AMS诊断价值有限；（2）个体差异显著，包括颅内顺应性、脑血流自动调节能力及解剖结构差异等导致的研究结果存在差异；（3）多模态影像整合不足，单一技术难以全面揭示AMS缺氧脑损伤的复杂机制，缺乏深入的纵向研究对大脑结构功能异常与AMS发生机制的关系。未来研究我们应聚焦于开发多模态影像整合分析平台，结合结构、功能和血流动力学数据来提高诊断的准确度，同时开展大样本、多中心研究，控制个体差异，明确MR技术在AMS的适用性，并基于机器学习开发预测模型，利用影像学指标预测AMS易感性和HACE风险，为精准诊断和干预提供支持。