0 引言

       突发感音神经性耳聋是一种常见的耳鼻喉科急症，以单侧发病多见，双侧发病仅占总病例的0.4%~3.4%^[1]。双侧突发感音神经性耳聋病因不明，可能与病毒感染、内耳微循环障碍、免疫反应或神经炎症相关^{[2, 3]}。尽管注射皮质类固醇等干预措施可在一定程度上缓解、治愈突发感音神经性耳聋，但仍有超过2/3的患者未能完全康复^[4]。双侧突发感音神经性耳聋患者除听觉功能障碍外，常伴有焦虑、抑郁等情绪障碍^[5]，严重影响生活质量。因此，感音神经性耳聋不再被认为是单纯的听觉系统疾病，更是一种脑病^[6]。神经影像技术的发展为研究脑内变化提供了强有力的工具^[7]。

       以往的神经影像研究多关注特定网络之间的功能连接，忽略了这些网络外大脑区域的变化，尚不能全面阐释感音神经性耳聋患者的脑皮层功能连接变化^{[8, 9]}。初期“梯度”理论证实人脑皮层中存在微结构梯度，从感觉运动区域辐射到顶叶、颞叶和额叶皮层高阶区域^{[10, 11]}。近年来，梯度研究重点已转移到宏观连接梯度上，研究显示皮层网络连接梯度呈线性分布，一端是感觉网络，如视觉和躯体感觉网络，另一端是高阶认知网络，如默认模式和边缘网络等^[12]。这种宏观连接梯度与之前的微结构梯度一致，表明两者间存在密切关系，提示大脑皮层功能连接具有空间和分层结构。但是，目前尚没有针对双侧突发感音神经性耳聋脑内梯度的研究。

       因此，本研究基于功能梯度工具挖掘双侧突发感音神经性耳聋患者的皮质层级变化，旨在阐明其诱发焦虑、抑郁情绪障碍的潜在机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性横断面研究，2022年1月至2025年1月于南京第一医院耳鼻喉科招募44名双侧突发感音神经性耳聋患者，于体检中心招募40名健康对照者，并收集受试者的临床基本资料、听力学、神经学及影像学检查数据。听力学由1名耳鼻喉科听力学家通过纯音测听和声导抗方法检测受试者的听力，连续三个频率（包括0.25、0.50、0.50、1.0、2.0、4.0和8.0 kHz）听阈大于25分贝即诊断为感音神经性听力损失。神经学量表评估包括简易精神状态量表、焦虑自评量表和汉密顿抑郁量表。

       双侧突发感音神经性耳聋患者的纳入标准：（1）18~65岁；（2）右利手；（3）受教育年限>6年；（4）双耳至少三个相邻频率听阈降低；（5）病程<2周。排除标准：（1）梅尼埃病、听觉过敏、搏动性耳鸣或耳部手术史；（2）脑卒中或创伤性脑损伤疾病史；（3）既往中枢神经系统疾病、精神疾病或痴呆家族史；（4）严重的心血管、肝脏或肾脏疾病、慢性衰弱性疾病、甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症；（5）酒精和/或物质依赖史，使用抗抑郁药或抗精神病药；（6）MRI扫描禁忌证。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）伦理委员会批准通过（批准文号：KY20230301），所有受试者均签署知情同意书。双侧突发感音神经性耳聋患者均住院治疗，治疗方案遵循突发性聋诊断和治疗指南^[13]，MRI扫描于治疗结束后1周内进行扫描。

1.2 扫描参数

       成像设备采用南京市第一医院医学影像科的Ingenia 3.0 T MRI（荷兰，飞利浦），此设备配备8通道头部标准线圈。扫描期间，受试者需要保持静止及清醒未眠状态，同时使用耳塞及耳机降低MRI噪声，并用海绵垫固定头部以减少头部运动。所有被试均先进行结构像扫描，由1名5年资影像科主治医师及1名10年资影像科副主任医师进行诊断、排除颅内器质性病变。成像序列及参数选择如下。（1）3D-T1结构像：选用磁化准备快速梯度回波序列序列，TR 5000 ms，TE 2.98 ms，FA 8°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，层数176；（2）静息态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）：选用梯度回波平面成像序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，层厚4 mm，层数36，时间点230个。

1.3 数据处理

1.3.1 数据预处理

       对于3D-T1结构数据的预处理主要包括以下步骤：（1）去颅骨；（2）分割脑组织（灰质、白质及脑脊液）；（3）蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板空间标准化。对于fMRI数据进行预处理^[14]，主要步骤如下：（1）去除前10个时间点数据；（2）时间校正；（3）头动校正；（4）磁化率失真校正；（5）回归头部运动参数以及脑白质、脑脊液和全局信号的平均信号；（6）采用0.01~0.08 Hz时域滤波器对数据进行滤波；（7）将预处理后的功能数据投射至皮层表面；（8）进行平滑核为6 mm的平滑处理。

1.3.2 梯度处理

       梯度分析的步骤主要分为两部分，首先基于预处理数据，提取皮层表面400个区域的平均时间序列，构建400×400的功能连接矩阵，对功能连接矩阵进行阈值处理，保留前10%的连接^[15]。然后，使用皮尔森相关计算节点之间的余弦相似性，得到最终的相似函数连接矩阵，相似性矩阵通过弥散图嵌入分析，最终得到各个梯度分量。梯度的主要评价指标是梯度解释率、梯度范围和梯度变异性。另外，将400脑区分为7个网络：默认模式网络、控制网络、边缘网络、突显注意力网络、背侧注意力网络、躯体运动网络和视觉网络^[16]，并计算每个网络的平均梯度值。

1.4 统计学分析

       采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料行正态性检验，正态分布数据以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，对两组受试者的年龄、受教育程度、神经量表评分行双样本t检验。对性别行χ²检验，以P<0.05为差异有统计学意义。对两组间梯度解释率、梯度范围、梯度变异性、节点梯度及网络进行双样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。另外，采用皮尔森相关性研究梯度指标与临床特征之间的相关性（包括病程、神经量表得分等），以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者基线资料

       44例双侧突发感音神经性耳聋患者和40例健康对照者在年龄、性别及受教育年限上匹配良好（P>0.05）。突发感音神经性耳聋组的左耳及右耳平均听阈显著高于健康对照组（P<0.001）。多维神经量表评估方面，两者的简易精神状态量表评分差异无统计学意义。患者组的焦虑自评量表、汉密顿抑郁量表评分显著高于健康对照组。详见表1。

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表1  双侧突发感音神经性耳聋组和健康对照组的人口统计学、听力学及多维神经学量表评分资料
Tab. 1  Information of demographic data, hearing ability and neuropsychological tests scores between bilateral sudden sensorineural hearing loss patients and healthy controls

2.2 脑功能梯度

       研究表明前三个梯度共解释41%的方差，其中主梯度占20%，第二个梯度占12%，第三个梯度占9%^[17]。将每个被试的相似性矩阵通过扩散图嵌入分析后得出每个被试的全脑梯度成分，本研究仅选取了代表方差最大的第一梯度成分，将每个被试的梯度按照组模板对齐方向后，从嵌入空间投射在皮层表面。结果显示，双侧突发感音神经性耳聋组（图1A）和健康对照组（图1B）均表现出从躯体运动网络到默认模式网络的梯度分布模式，两组的梯度分布模式差异无统计学意义（图1C），而且两组间的主梯度解释率、主梯度效率及主梯度变异性差异也无统计学意义，见表2。

       此外，在网络水平，两组间默认模式网络、控制网络、边缘网络、突显注意力网络、背侧注意力网络、躯体运动网络和视觉网络的主梯度差异无统计学意义。但是，在节点水平，双侧突发感音神经性耳聋组的左侧楔前叶梯度值显著高于健康对照组，左侧距状裂周围皮层、右侧距状裂周围皮层、右侧海马旁回和左内侧额上回梯度值显著低于健康对照组（P<0.001，错误发现率校正），见表3。

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图1  双侧突发感音神经性耳聋组与健康对照组的主梯度分布图。
Fig. 1  The distribution map of main gradient in bilateral sudden sensorineural hearing loss patients and healthy controls.

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表2  双侧突发感音神经性耳聋组和健康对照组的主梯度解释率、主梯度效率及主梯度变异性的组间对比
Tab. 2  The comparison of gradient explained ratio, gradient efficiency and gradient variance between bilateral sudden sensorineural hearing loss patients and healthy controls

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表3  主梯度中两组间具有显著差异的脑区
Tab. 3  Significant brain regions in the principal gradient between bilateral sudden sensorineural hearing loss patients and healthy controls

2.3 相关性分析

       将差异脑区（包括左侧楔前叶、左侧距状裂周围皮层、右侧距状裂周围皮层、右侧海马旁回、左内侧额上回）的主梯度值与临床资料、听力情况及多维神经量表评分（包括简易精神状态量表、焦虑自评量表、汉密顿抑郁量表）进行皮尔森相关性分析，结果显示双侧突发感音神经性耳聋组的右侧距状裂周围皮层梯度值与焦虑自评量表评分呈显著负相关（r=-0.413，P=0.005），其余指标间未见显著相关性（P>0.05），见图2。

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图2  双侧突发感音神经性耳聋组的梯度值与多维神经量表得分的相关性分析。
Fig. 2  Correlation analysis between gradient values and scores of multidimensional neural scales in patients with bilateral sudden sensorineural hearing loss.

3 讨论

       本研究采用脑功能梯度分析来评估双侧突发感音神经性耳聋患者在全脑、网络及节点水平的功能连接梯度变化，结果显示虽然双侧突发感音神经性耳聋组的全脑及网络水平的梯度差异无统计学意义，但在节点水平，左侧楔前叶、左侧距状裂周围皮层、右侧距状裂周围皮层、右侧海马旁回和左内侧额上回的梯度值存在显著差异。而且，右侧距状裂周围皮层梯度值与焦虑评分呈显著负相关，提示脑功能梯度改变与焦虑情绪障碍间的潜在关联。

3.1 脑功能梯度分析

       在全脑水平，双侧突发感音神经性耳聋患者表现为从初级感觉皮层到高阶认知皮层的主梯度分布模式，与健康对照组相比没有显著差异。在网络水平，双侧突发感音神经性耳聋患者表现为从基本感觉区域到高阶认知区域的初级梯度分布模式，与健康对照组也没有显著异常。此部分结果与前期研究保持相对一致^[18]，这可能与本研究纳入的双侧突发感音神经性耳聋患者起病突然、病程较短有关，提示疾病早期躯体本身可进行功能性代偿。

       在节点水平，双侧突发感音神经性耳聋组的楔前叶主梯度值高于健康对照组。楔前叶是大脑默认网络的核心区域之一，主要负责自我参照加工、情景记忆和情绪调节等功能^[19]。听力损失患者、耳鸣患者楔前叶的灰质体积减小，这种变化与认知功能下降（如记忆力和注意力减退）密切相关^{[20, 21]}。此外，听力损失的多基因风险评分较高的个体，其楔前叶灰质体积的缩小更为显著，提示遗传因素可能通过影响楔前叶结构加重听力损失相关的认知障碍^[22]。以上研究的对象为长期听力损失患者，而单侧感音神经性耳聋患者楔前叶与脑内多个脑区功能连接增加^[23]。脑电图分析发现突发感音神经性耳聋伴耳鸣患者的楔前叶在多频段神经活动显著增加^[24]。上述研究结果的不一致可能是由于短期突发感音神经性耳聋与长期听力损失病理生理学机制存在不同，急性期楔前叶的激活如何在长期病程中转变，其发生变化的关键时间节点需要进一步探索。此外，本研究还发现双侧突发感音神经性耳聋组的距状裂周围皮层梯度值显著降低，并与焦虑水平呈负相关。有趣的是，大多数观念认为是距状裂是大脑枕叶的一部分，主要与视觉信息处理相关^[25]，而非听觉功能，但在听力损失患者中，大脑可通过跨模态可塑性重新分配神经资源，从而导致距状裂的参与^[26]。有学者发现耳鸣患者的丘脑-距状裂皮层连接较正常对照显著增加^[27]，先天性耳聋患者的距状裂低频振幅值显著增加^[28]，均提示距状裂参与听觉障碍性疾病的视觉重组，但是重组效应是激活还是减弱则需要后续研究。另外，焦虑症患者的功能及结构磁共振研究结果显示距状裂的体积缩小、拓扑属性受损^{[29, 30]}，提示距状裂除了处理视觉相关信息，还与焦虑情绪障碍存在一定关联性。目前，关于距状裂周围皮层与听力损失关系的研究较少，未来可进一步探讨听力损失后跨模态重组过程中，距状裂周围皮层在多感官整合和神经功能中的潜在贡献。

       海马旁回是大脑内侧颞叶系统的重要组成部分，主要参与记忆、空间导航和社会认知等功能^[31]。中枢听力损失（即对语音感知和信息提取的困难）与海马旁回的皮层厚度显著相关，海马旁回的皮层越薄，中枢听力越困难，认知功能（如情节记忆、工作记忆和执行功能）也越差^[32]，表明海马旁回可能是听力损失影响认知功能的关键神经结构。海马旁回是β-淀粉样蛋白和tau蛋白异常沉积的早期靶点，这些病理变化可能导致听力损失和认知功能障碍的双重效应。一项结合动物实验的研究发现听力损失通过抑制胚胎生长/分化因子1信号通路，加剧阿尔茨海默病的病理变化，而海马旁回在这一过程中可能起关键作用^[33]。有研究听力损失患者海马旁回的局部一致性和体积减小，且与焦虑、抑郁呈相关性^{[34, 35]}。本研究中患者组海马旁回的梯度水平显著低于健康对照组，与以往的研究结果是一致的。此外，双侧感音神经性耳聋患者额上回的梯度水平也低于健康对照组。额上回是前额叶皮层的重要组成部分，参与杏仁核的神经回路^[36]。杏仁核负责条件性恐惧的建立和表达，而前额叶皮层则调节杏仁核的活动以抑制恐惧表达的强度^{[37, 38]}。前额叶皮层或额上回功能、结构的损伤可能会降低其对杏仁核的抑制作用，导致焦虑状态^[39]。有研究发现额上回的皮质厚度与焦虑水平呈显著正相关^[40]，而额上回的低频振幅值与感知压力水平呈正相关^[41]。但是，本研究相关性分析中并未发现海马旁回、额上回、楔前叶梯度值与焦虑、抑郁量表评分间的相关性，可能与疾病种类、病程长短及大脑代偿效应出现的规律有关。

3.2 局限性

       本研究存在一定局限性。第一，研究对象是双侧突发感音神经性耳聋患者，发病率明显低于单侧突发感音神经性耳聋，纳入病例样本量较低，因此未能进行患者听力损失程度的分级讨论及混杂因素的全面控制。第二，样本量及统计效力存在局限性，可能会影响结果稳定性，未来将进一步扩大样本量进行验证。第三，双侧突发感音神经性耳聋可双耳同时发生，也可左、右而相继发生，存在一定异质性，未来的研究应采用更严格的受试者选择标准。第四，本研究是一个双侧突发感音神经性耳聋的横断面研究，后续将进行纵向随访，追踪疾病的发生发展过程。

4 结论

       综上所述，本研究利用脑功能梯度分析揭示双侧突发感音神经性耳聋患者的全脑、网络及节点水平的梯度变化及其与情绪障碍的关系。双侧突发感音神经性耳聋患者节点水平存在梯度差异，其中右侧距状裂皮层梯度与焦虑评分存在相关性，提示节点功能梯度变化可能是导致患者产生情绪障碍的潜在机制。本研究为理解双侧突发感音神经性耳聋中的皮层功能异常和情绪障碍提供了新见解。