0 引言

       肝脏恶性肿瘤包括原发性肝癌和转移性肝癌。原发性肝癌是我国第四大常见恶性肿瘤和第二大肿瘤致死病因。据统计，我国每年新发的原发性肝癌病例数及死亡病例数约占全球病例的一半，疾病负担沉重^[1]。在原发性肝癌中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）最为常见，约占原发性肝癌的80%^[2]，其次为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和混合型肝癌等。此外，由于肝脏丰富的血供和独特的解剖结构，肝脏也是肿瘤转移的常见靶器官，如结直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等的肝转移。其中，结直肠癌是转移性肝癌最常见的转移来源，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases, CRLM）也成为临床研究的热点^[3]。肝脏恶性肿瘤患者的生存获益除了得益于全身治疗外，积极的手术、消融、介入、放疗等局部治疗也可减轻肿瘤负荷、控制疾病进展、减少局部复发，甚至延长患者生存期。但由于肿瘤的高度异质性，即使处于相同分期并采用同类局部治疗方式的患者，其疗效和预后仍存在显著个体差异。目前，影像评估是判断肝脏恶性肿瘤患者局部治疗疗效的重要手段。常见的疗效评价标准包括实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1及mRECIST标准^{[4, 5]}，但RECIST 1.1、mRECIST标准分别通过比较基线和随访影像中的肿瘤及肿瘤存活区域的最大直径来评估治疗效果，均不能全面反映肿瘤内部异质性情况，且评估过程均存在主观性强、标注误差、耗时、受影像质量的影响等局限性。另外，由于两种评估标准均依赖于局部治疗后的影像图像，难以在治疗前为肝脏局部治疗筛选治疗敏感人群，也难以在治疗前后对局部治疗后的肿瘤复发、进展及生存期进行预测，在预测疗效方面存在一定的局限性。

       新兴的影像组学能够从医学影像图像中提取大量肉眼无法识别的定量特征，并探索这些特征与肿瘤时间和空间异质性之间的关系，为疾病的治疗及预后预测提供了新的可量化的手段^[6]。近年来，影像组学在肝脏恶性肿瘤的治疗反应、复发进展、生存预后等领域展现出其独特价值。目前为止已经发表了一些基于影像组学在HCC和CRLM诊断及包括全身治疗在内的疗效评价的文章^{[7, 8]}，发现基于原发性及继发性肝癌的局部治疗手段及影像组学研究有相似之处，但针对结合影像组学在原发性及继发性肝脏恶性肿瘤有关局部治疗疗效方面应用的综述仍缺乏，因此，本文将综述影像组学在肝脏原发及继发恶性肿瘤的局部治疗的疗效评估中的价值。当前影像组学在肿瘤领域的研究已从早期基于手动勾画的肿瘤区域及单模态影像分析，发展到涵盖瘤内瘤周特征及肿瘤内亚区域生镜分析，以及多模态影像融合、多算法比较和多组学（包括病理组学、基因组学和蛋白组学）的研究^{[9, 10, 11]}。然而，在原发性及继发性肝癌局部治疗疗效预测研究中，现有成果大多集中于计算机断层扫描（computed tomography, CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）序列，正电子发射断层扫描（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）及超声（ultrasound, US）影像组学研究相对较少，生镜分析及多组学联合应用仍需深入探讨。尽管影像组学凭借定量分析、动态监测、可重复性及无创性等优势，在疗效动态评估中展现了显著价值，但影像组学未形成统一的标准化流程（包括图像采集及预处理、图像分割的方式及范围、特征提取算法及数据筛选的不统一）仍然是制约其临床转化的关键瓶颈。另外，目前研究多以耗时费力的手动勾画作为解剖标注金标准，现人工智能驱动的自动勾画技术正在逐步成熟，这也是我们今后可进行研究的重要方向。早期准确的疗效预测可以为个体化医疗提供干预依据，本文系统梳理了影像组学在肝恶性肿瘤局部治疗领域的研究进展，旨在加深读者对这一领域的了解，从而能够更好地进行影像组学在肝脏恶性肿瘤局部治疗领域的研究，并辅助临床决策。

1 影像组学的概念及流程

       影像组学在2012年由LAMBIN等^[12]首次提出，其主要通过深入分析医学影像图像，如MRI、CT、PET-CT或US，将肉眼无法识别的图像信息转换为可反映肿瘤时空异质性及肿瘤表型的定量数据，进而构建具有临床指导意义的诊断、疗效及预后预测模型。传统的影像组学包含下列四个基本步骤^{[12, 13]}：（1）图像采集和预处理，收集患者CT、MRI、PET/CT等医学影像数据，并对图像进行去噪、归一化等标准化预处理以协调不同扫描仪的图像，提高特征提取的准确性和稳定性；（2）感兴趣区（region of interest, ROI）分割，使用特定的工具利用手动、半自动、自动的方式在图像上勾画ROI，ROI通常为病灶或特定的组织器官等；（3）图像特征提取和选择，从勾画好的ROI中提取大量的影像特征，包括一阶直方图特征（如均值、偏度等）、二阶纹理特征（如灰度共生矩阵等）和高阶特征等，使用统计学方法去除冗余和不相关的影像组学特征，将筛选后的特征用于模型构建；（4）模型的构建与评估，使用常规统计学方法或机器学习算法，如支持向量机（support vector machine, SVM）、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）、k最近邻（k-nearest neighbor, KNN）、随机森林（random forest, RF）、极端梯度提升（eXtreme gradient boosting, XGB）、轻量级梯度提升机（light gradient boosting machine, LightGBM）、自适应提升（adaptive boosting, Adaboost）、遗传编程（gaussian process, GP）等构建模型，并通过受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）、准确度、特异度、敏感度等指标对模型进行评估。

       另外，随着机器学习的兴起，基于神经网络的深度学习在影像组学中得到了普遍应用，尤其是卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）被广泛应用于包括CT、MRI、PET/CT等影像学图像^[14]及病理数字化图像^[15]的处理及分析中。深度学习的应用使影像组学能自动学习到更多深层次的特征，提高模型预测性能，但与此同时也需更多数据来克服过拟合的问题^[16]。

2 影像组学在肝脏恶性肿瘤局部治疗疗效的应用

2.1 影像组学在肝脏恶性肿瘤手术治疗疗效的应用

       肝脏恶性肿瘤的外科治疗策略主要包括部分肝切除术（liver resection, LR）与肝移植术（liver transplantation, LT）两大类型。临床数据显示，LR后5年内患者复发率高达60%~70%，而移植术复发率约为10%~20%^[17]。早期复发往往与不良预后相关。目前研究证实，微血管浸润（microvascular invasion, MVI）、肿瘤分化程度、手术切缘等肿瘤因素以及甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）、凝血酶原、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、外泌体、循环肿瘤细胞等生物标志物与术后复发相关^{[17, 18, 19]}。然而，大部分肿瘤危险因素只能通过术后病理获得，大部分单一的生物标志物敏感性不高、有创、检测费用昂贵。因此，开发无创、高效的术后复发高危人群筛查手段具有重要临床意义。尽管肝移植为不可切除性肝恶性肿瘤提供了治疗选择，但其临床应用仍受限于受体筛选标准、供体器官短缺以及术后高复发率等诸多挑战^[20]。基于影像组学的多参数预测模型构建成为筛选肝移植获益人群的新研究方向，有助于推动该技术的高质量、规范应用。表1列举了近5年影像组学在肝脏恶性肿瘤手术治疗疗效中的多项研究数据。

       影像组学研究在肝脏恶性肿瘤术后复发预测及生存预后评估中取得了快速进展。通过以上文献^{[21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]}的对比分析发现，在二分类复发预测模型中，普遍使用RF、SVM、深度学习等多种机器学习算法进行模型性能的比较，这种算法多样性为模型优化提供了基础。然而，不同研究间算法选择存在差异，即使是在同一类算法（如深度神经网络）中，其网络架构和训练参数（如学习率和迭代次数）的设置也可能存在显著异质性。但多数研究并未公开机器学习算法的具体参数，这在一定程度上限制了模型的可再现性和临床的应用价值。在生存分析预测方面，基于LASSO正则化的Cox比例风险模型研究表明，纳入不同分期人群的影像组学模型在生存预测方面优于现有临床分期系统。然而，当前研究多未进一步探索不同临床分期亚组中模型的预测性能差异。在影像数据模态选择方面，目前研究主要采用CT多期动态增强（动脉期/门静脉期）或钆塞酸二钠增强MRI（多期动态+肝胆特异期）序列，这可能与其高空间分辨率及微小病灶检出优势，能在肝癌精准诊疗中广泛应用相关。而PET/CT因设备普及度低、检查成本高昂，US检查则受空间分辨率及对微病灶识别灵敏度的限制，在肿瘤评估应用较为局限。随着多中心大样本临床数据的积累，未来可进行PET/CT、US等多模态及其融合技术的深入研究，来探索最优影像组学评估模型对肝癌术后疗效的预测效能。另外，现有影像组学研究多聚焦于单一影像特征分析，缺乏多维度生物标志物的整合。后续研究应构建融合影像组学特征、血清肿瘤标志物[AFP、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）等]和分子生物学指标（ctDNA、外泌体miRNA）的多参数预测模型，通过整合多组学数据来提升术后早期复发的预测能力，为临床实施精准干预提供依据。

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表1  影像组学在肝脏恶性肿瘤手术治疗疗效预测中的应用
Tab.1  Application of radiomics in predicting the therapeutic effect of surgical treatment for liver malignant tumors

2.2 影像组学在肝脏恶性肿瘤血管介入治疗疗效的应用

       经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）和肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）是两种常用于肝脏恶性肿瘤的介入治疗手段，在局部控制及生存获益方面已展现良好的临床价值^{[29, 30]}。然而，即使处于相同肿瘤分期的患者，其治疗反应与生存预后仍存在明显的异质性。因此，建立精准的疗效预测模型对于优化个体化治疗决策具有关键意义。

       在TACE治疗疗效预测方面，早期研究^[31]基于MRI门静脉期序列发现，基于三维定量分析的增强病变体积（quantitative enhancing lesion volume, qEASL）是预测患者生存率的独立因子，为三维定量肿瘤分析的临床价值提供了依据。后续研究^[32]采用多期动态增强MRI（T2WI、肝动脉期、门静脉期及延迟期）联合KNN、SVM、LASSO及深度神经网络四种算法构建预测模型，结果显示，临床因素-深度神经网络影像组学模型在区分TACE治疗后缓解与非缓解组方面显著优于其他单一算法模型（P<0.05），训练集AUC高达0.974，证实了深度学习算法在影像组学分析中的潜在优势。一项双中心的研究^[33]则对比了不同MRI序列的预测性能，发现T2WI平扫影像组学特征在预测TACE治疗反应方面优于增强序列（AUC=0.754），提示特定序列对模型的优化价值。此外，影像组学联合临床因素模型对总生存期（overall survival, OS）及无进展生存期（progression-free survival, PFS）的预测性能也显示出临床应用前景。由于肝脏肿瘤具有特殊的生物学特征和血流动力学特点，肿瘤周围区域可以作为瘤内特征的补充，为疗效评估提供额外的预测信息。一项研究^[34]基于多期增强MRI，比较了瘤内及瘤周3 mm、5 mm和10 mm区域的影像组学特征，发现瘤内联合瘤周3 mm区域的预测性能最佳，提示瘤周特征在局部治疗疗效评估中的重要性。在CT影像组学方面，BAI等^[35]构建的多期增强CT融合模型（动脉期+静脉期）联合临床特征的列线图在预测TACE治疗反应时表现出色（AUC=0.913），优于单纯影像组学模型（AUC=0.883）。US影像组学研究进一步验证了技术多样性，LIU等^[36]开发的深度学习增强US模型展现出最优预测效能（AUC=0.93），优于传统机器学习模型（AUC=0.80~0.81）。

       在HAIC疗效预测方面，一项多中心研究^[37]从增强CT图像上提取深度学习和影像组学特征，结合临床相关变量构建列线图，其在训练集、内部验证集和外部验证集的AUC值分别达到0.988、0.915和0.896，显示出了良好的泛化能力。进一步的生存分析显示，治疗缓解组中位OS显著优于非缓解组（26.0个月对比12.3个月，P<0.001），证实了治疗后反应率对生存预后的重要分层价值。另一项研究^[38]则直接评估了影像组学模型对HAIC患者长期生存的预测性能，在训练集和测试集中C指数分别为0.758和0.743，研究所构建的列线图也可准确预测患者1年、2年和3年生存率，为生存预测提供了定量依据。在联合治疗疗效评估方面，YIN等^[39]纳入172例接受TACE-HAIC联合TKI和PD-1抑制剂治疗的不可切除HCC患者，采用残差CNN提取的影像组学特征展现出显著优势，其C指数（0.750）相较于单纯影像组学（0.591）及临床模型（0.655）有所提升，证实了多模态数据融合在联合治疗方案疗效评估中的优势。

       现有研究表明，CT、MRI和US影像组学在预测肝脏恶性肿瘤TACE、HAIC介入疗效预测中展现出良好的预测能力，多时相融合与多区域特征整合建模策略可显著提升模型预测效能，其中多模态多区域融合模型的表现一般优于单一模态和单独瘤内模型。然而，目前研究仍存在一定局限性：现有成果主要集中在HCC介入疗效预测，而对ICC及肝转移瘤等原发或继发性肝肿瘤的相关研究相对缺乏，这可能与此类肿瘤介入治疗病例数较少相关。尽管如此，针对非HCC肝肿瘤的影像组学研究仍具重要研究价值，其临床转化潜力仍待深入挖掘。

2.3 影像组学在肝脏恶性肿瘤消融治疗疗效的应用

       消融治疗能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，具有疗效确切、创伤小、恢复快等特点，是直径<3 cm的肝脏恶性肿瘤常用局部治疗方式^[40]。目前主要的消融方法包括射频消融（radiofrequency ablation, RFA）、微波消融、冷冻消融等，其中，RFA应用最为广泛。局部肿瘤复发是当前消融治疗面临的一大挑战^[41]，影像组学通过挖掘多维影像特征，为筛选消融术后复发高风险人群提供了新型解决方案。在原发性肝癌研究方面，由ZHANG团队^[42]开展的队列研究纳入90例RFA治疗的小肝癌患者，证实融合白蛋白水平、肿瘤数量和多序列MRI特征的影像组学模型在早期复发预测中表现优异（训练集AUC=0.869，验证集AUC=0.812）。此外，另一位国外学者^[43]则揭示HCC患者的肿瘤多发性、包膜连续性及结节周围影像组学特征对PFS具有显著预测价值。HUANG团队^[44]使用delta影像组学用于预测HCC经皮热消融术消融治疗疗效，通过多时相MRI特征演变分析，实现治疗反应的早期识别，较传统静态模型更敏感地捕捉疾病进展信号。另一位国内学者^[45]整合临床参数与CE-T1WI的影像特征建立列线图，显著提升RFA后侵袭性段内复发的预测精度。在转移性肝癌方面，DELLA CORTE等^[46]开发的分别联合临床特征和T1增强肝胆序列或T2WI的COMB-T1与COMB-T2多模态融合模型，在微波消融后局部PFS预测中分别达到AUC=0.98与0.95的卓越性能。ZHANG等^[47]通过开发的外观评分标准，证实影像特征总分与病灶直径的联合应用可对RFA后局部进展进行预测，其总体C指数为0.721。SHAHVERANOVA等^[48]进一步验证了多参数MRI联合模型的稳定性，AUC值高达0.981，为转移性肝癌消融疗效评估提供新的参考标准。

       综上所述，影像组学在RFA和微波消融疗效预测中展现了显著的优势，特别是动态Delta影像组学技术的引入，打破传统单时相分析的局限性，为揭示肿瘤时空异质性的动态演变提供了新的视角。然而，现有的研究在冷冻消融等其他消融手技术的应用方面仍然不足，这可能与其技术门槛高、成本昂贵、有限的适应证及相对较高的复发风险有关。未来需通过设备国产化降低成本、优化联合治疗方案以及更多临床研究来验证其价值，从而扩大适用人群。

2.4 影像组学在肝脏恶性肿瘤放疗治疗疗效的应用

       放射治疗通过运用放疗技术，在病灶区域实现高剂量照射，有效杀灭肿瘤细胞，是肝脏恶性肿瘤局部治疗的重要手段之一^[38]。放射治疗主要包括外放射治疗[立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）、容积调强放疗、三维适形放疗等]和内放射治疗。近年来，影像组学技术为优化放疗疗效评估提供了创新性的研究方法。

       在外放射治疗方面，研究多基于增强CT或增强MRI的多个时相序列，一项单中心研究^[49]基于MRI图像构建Cox模型，整合治疗年龄、治疗前MRI特征以及白蛋白水平预测无事件生存期，模型在验证集AUC达0.78，但因SBRT在当时是一种新兴的HCC治疗方法，因此队列规模受到限制。PARK等^[50]采用调强放疗联合推量技术的HCC队列，通过增强CT影像组学特征联合临床模型，实现放疗客观缓解率（AUC=0.759）与无复发生存期（AUC=0.736）的双重预测。另一项研究^[51]从放疗模拟定位CT图像上的临床靶区体积中提取35个高通量特征，经特征降维和分析，使用不相关的变量构建两个单独模型，来预测容积调强放疗后肿瘤控制情况，得到模型1的AUC为0.665 9，模型2的AUC为0.639 6，另外构建模型预测患者的OS，该模型的AUC为0.801 4。在继发性肝癌放疗疗效预测方面，HU等^[52]基于CT影像组学构建的预后模型显示，治疗前的灰度差异矩阵强度和放疗最大剂量能很好地预测患者放疗后的PFS，影像组学模型、临床模型的C指数分别为0.68、0.62。此外，JIN等^[53]及其团队首次基于实时磁共振图像进行分析，对22名患者进行了SBRT原发性及继发性肝癌患者的MRI图像的灰度进行了均衡处理，通过动态监测SBRT治疗过程中20~40 Gy剂量段的影像特征演变，构建的模型在生物有效剂量（biological effective dose, BED）为20 Gy时仍保持较高的预测效能（AUC=0.9011），为实时调整放疗方案提供理论依据。然而，由于这项研究的样本量较小，未来需要进一步扩大样本量以验证这些影像特征是否能更早地识别出放射耐药的患者，并辅助临床在达到特定放疗剂量后做出是否暂停放疗的决策。

       经动脉放射栓塞术（transarterial radioembolisation, TARE），又称选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy, SIRT），是通过直接向肿瘤供血血管灌注放射性微球，实现肿瘤内末端血管网的微球聚集，近距离给予肿瘤细胞高剂量的辐射，从而有效杀灭肿瘤细胞，属于内放疗与介入结合的手段。通过不同的机器学习算法构建预测模型，其预测效果有所区别。İNCE等^[54]针对HCC患者构建的多算法（SVM、LightGBM等）预测模型AUC为0.92~0.94，证实肿瘤异质性参数与放射性微球沉积效能的生物学关联。氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（¹⁸F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography, ¹⁸F-FDG PET）影像组学研究^[55]发现全肝影像组学结构特征是PFS和OS的独立负面预测因子，提示代谢影像的异质性在疗效评估中的潜在价值。在继发性肝癌研究方面，KOBE等^[56]开发CT人工神经网络机器算法模型预测CRLM患者TARE治疗反应，结果展现优异性能（AUC=0.85），提示影像组学可补充RECIST等解剖形态学评价体系。

       以上研究表明，影像组学在肝脏恶性肿瘤放疗治疗疗效的预测方面性能良好，能有效地为肝脏恶性肿瘤筛选放疗优势人群，辅助放疗敏感人群的分层管理。然而目前研究所采用的图像及影像设备扫描参数、数据处理分析的不一致，可能影响影像组学模型的可重复性。另外，与其他局部治疗手段相似，现有研究多聚焦HCC，而ICC及转移瘤的放疗预测模型开发相对滞后。另外单中心研究导致结果可重复性存疑。多中心数据研究相对缺乏，这可能与不同中心影像采集参数及分割方式不一致、数据共享与隐私壁垒等相关。未来需通过协作制定统一标准、隐私保护技术，促进多中心合作研究获得高质量的数据进行验证，为个体进行放疗治疗提供稳定的有价值的预测信息，进而推动影像组学向临床转换。

3 小结与展望

       影像组学特征作为无创影像生物标志物，在肝脏恶性肿瘤患者局部治疗疗效预测中展现出了重要的价值，尤其是在对HCC患者的LR后早期复发预测方面具有良好的潜力。近期的研究通过结合多序列影像特征（如T2WI、动脉期、静脉期）、多区域分割（肿瘤/瘤周/肝脏）以及多算法比较（SVM、RF、KNN等），不断优化模型的性能。然而，当前研究仍然面临着多重挑战：第一，肝脏恶性肿瘤的影像组学研究在图像采集参数、数据预处理流程、ROI勾画以及算法分析等方面缺乏统一标准，这导致了模型的可重现性较差^{[57, 58]}；第二，现有针对肝脏恶性肿瘤局部疗效预测的影像组学研究多为单中心研究，存在选择偏倚的风险，缺乏多中心外部验证来评估模型的泛化能力；第三，影像组学在肝脏恶性肿瘤局部疗效预测的研究主要集中在CT、MRI技术上，而US和PET/CT成像技术等图像数据应用相对不足；第四，大多数研究采用手动勾画的肿瘤主体ROI，对瘤内及瘤周异质性（如门静脉瘤栓、碘油沉积区）以及亚区域生境分析探索不足，且勾画者主观差异导致特征的稳定性受到质疑；第五，缺乏影像特征与TP53、RAS等基因组学以及异常凝血酶原及AFP-L3等分子标志物的融合，难以揭示影像特征与分子机制之间的深层关联；第五，当前关于原发性肝癌的影像组学研究多为国内研究，基于乙型肝炎引起的肝硬化开发的预测模型，缺乏酒精性肝病为主的西方患者群体的纳入，模型的跨地域泛化能力有待验证。

       针对以上局限，未来可以通过制定肝恶性肿瘤影像组学标准化操作流程规范肝脏增强扫描时间窗设置及肝脏肿瘤病灶三维分割阈值，实现统一标准的机器自动勾画，减少研究者主观误差，确保模型的稳定性和可重现性。此外，开展多中心研究，纳入不同肝脏疾病背景的人群，不断验证与优化模型的稳定性和适用性。另外，我们还应关注肝脏恶性肿瘤的局部治疗尚未研究的领域，建立最佳预测模型，以筛选肝脏恶性肿瘤的局部治疗获益及复发高风险人群。最后，结合ctDNA、PD-L1表达等多组学分子生物标志物，为肿瘤在不同生物学层面的相互关系及分子机制提供更多的生物学信息，从而提高早期预测局部治疗疗效的能力，为肝恶性肿瘤患者更早地提供更为精准的个体化干预措施。相信随着影像组学的不断发展和完善，影像组学有望成为肝脏恶性肿瘤局部治疗个体化医疗的重要工具。