0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，可导致重大残疾，并与运动、非运动和认知特征相关，成为日益增加的全球公共卫生负担^[1]。与阿尔茨海默病、亨廷顿病和海绵状脑病等其他神经退行性疾病一样，PD的特征是细胞内蛋白质聚集体、路易体和路易神经突的积累^[2]。临床症状主要表现为姿势步态障碍、静止性震颤、肌强直等。步态障碍是PD最常见的致残症状之一，目前尚不能完全明白其病理机制^[3]。其临床特征为在企图自主移动时步伐突然或短暂地明显减少乃至中止，可能导致跌倒、骨折甚至残疾^[4]。全球每年有45%~68%的PD患者经历跌倒，其中三分之二的患者经历复发性跌倒。这一比率是非PD老年人跌倒的两倍，使其成为老年人意外死亡的第二大原因^{[5, 6]}。所以早期识别和预测冻结步态的发生成为临床亟需解决的问题。

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术是目前唯一一种可提供活体白质微结构、无创定性和定量信息的MRI技术^[7]。常用参数指标各向异性分数（fractional anisotropy, FA）反映髓鞘的完整性、纤维的致密性及平行性，FA取值0~1之间，其增高反映了白质纤维束走行一致，髓鞘发育良好；降低表明纤维束细微结构受到破坏、髓鞘损伤，神经胶质细胞异常。脑白质完整性可通过FA间接反映出来，然后对纤维结构进行定量分析。DTI技术可以运用纤维追踪技术进行纤维束的三维重建，直观显示纤维束的走行、缺失、中断以及颅内病变与纤维束的关系^[8]。DTI技术已被广泛应用到PD的研究中^[9]。M MEYYAPPAN等^[10]研究发现DTI相较于传统MRI有助于可视化和评估纤维束通路，在PD中，当DTI与弥散张量纤维束示踪（diffusion tensor tractography, DTT）联合使用时可用于鉴别诊断和评估特定通路的神经变性，还可以在识别和区分多系统萎缩、进行性核上性麻痹、特发性震颤的各种亚型的受累区域中发挥作用。DTI在帕金森病冻结步态（Parkinson's disease with freezing of gait, PD-FOG）中的研究主要集中在与运动密切相关的脑白质的结构连接性。FLING等^[11]首次采用DTI对PD-FOG患者运动路径结构连接性进行研究，发现从脚桥核（pedunculopontine nucleus, PPN）到小脑运动区、丘脑以及额叶和前额叶皮质的许多区域连结性降低。YOUN等^[12]通过DTI研究，也证明了PPN在控制步态中起着关键作用。近年来，PD-FOG相关领域的研究重点逐渐转向对大脑连通性特征的探索。DTI探讨结构连通性的变化，发现PD-FOG患者有弥漫性脑白质病变，参与高级步态控制的运动、认知脑区和边缘结构之间以及双侧大脑半球之间的结构连通性下降^[10]。DTI具备高分辨率纤维追踪能力，可以应用于PD的诊断，但较小纤维束的显示不足易受磁场不均匀性影响，以及数据处理复杂等问题成为其临床应用的局限性。未来应结合AI优化算法，简化数据处理方法^[13]。查阅国内文献尚未发现应用DTI技术观察岛叶微结构变化与PD-FOG关系的相关报道。本研究利用DTI技术分析PD-FOG患者黑质和岛叶的局部脑微结构变化，并探究黑质和岛叶FA值变化与PD-FOG的发生和严重程度是否存在相关性，旨在为临床早期发现和诊治PD-FOG患者提供影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经东莞康华医院伦理委员会批准，全体受试者均签署了知情同意书，批准文号：（论文）2023032号。

       纳入2023年11月至 2024年 11月期间在东莞康华医院神经内科的PD区住院的PD-FOG患者 35例，女10例，男25例，男女比例2.5∶1，年龄50~76（67.85±1.23）岁；24例健康老年人作为对照组，女9例，男15例，男女比例1.7∶1，年龄50~70（57.13±5.35）岁。

       PD-FOG组纳入标准：临床确诊帕金森病且出现冻结步态者，患者接受治疗前或停药2周。排除标准：（1）无法配合检查的PD患者，如认知功能严重受损、严重震颤等；（2）帕金森综合征叠加患者，比如多系统萎缩和进行性核上性麻痹；（3）对左旋多巴治疗没有反应的患者；（4）有幽闭恐惧症、植入起搏器等禁忌证的患者。

       HC组入组标准：无器质性病变或严重躯体疾病；能配合MRI检查；性别、年龄和受教育程度与患者组匹配。年龄和性别比例与病例组患者尽量保持一致，通过统计学分析尽量减少差异，保证质控统一。

       除了基本资料外，对PD-FOG患者进行神经心理学评估，应用统一帕金森病量表第三部分（Unified Parkinson's Disease Rating Scale part Ⅲ, UPDRS Ⅲ）评估；冻结步态问卷（Freezing of Gait Questionnaire, FOG-Q）是评估冻结步态严重性及其对患者日常生活影响度的有效方法^[14]，分数越高，冻结步态越严重^[15]。若第3项得分≥1分，则为“冻结者”；第3~6项的总分可评估冻结步态的严重程度^[16]。

1.2 研究方法

       采用Philips Ingenia 3.0 T及 Ingenia 1.5 T 系统，32 通道高分辨头颅线圈。为减少被试者头动，扫描前使用海绵固定了被试者头部。DTI选取两个b值（0、1000 s/mm²），15个扩散方向扫描，层厚2.5 mm，间隔2.5 mm，TR 7216 ms，TE 69.6 ms，FA 90°，矩阵144×144，FOV 244 mm×244 mm。DTI参数的获取将b=0、1000 s/mm²时的扫描图像导入FSL软件包 CITIFIED 单指数模型处理单元，自动计算每一个像素的扩散张量数值，并获得DTI主要参数：FA 图。由三位具有5年以上经验的主治医师采用双盲法对黑质和岛叶进行感兴趣区（regions of interest, ROI）的勾画。勾画ROI时，选择最清楚的层面，且保证所有ROI大小一致，以ROI面积6 mm²为标准，两侧对称。要保证ROI体积小于测量区域，并避开血管、脑脊液等其他结构以免干扰测量值。测量数值取三名测量者所得数值的平均值进行记录，如有主观评价的，则三名测量者协商后取统一意见，或者意见有分歧的，再引进一名具有30年工作经验的主任医师评议后决定。双侧黑质和岛叶FA图及测量方法见图1、图2。

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图1  双侧黑质FA图。
图2  双侧岛叶FA图。FA：各向异性分数。
Fig. 1  Bilateral substantia nigra FA diagram.
Fig. 2  Bilateral insular leaf FA diagram. FA: fractional anisotropy.

1.3 统计学分析

       采用SPSS 26.0统计学软件，根据数据是否符合正态分布分别采用均数±标准差（x¯±s）表示，两独立样本采用t检验法检验PD-FOG组、HC组组间的黑质和岛叶FA值的差异性；计数资料用百分比表示，采用卡方检验；通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析黑质和岛叶FA值对PD-FOG的诊断效能；采用Spearman相关分析分析黑质和岛叶FA值变化与UPDRS量表评分的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象基本情况

       本研究共纳入PD-FOG组35例，男25例，女10例，年龄50~76（67.85±1.23）岁；HC组24例，男15例，女9例，年龄50~70岁（57.13±5.35）岁；PD-FOG组与HC组在年龄、性别、受教育年限上差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

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表1  PD-FOG组与HC组一般临床资料对比
Tab. 1  Comparison of general clinical data between PD-FOG and HC groups

2.2 PD-FOG组和HC组黑质和岛叶FA值统计

       本研究中 PD-FOG组和HC组两侧黑质和岛叶FA值均值范围用箱型图表示，见图3、图4。

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图3  PD-FOG组FA值。
图4  HC组FA值。PD-FOG：帕金森病冻结步态；HC：健康对照；FA：各向异性分数。
Fig. 3  FA value of PD-FOG group.
Fig. 4  FA value of HC group. PD-FOG: Parkinson's disease with freezing of gait; HC: healthy control; FA: fractional anisotropy.

2.3 PD-FOG组和HC组黑质和岛叶FA值差异性分析

       本研究中PD-FOG组右侧黑质FA值低于HC组[（0.52±0.05）vs.（0.64±0.12）]，PD-FOG组左侧黑质FA值低于HC组[（0.50±0.06）vs.（0.63±0.13）]，PD-FOG组左侧岛叶FA值低于HC组[（0.20±0.03）vs.（0.30±0.10）]，差异具有统计学意义（P均<0.01）；PD-FOG组右侧岛叶FA值低于HC组[（0.20±0.04）vs.（0.26±0.11）]，差异具有统计学意义（P=0.034），见表2及图5。

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图5  PD-FOG组和HC组黑质和岛叶FA值腰线小提琴图。**表示P＜0.05。PD-FOG：帕金森病冻结步态；HC：健康对照；FA：各向异性分数。
Fig. 5  Lumbar violin chart of substantia nigra and insula FA values in PD-FOG and HC. ** indicates P＜0.05. PD-FOG: Parkinson's disease with freezing of gait; HC: healthy control; FA: fractional anisotropy.

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表2  PD-FOG组和HC组黑质和岛叶FA值比较
Tab. 2  FA statistics of substantia niga and insular lobe in PD-FOG and HC

2.4 PD-FOG组两侧黑质和岛叶FA值的诊断效能比较

       本研究中PD-FOG组两侧黑质和岛叶FA值的诊断效能通过受试者ROC曲线分析得出，左侧岛叶FA值鉴别诊断PD-FOG组和HC组的AUC值最大，其次是右侧黑质FA值、左侧黑质FA值、右侧岛叶FA值，其AUC值分别为0.849、0.812、0.789、0.657，见图6。

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图6  PD-FOG组两侧黑质和岛叶FA值诊断效能ROC曲线图。PD-FOG：帕金森病冻结步态；HC：健康对照；FA：各向异性分数。
Fig. 6  ROC curve of FA values of substantia nigra and insula in PD-FOG. PD-FOG: Parkinson's disease with freezing of gait; HC: healthy control; FA: fractional anisotropy.

2.5 PD-FOG组黑质和岛叶FA值与UPDRS量表评分的相关性

       本研究中右侧黑质FA值（r=-0.693，P=0.006）、左侧黑质FA值（r=-0.638，P=0.014）、左侧岛叶FA值（r=-0.516，P=0.014）与UPDRS量表评分具有负相关性，右侧岛叶FA值与UPDRS量表评分无显著相关性（P>0.05），见表3。

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表3  PD-FOG组黑质和岛叶FA值与UPDRS评分的相关性比较
Tab. 3  Comparison of correlation between FA values of substantia nigra and insular lobe and UPDRS score in PD-FOG group

3 讨论

       本研究通过DTI技术分析了35例PD-FOG患者黑质和岛叶的脑微结构变化，发现双侧黑质和岛叶的FA值显著低于HC组，且左侧岛叶FA值对PD-FOG的诊断效能最高（AUC=0.849）。此外，双侧黑质及左侧岛叶FA值与UPDRS评分呈负相关，提示其与运动功能障碍的严重程度密切相关。本研究联合评估了PD-FOG患者黑质与岛叶的微结构损伤，并揭示了岛叶FA值的临床关联性，填补了既往研究中对非运动脑区关注的不足。这一发现为PD-FOG的早期影像学诊断提供了新思路，并可能通过靶向干预黑质-岛叶网络改善患者运动功能，降低跌倒风险。

3.1 PD-FOG患者双侧黑质脑区微结构变化

       本研究发现PD-FOG患者双侧黑质FA值显著降低，这与DE OLIVEIRA等^[17]研究结果一致，因为PD的标志是黑质网状带内多巴胺能神经元不断减少和伴随纹状体投射下降^[18]；黑质脑区铁异常沉积、神经元进行性丢失，结构破坏导致水分子的扩散更趋向于各向同性。而部分学者^[19]研究发现PD患者黑质脑区FA值高于HC组，这可能是由于小型研究中使用的方法异质性导致，或是与PD患者不同的病理阶段相关，国外一项关于PD患者白质微结构改变的全球研究的荟萃分析^[20]中整合了全球17个队列数据发现随着PD分期的进展，微结构改变模式逐渐增强并广泛扩散，最终在所有ROI中FA下降，平均扩散率升高，早期PD患者表现出反常的FA升高和平均扩散率下降，可能与疾病的早期代偿机制相关。在PD状态下，黑质多巴胺能神经元在自发放电速率和模式上表现出不同的变化。放电活动的不同改变可能取决于疾病的进展，神经元的异质性和不同的功能回路^[21]。黑质作为PD的核心受累区域，其白质纤维完整性的破坏可能直接影响多巴胺能通路的信号传递，进而导致运动症状的恶化。本研究中右侧黑质FA值与UPDRS评分的强负相关性（r=-0.693）提示右侧黑质可能对运动功能的调控具有更强的敏感性。这一发现为临床评估PD-FOG的进展提供了潜在的影像学生物标志物，未来可通过纵向研究验证其预测价值。

3.2 PD-FOG患者双侧岛叶脑区微结构变化

       本研究通过双侧岛叶定量FA值分析，首次证实PD-FOG患者双侧岛叶微结构损伤，且左侧岛叶的诊断效能高于黑质。这一差异可能源于岛叶在整合情绪、感觉与运动控制中的核心作用，其结构损伤可能导致运动启动障碍，从而诱发FOG。岛叶在处理感觉信息和产生主观感受方面的作用意味着其功能障碍可能导致“脱节”综合征，患者可能会经历情绪状态改变和认知障碍。这种脱节可能表现为抑郁、焦虑和其他情感障碍，这些疾病在PD中很常见^[22]。既往研究表明，PD患者经常表现出涉及岛叶的功能连接的变化。例如，对于患有PD的姿势异常的患者来说，左侧岛叶和双侧辅助运动区之间的功能连接下降与步态功能障碍相关。这表明岛叶可能参与运动控制和平衡的神经回路，而这些神经回路在PD患者中经常受损^[23]。岛叶皮质参与情绪反应的处理和自主神经功能的调节，在PD中可能会受到干扰，导致焦虑、抑郁和自主神经功能障碍等症状^[24]。DTI是一种新开发的MRI技术，通过编码水分子的方向性和大小信息，可以在微观结构水平上检查白质纤维束特性^[25]。在PD的背景下，特别是在经历冻结步态的患者中，DTI有助于识别与运动控制和步态相关的特定大脑区域的结构变化。这对于维持步态稳定性和防止僵直发作至关重要^{［26, 27]}。本研究通过DTI技术揭示了岛叶白质完整性与PD-FOG的直接关联，支持了“岛叶-运动网络”假说。左侧岛叶FA值在诊断PD-FOG中表现出最高的AUC值（0.849），且与UPDRS评分呈显著负相关（r=-0.516）。然而，右侧岛叶FA值与UPDRS评分无显著相关性，这可能提示左侧岛叶在PD-FOG中的主导作用，或与患者样本的异质性有关，需进一步扩大样本验证。此外，岛叶与参与运动控制的其他大脑区域（例如辅助运动区和中脑运动区）的连接表明，岛叶和这些运动区域之间的功能连接异常可能导致无法启动运动，这是FOG的一个标志^{[28, 29]}。

3.3 本研究结果的临床启示

       本研究为PD-FOG的早期诊断提供了客观影像标志物，尤其是左侧岛叶FA值的高诊断效能（AUC=0.849）可辅助临床识别高风险患者。此外，FA值与运动症状的负相关性提示，针对黑质-岛叶通路的神经保护治疗可能改善FOG症状。理论层面，本研究支持“岛叶-运动网络”假说，为PD-FOG的多脑区交互机制提供了新证据。例如，左侧岛叶FA值的显著降低可能提示患者存在较高的跌倒风险，临床可结合量表评估制订个性化康复方案。还有研究^[30]发现高达55%的PD患者患有周围神经病变，它可能增加患者的残疾，导致额外的运动功能障碍，更高的跌倒和受伤风险。另有学者^[31]通过研究多巴胺对PD-FOG患者静息状态时边缘网络连通性的影响发现多巴胺能部分调节PD-FOG患者额顶叶-边缘网络-纹状体回路的功能连接，但药物对杏仁核的影响可能与PD-FOG患者的临床焦虑有关。双侧黑质FA值降低是PD病理特征的必然体现，与多巴胺能神经元丢失直接相关。而左侧岛叶FA值的显著相关性可能反映了其在运动控制中的主导作用，与左半球优势理论相符。这些发现不仅揭示了PD-FOG的多脑区病理特征，还明确了FA值作为评估运动功能障碍严重程度的潜在生物标志物。

3.4 局限性与展望

       本研究存在一定的局限性。首先，样本量较小且为横断面设计；其次，ROI勾画依赖人工操作，可能引入主观偏差，后续研究可采用自动化分割技术提高精度；最后，未纳入其他脑区（如脚桥核）的DTI参数。

4 结论

       综上所述，未来应聚焦于多模态MRI技术的研究和创新，进一步提升DTI等成像方法对PD-FOG病理特征的揭示；同时结合影像学与分子生物学手段，深化对PD-FOG病理生理机制及修复过程中动态变化的研究，为PD-FOG的早期诊断、预后评估提供更多依据。此外，需加速多模态MRI技术的临床转化应用，并验证其在临床诊疗中的有效性与可行性。最后，通过建立多中心、大样本的PD-FOG数据库，探索影像学指标与临床表型之间的关联，为PD-FOG的研究与治疗提供更全面的科学依据。