0 引言

       慢性高原病^[1]（chronic mountain sickness, CMS）是一种居住在海拔超过2500 m地区人群中流行的进行性丧失生活劳动能力综合征，全球超过1.4亿人生活在海拔2500 m以上地区，患CMS的风险平均为5%~10%^[2]，其特征是红细胞增多高于传统疾病中红细胞增多的平均值^[3]。在人体首次进入高原时，机体适应低氧环境，通过自身调节增加通气量的生理活动叫作高原习服^[4]。部分长期处于高原环境的患者由于机体适应平衡被打破，机体因缺氧代偿导致红细胞增多，进而出现头疼、头晕、发绀、记忆力差等多系统受累的临床综合征。上个世纪的学者首次发现该疾病并将其命名为高山病或蒙赫氏病，随着对该病认识的不断进步，第六届国际高原医学和低氧生理学术大会正式更名为慢性高原病^{[5, 6]}。

       由于高原医学起步较晚，发展较慢，研究环境相对复杂，对CMS的脑部形态及功能改变的系统研究并未全面深入地阐明，随着神经影像学技术的不断发展，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术可无创获得脑部形态、灌注成像、血流动力学、脑部功能及神经代谢等多方面的影像学表现。本文从MRI角度出发，介绍其近年来在CMS脑部形态及功能改变中的研究进展，以期加强对CMS脑部形态及功能改变的理解，对其发病机制及早期诊断中的客观影像表现进行讨论。

1 CMS脑部形态及功能改变的病理机制

       人体对高原环境失适应导致缺氧病理生理系统性反应，主要表现在遗传背景、表观基因组和对慢性缺氧的生理失适应反应的生命全周期的过程中，继发于特发性中枢性低通气的高海拔适应丧失的概念已被接受为致病机制^[7]。人体在长期缺氧环境下，肺泡通气不足，活性氧产生增加，出现严重的低氧血症，导致呼吸和循环功能、血红蛋白浓度和动脉血氧饱和度的改变^[8]；而红细胞的过度升高将导致高血流黏度和血流阻力、血流缓慢和沉积以及组织血流减少，CMS患者的血液长时间保持高黏度状态，会造成多器官损伤。大脑约占人体质量的2%，但消耗了人体基础总耗氧量的20%，大脑对氧气的高度敏感性归因于其高代谢需求。由于线粒体氧化磷酸化产生能量不足而无法维持正常的生理功能，高海拔的低氧环境很容易诱发缺氧性脑损伤，脑损伤的主要病理表现是脊髓脑膜和颅底血管破裂或充血、脑出血、脑细胞肿胀和间质性水肿，长时间的脑部供氧不足，还会导致神经元损伤及凋亡^[9]。人类大脑皮层结构和功能可以适应不同的刺激，具有神经可塑性特征；大脑通过调节心血管和呼吸系统的变化来应对缺氧、随后脑血流发生变化，从而导致大脑结构发生累积变化；因此，对缺氧的生理反应可能导致各个脑区的结构、功能的变化；灰质的微观结构是神经细胞、纤维、神经胶质细胞和血管的复杂混合物。灰质体积的增加可能与神经细胞增生、突触增加或脑血管系统的变化有关。然而，在缺氧条件下，灰质体积的减小可能与新陈代谢的副产物和神经细胞释放的谷氨酸增加有关^[10]。新皮层通过缺氧和脑缺血诱导，刺激小胶质细胞和巨噬细胞的增殖进行再生引起的一系列生理及病理改变是脑组织缺氧受损继而发生形态学及功能学改变的基础。

2 CMS脑部形态改变的常规MRI表现

       MRI具有更高的组织分辨率，可以提供更多的脑组织改变信息，在常规头颅MRI中，脑部形态学的改变不难识别，通常表现脑沟、脑裂的变浅，脑室系统的变窄，严重者伴随侧脑室旁缺血、腔梗及微小出血灶；对于出现弥漫性脑水肿的征象的CMS患者，在MRI中脑部改变表现为片状长T1长T2信号、FLAIR像高信号影；间接表现包括脑室、脑池和脑沟变窄甚至消失^[11]。其次，MRI对缺血、腔隙性梗死灶更加敏感，其中CMS患者额叶皮层下缺血灶较多见。脑微出血（cerebral microbleed, CMB）定义为小圆形或椭圆形病变（<10 mm），并且周围没有水肿^[12]；组织病理学检查显示，CMB是一种含有含铁血黄素沉积物的点状出血病灶，可能是由小脑血管（如小动脉和毛细血管）中的红细胞渗漏引起的^[13]，对于出现侧脑室旁缺血、腔梗及微小出血灶的CMS患者，磁敏感加权成像技术（susceptibility weighted imaging, SWI）对其更加敏感^[14]，可以早期进行发现。

       常规MRI技术因其快速、便捷及图像质量良好等优势，已成为临床评估CMS患者脑部结构与功能改变的常规手段，但仅凭脑结构变化、缺血及微出血等传统MRI表现来评价CMS患者的脑部形态学改变，其信息量存在明显不足。随着MRI技术的持续进步，结合形态学精确测量与功能学多参数指标的综合分析，能够更深入地揭示CMS患者脑部改变的本质特征。将这些多维信息与传统MRI表现整合应用，可显著提升诊断的说服力与临床效能。

3 多模态MRI技术与CMS脑部形态及功能改变

       近年来，多模态MRI技术已经成为研究脑部形态及功能改变的重要手段，多模态MRI主要分为结构MRI和功能MRI两大类，这些MRI技术在显示基本的脑部形态学改变时，还可获得灌注成像、血流动力学、脑部功能活动及神经代谢等多方面的神经影像指标，进一步反映脑部形态与功能改变的微环境状态，这为探索CMS患者脑部形态及其功能改变的关系提供了更加全面的客观手段。

3.1 MRI形态学技术在CMS脑部形态及功能改变的研究进展

       基于体素的形态学测量^[15]（voxel-based morphometry, VBM）及其扩展技术基于表面的形态学测量^[16]（surface-based morphometry, SBM）通过量化检测各区域脑组织表面积及体积等形态学的局部结构差异，可定量分析局部脑灰质（gray matter, GM）、白质（white matter, WM）的各体素是否存在差异^[17]，生成不同体积的体素簇对感兴趣区进行探讨，进而提供更加全面的脑结构信息^[18]，可以帮助我们更好地理解神经精神疾病的病理生理改变^[19]，在发现早期CMS患者脑组织形态改变发挥着重要作用。

       不同脑区对长期缺氧环境的耐受及结构及功能的改变不尽相同，在神经生理学的研究中，海马和大脑边缘系统这两个脑区对低氧条件较为敏感，主要体现在神经活动强度和灰、白质的变化上^[20]。BAO等^[21]利用VBM技术研究CMS引起的大脑结构变化，发现CMS患者左小脑Ⅱ区、左侧颞下回、右侧颞中回、右侧岛叶、右侧尾状核和双侧豆状核灰质体积增加，左侧枕中回和左侧颞中回灰质体积减小，双侧颞中回白质减少，右侧颞横回白质增加，灰质的变化大于白质的变化。此前岛叶皮层已被证明与心血管疾病的控制有关，而额岛在呼吸困难中起重要作用，这可以解释CMS患者的呼吸困难症状。说明CMS 患者的灰质体积、白质体积和脑功能发生了变化，这很可能与长期缺氧有关。

       此前，刘彩霞等^[22]通过基于体素的形态学测量技术，分析CMS患者全脑灰质体积的变化，研究发现CMS患者右侧舌回、后扣带回、双侧海马旁回及左侧颞下回灰质体积增加，左侧前扣带回灰质体积减小，海马旁回与后扣带回灰质体积增加，表明形态学检查对MRI结构图像的分析能够客观显示CMS患者特定脑区体积的变化，从影像学角度揭示了高原缺氧对脑部结构的影响。

       MRI形态学技术具有操作简易、临床普及度高且能够清晰显示解剖结构的优点，上述研究发现灰质与白质体积的异常变化，提示CMS患者可能因长期缺氧诱导的神经元变性、细胞损伤及凋亡而发生脑组织萎缩。这一病理过程源于机体慢性缺氧导致的系统性血氧水平下降，触发大脑通过调节心血管与呼吸系统进行代偿；此类缺氧适应性反应最终可导致多脑区特异性结构重组。然而其无法探测微结构改变及对早期代谢异常不敏感，导致对脑部功能及代谢异常的研究过于局限，未来需要结合多种功能磁共振成像技术建立对CMS患者的早期缺氧损伤预警。

3.2 扩散张量成像技术在CMS脑部形态及功能改变中的研究进展

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术具有无创、定量地评估脑白质纤维束的完整性、方向性和连通性优势，包括量化神经恢复和提供神经元结构的体内可视化的能力^[23]。其通过利用水分子在脑组织内的扩散性，提供脑白质微细结构，揭示神经纤维的底层结构并阐明各种病理状况^[24]；DTI衍生的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）图像以及结构图像通过量化白质纤维束来定量测量脑部疾病导致的脑白质受损的情况^[25]。为大脑的微观结构改变提供有价值的信息。

       BAO等^[26]使用DTI获取CMS患者FA、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值，FA值反映了水分子各向异性分量在整个扩散张量中的比例，并间接反映了白质纤维束的完整性^[27]；ADC值的主要功能是定量分析分子的分散程度，该值代表水分子在组织中的扩散效率，通过研究CMS患者FA、ADC值、疾病严重程度和认知功能之间的关系，发现CMS组右侧额叶白质区FA值降低，右侧内囊前肢ADC值升高，左内囊的FA值和右海马的ADC值与MMSE评分呈负相关（r=-0.67，P<0.05；r=-0.590，P<0.05）。结果表明在缺氧环境下，右侧额叶白质的微观结构损伤比其他部位更显著；且CMS患者大脑双侧结构的变化不同，右侧海马结构改变与认知功能的变化相关。

       上述研究表明，DTI技术在解析慢性高原病患者脑部结构与功能改变中，提供了更全面、更细微的白质微观结构影像学证据，揭示了脑白质纤维完整性与认知功能的紧密关联。该技术为理解CMS对大脑信息传递与整合能力的系统性影响提供了独特视角，突破了传统形态学分析的局限。然而，其临床应用面临诸多挑战：获取高信噪比、高分辨率DTI数据需延长扫描时间，增加运动伪影风险；纤维追踪算法及参数阈值选择的差异，可能导致结果跨研究可比性降低，阻碍多中心数据整合。未来还需要进行多模态功能MRI技术的机器学习整合模型跨模态关联进而揭示白质结构改变与认知障碍的关系。

3.3 扩散峰度成像技术在CMS脑部形态及功能改变中的研究进展

       近年来在扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）基础上发展而来的扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）技术可以获得平均峰度（mean kurtosis, MK）、平均扩散率（mean diffusion, MD）、径向峰度（radial kurtosis, RK）值及峰度各向异性（kurtosis anisotropy, KA）值^[28]等指标来评估水分子的扩散程度和量化扩散差异^[29]。它不仅能评估水分子扩散，还能够检测非高斯分布的水分子运动，能够提供比传统DWI更多的信息^[30]。

       孙艳秋等^[31]通过DKI技术研究CMS患者与正常人大脑灰白质微结构的差异，获取大脑灰白质各感兴趣区（region of interest, ROI）内的MK、RK及 KA值，结果发现胼胝体膝部RK值有显著性，CMS组低于对照组；胼胝体压部KA值、左侧内囊前肢MK值、左侧内囊后肢RK值、右侧尾状核头MK值、双侧豆状核MK值及右侧丘脑MK值、KA值差异有显著性，CMS组高于对照组；表明CMS患者脑组织对高原低氧环境敏感性及反应性不一，胼胝体、基底节区及丘脑与正常组均有不同程度差异性。此外，其研究团队^[32]进一步将DKI与DWI技术相结合，探究其评价CMS患者脑组织微结构改变的价值，研究发现CMS组右侧半卵圆中心、右侧额叶白质的KA值及双侧额叶白质的MK值低于正常组；且不同程度CMS组胼胝体膝部、左侧额叶白质、左侧内囊后肢、双侧尾状核头及丘脑与正常组的ADC值均存在差异性。以上差异均有统计学意义，表明CMS患者相对于高原正常人脑微结构存在一定差异，且不同程度的CMS患者这种差异性不相同。

       上述研究说明无论单用DKI技术亦或是联合DWI技术用于评价人脑灰、白质微结构均具有一定的价值，且DKI可通过探测白质微结构复杂性，对交叉纤维分辨更优，更能揭示缺氧适应性重塑的微观证据，未来可以通过联合DTI与DKI技术，探索多种基于弥散参数的客观影像标志物，全面分析“白质损伤-灰质代偿”的病理闭环，辅助CMS早期诊断和个体化干预。

3.4 静息态功能磁共振成像技术在CMS脑部形态及功能改变中的研究进展

       静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）通过检测反映神经活动差异的血氧水平依赖性（blood oxygen level dependent, BOLD）信号^[33]的变化来评估大脑在无任务状态下的自发活动，能够反映脑功能网络的整合性及神经活动的协调性功能连接^[34]；其包括功能分离和功能整合两大类，功能分离是特征分析大脑特定区域功能活动的方法，其包含低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）^[35]和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）^[36]两种方法，能特征性分析脑功能的变化，对脑功能的评估有重要作用。

       由于不同区域的脑部功能活动参与不同的功能变化情况，ALFF经常用于反映静息大脑活动，通过测量大脑中每个体素的BOLD信号的自发低频振荡，设有预定义的感兴趣种子区域^[37]；ReHo作为一种基于体素的分析方法，ReHo值的高低反映大脑区域神经元活性的稳定性，其描述了给定体素与其周围最近体素之间的一致性，间接反映了神经元的自发活动，从而阐明各种疾病的神经基础；该方法的特点是独立于预定义的假设，并表现出相当的稳定性和可重复性，上述两种方法现已在神经精神疾病的机制中得到广泛应用^[38]。

       BAO等^[21]通过VBM和基于血氧水平依赖性功能磁共振成像的ALFF振幅来识别CMS引起的大脑结构和功能变化，研究发现CMS患者的rs-fMRI显示左侧边缘上回、左侧海马旁回和左侧颞中回的自发性脑活动增加，同时右侧小脑Ⅰ区和右侧辅助运动区的自发性脑活动减少；表明CMS患者多个脑区的异常自发性脑活动存在差异，这可能与CMS患者认知功能、情绪障碍和易怒的变化有关。已有研究^[39]利用ReHo分析通过获取不同脑区存在异常的ReHo值评估轻度认知障碍个体大脑自发性活动的变化，研究发现左侧海马、海马旁和额中回的ReHo改变与轻度认知障碍患者的认知改善有关，表明不同脑区ReHo改变同样影响脑部功能的变化，而针对CMS还未有此方面的研究，这将为之后rs-fMRI技术在CMS脑部形态及功能改变中的研究中提供新的思路。

       上述基于rs-fMRI技术的研究通过量化脑内自发神经活动的影像学指标，揭示了CMS患者特定脑区自发神经活动的异常改变。这一发现不仅为CMS脑功能研究开辟了新视角，更为未来整合脑形态学、功能活动与认知表型的多维度研究提供了关键思路；然而，当前研究缺乏rs-fMRI指标与具体认知域损伤的定量关联模型，无法指导个体化干预，未来需要通过多模态验证及标准化流程，将研究发现的“自发性脑活动异常”转化为可干预的缺氧脑网络代偿靶点，再辅助神经心理学评估，推动CMS从病理生理机制研究迈向神经功能障碍的精准诊疗。

3.5 氢质子磁共振波谱技术在CMS脑部形态及功能改变中的研究进展

       氢质子磁共振波谱（¹H-magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）是一种非侵入性技术，可无创量化体内大脑中代谢物的浓度^[40]。其主要优点是可以对脑部区域代谢化合物进行动态观测及分析。其提供有关N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl-aspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌酸（creatine, Cr）、谷氨酸（glutamate, Glu）、谷氨酰胺（glutamine, Gln）和γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid, GABA）水平的数据；由于信号重叠，谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸代谢物通常在谷氨酸-谷氨酰胺（glutamate-glutamine, Glx）峰处结合，NAA被认为是神经元完整性和功能标志物，而肌酸被认为是细胞能量的标志物^[41]。

       白秀秀等^[42]通过使用多体素¹H-MRS技术探讨CMS长期缺氧状态下脑部代谢物的特点,并比较各代谢物与血液指标之间的相关性，研究发现实验组双侧额叶及海马区NAA/Cr及NAA/CHo均减低，Lac/Cr增高，差异均具有统计学意义；CMS组的双侧额叶及双侧海马区CHo/Cr均增高，差异无统计学意义；说明CMS患者在长期慢性缺氧下局部脑组织代谢发生改变，这种变化常先于脑组织微观结构和形态的改变，因此，¹H-MRS为CMS脑损害提供更加客观的信息，可能对研究CMS病理生理机制有一定的临床价值。

       上述研究表明MRS技术为慢性高原病患者脑代谢研究提供了无创、定量化的技术路径，通过检测特定脑区代谢物浓度变化揭示了CMS脑内能量代谢障碍与神经元损伤的生化证据，这一技术对深入解析CMS脑功能与代谢改变的机制具有不可替代的价值；然而代谢物的改变可能对应脱髓鞘、胶质增生或炎症反应，未来需结合DTI或PET进行白质完整性及神经炎症的结合研究验证机制，通过多模态融合策略建立从代谢检测到精准干预的完整路径。

3.6 磁共振灌注成像及三维动脉自旋标记技术在CMS脑部形态及功能改变中的研究进展

       磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging, PWI）^[43]是利用“首过效应”采用快速回波成像技术，在分子水平反映组织微血管分布、血流灌注和血管通透性情况。根据时间信号曲线获得包括相对脑血容量（relative cerebral blood volume, rCBV）、相对脑血流量（relative cerebral blood flow, rCBF）、平均通过时间（mean transit time, MTT）和达峰时间（time to peak, TTP）在内的参数^[44]，其中rCBF与组织活力直接相关，因为CBF测量氧气和葡萄糖向缺血性脑组织的输送速率，反映了脑毛细血管血流的区域变化，它被认为具有高灵敏度和稳定性。CBF降低的面积代表脑组织缺乏足够的侧支循环和代偿性血管自动调节的区域^[45]。TTP和MTT是评估脑组织血流灌注动态变化的关键指标，TTP延长意味着血液到达脑组织的时间增加，而MTT升高则表明血液在脑组织中通过的时间延长，提示血流灌注不足或减缓，进而反映侧支循环较差^[46]。

       三维动脉自旋标记（3D arterial spin labeling, 3D-ASL）是无创性的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）定量测量技术，依靠射频脉冲通过标记流动动脉血中的内源性水旋来产生血流敏感信号^[47]，其使用结合梯度回波和自旋回波采集的超快连续式标记，有助于消除静态组织的信号，具有灌注范围更全面、磁化率伪影更少的优势^[48]。

       包圆圆等^[49]通过PWI技术探讨CMS患者脑灰质、白质血流动力学变化，研究发现CMS患者脑内CMS患者脑灰白质及大脑中动脉rCBF明显下降，且CMS患者脑灰、白质区域MTT、TTP延长均有意义，表明CMS患者脑血流动力学表现为脑内低灌注；且CMS患者脑内存在侧支循环代偿。验证了之前通过三维动脉自旋标记技术发现CMS患者脑内多个区域呈低灌注状态的研究结论。

       PWI可以直接反映微血管分布、血流动力学及侧支循环状态，被视为组织活力的金标准，明确了CMS患者低灌注与侧支代偿并存的病理特征，而ASL通过直接定量绝对CBF值。结合梯度/自旋回波技术，显著降低磁化率伪影，实现全脑覆盖，验证CMS多脑区低灌注，规避对比剂风险，为动态监测提供安全手段；两种技术交叉验证了CMS患者“低灌注-侧支代偿”的病理闭环，为CMS患者缺氧适应机制研究提供核心影像证据。

4 总结与展望

       综上所述，慢性高原病严重威胁高原人群健康，其脑部结构与功能异常的复杂关联机制仍是亟待破解的核心科学问题。涵盖结构、灌注、功能连接及代谢成像的多模态磁共振成像技术为无创、多维评估CMS神经病理改变提供了强大工具，在早期识别与预后评估中潜力显著。然而，由于高原环境特殊性导致的样本获取困难与数量不足、跨中心研究方案与数据处理的标准化缺失以及传统影像技术对微观代谢环境探测的局限性，共同制约了研究的普适性与临床转化潜力。近些年，基于人体组织结构及代谢变化研究的化学交换饱和转移技术的出现，其能够使用无标记方法对许多具有可交换质子和经历偶极耦合的质子的内源性和外源性化合物进行成像^[50]，已经应用于颅脑肿瘤及多种神经退行性疾病的研究中，未来将对CMS患者脑部结构、功能及代谢情况提供更细微的代谢研究；随着机器学习综合分析技术和深度学习模型的快速发展，人工智能与深度学习可以通过深层非线性网络结构有效地学习特征，将数据的低级别特征组合并转换成更高级别、更复杂的抽象特征，在复杂多模态影像数据整合、特征深度挖掘及模式识别方面展现革命性潜力，为解决样本异质性及发现新型影像生物标志物提供了关键支撑^{[51, 52]}。将MRI技术与人工智能相结合开展多中心、大样本、多平台的综合研究已成为当前研究的重要方向。

       当前，利用近红外光谱技术可以实现脑氧动态监测，与MRI技术相结合，可以弥补MRI时间分辨率缺陷，同步rs-fMRI精准捕捉静息态网络震荡与日常活动脑氧供需平衡，脑功能网络维持稳态的血氧阈值；还可以通过整合PET缺氧分子探针与MRI高分辨率解剖影像，绘制“缺氧应激生物靶点图谱”，为开发高原特异性神经保护药物提供靶向依据。。

       综上，通过多模态技术协同与人工智能驱动有望为慢性高原病患者脑部结构和功能改变的机制研究提供更加系统、全面的客观影像学证据，有助于实现CMS患者的精确诊疗及建立个体化氧疗决策模型，并为临床实施合理的治疗方案提供指导，进而推动高原医学从姑息性症状管理迈向基于缺氧通路修复的精准干预时代。