0 引言

       脑膜瘤起源于脑膜上皮细胞^[1]，其约占成人原发性脑肿瘤的39.7%^[2]，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将其分为三级，其中WHO 1级脑膜瘤占比80%以上，包括脑膜内皮细胞型、过渡型、纤维型等9个不同亚型^[3]，复发率高达20%^[4]，10年总生存率>90%^[5]。手术切除是脑膜瘤的首选治疗方式，脑膜瘤患者的预后主要与肿瘤的切除程度、位置和纤维化肿瘤血管密切相关^{[4, 6]}，纤维型脑膜瘤完整切除难度大、手术时间长，术中出血及癫痫并发症发生率高。因此，术前明确脑膜瘤亚型具有重要的临床意义。

       近几年，人工智能技术快速发展并与医学学科深度交互，掀起其在医学影像领域方面研究的热潮^[7]，当前，人工智能在脑膜瘤的在鉴别诊断、术前分级、分子病理预测及预后等方面已有广泛应用^{[8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]}，然而，针对脑膜瘤分型的研究相对较少，尤其是纤维型与非纤维型脑膜瘤的鉴别诊断研究仍有待充实。本研究中从T2WI、对比增强T1加权成像（contrast enhanced T1 weighted imaging, CE-T1WI）图像的瘤体和瘤周区域中提取影像组学特征，并对其进行筛选，在此基础上构建预测模型，旨在探讨该模型在纤维型和非纤维型脑膜瘤鉴别诊断中的临床价值。

1 材料与方法

       本回顾性研究遵守《赫尔辛基宣言》，获得滨州医学院附属医院伦理委员会批准并免除受试者知情同意，批准文号：【2023】伦审字（KT-246）号。

1.1 一般资料

       本研究回顾性纳入滨州医学院附属医院2017年1月至2023年6月之间108例经病理科明确亚型WHO 1级的脑膜瘤患者病例，其中纤维型30例、非纤维脑膜瘤78例。按7:3比例随机分为训练集76名（纤维型21例，非纤维型55例；男15例，女61例），测试集32名（纤维型9例，非纤维型23例；男11例，女21例）。纳入标准：（1）患者术前均已行颅脑MRI检查；（2）所有患者临床资料齐全；（3）患者均在检查一个月内行脑膜瘤手术；（4）所有脑膜瘤均经病理证实，并具有确切的WHO亚型。排除标准：（1）图像伪影较大、质量差的患者；（2）MRI扫描序列不完整的患者；（3）既往接受过颅内手术、放射治疗或损伤的患者。

1.2 扫描设备与扫描参数

       本研究使用GE Discovery 750W 1.5 T、3.0 T及Simens 3.0 T（Skyra SIMENS）磁共振术前扫描颅脑MRI，包括以下扫描序列：常规MRI、动态增强MRI、磁共振弥散加权成像序列（diffusion weighted imaging, DWI）序列。增强扫描采用高压注射器经肘静脉团注钆双胺注射液[通用电气药业（上海）有限公司，2 mL/s，0.2 mL/kg]，注射对比剂同时进行扫描，并于6 min之内完成检查。具体扫描参数见表1。

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表1  MRI扫描序列参数
Tab. 1  MRI scan sequence parameters

1.3 常规因素分析

       脑膜瘤患者的性别、年龄为临床因素，肿瘤的位置（大脑凸面、大脑镰旁及其他）、形态（规整、不规整）、大小、T2WI信号强度（1~5分）、CE-T1WI强化程度（1~3分）、有无囊变坏死和瘤周水肿（peri-tumoral brain edema, PTBE）为常规影像因素，其中T2WI信号强度、CE-T1WI强化程度依据ELSTER等^[15]的标准进行评估。

1.4 感兴趣区分割

       将T2WI、CE-T1WI图像导入3D Slicer软件，首先应用“Slicer Elastix”插件对图像进行配准，以CE-T1WI序列图像为标准，采用3D Slicer中“level tracing”模块的半自动分割技术，对于识别不标准的边界可进行手动修改。这是因为T2WI图像上的瘤周水肿信号会影响肿瘤真实边缘，而CE-T1WI图像由于钆对比剂的加入显著提高了脑膜瘤在MRI上的可视性^{[16, 17]}，便于明确病灶边界。首先，由医师1（有3年影像诊断经验的主治医师）独立逐层勾画感兴趣区（region of interest, ROI），包括囊变、坏死及出血，不包括强化的脑膜。以瘤内ROI的边界为标准应用3D Slicer中的“Hollow”模块自动外扩7 mm生成瘤周ROI，对覆盖的颅骨、窦腔及脑室等非瘤-脑交界区域进行手动修正，见图1。医师1勾画的ROI均经高年资的主任医师复核，对于存疑的病例，经二人商议后重新勾画。每例病灶ROI分割后，以nii格式保存。

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图1  ROI分割示意图。ROI：感兴趣区。
Fig. 1  ROI segmentation schematic. ROI: region of interest.

1.5 观察者组内、组间的一致性分析

       本研究通过组内、组间相关系数（intra and inter class correlation coefficient, ICC）来评价医师1自身与医师1和医师2之间的一致性。随机在本研究所有脑膜瘤患者中选择20例，由两位医师独立记录常规影像学因素、勾画ROI，并分析上述数据，评估两位医师的组间的一致性。间隔2周，由医师1再次勾画ROI、提取影像特征，评估医师1两次勾画ROI的组内一致性。ICC>0.75则表示医师1自身、医师1和2组间一致性较好。然后由医师1勾画余下病例。

1.6 特征提取

       通过标准化、重采样及N4偏置场校正对所有图像进行预处理。然后，采用开源 “Pyradiomics”包提取影像组学特征，从T2WI、CE-T1WI图像的瘤体、瘤周中均提取影像组学特征1132个。包括14个形状特征、18个一阶特征、68个纹理特征和688个小波变换特征、344个拉普拉斯变换特征。采用R软件（Version 4.3.0）glmnet包对影像组学特征进行筛选。

1.7 模型构建与验证

       建立常规模型：对一般临床资料、MRI 常规影像因素进行单因素、多因素逻辑回归方法进行筛选，P<0.05的临床影像学因素可被纳入，采用逐步逻辑回归（logistic regression, LR）方法建立常规因素模型。

       建立组学模型与联合模型：首先，采用最大相关最小冗余（min-redundancy and max-relevance, mRMR）算法对所有影像组学特征进行初步筛选，保留冗余度最小且相关性最佳的特征。然后，通过最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）对影像组学特征进一步筛选、降维，经10折交叉试验选取最佳正则化参数λ值，去除系数为0的影像组学特征，保留下最有鉴别意义的特征子集。最后，基于具有最佳诊断效能的影像组学特征，运用LR方法在训练集中构建T2WI瘤体、T2WI瘤周、CE-T1WI瘤体、CE-T1WI瘤周、（T2WI+CE-T1WI）瘤体、（T2WI+CE-T1WI）瘤周、（T2WI+CE-T1WI）瘤体+瘤周影像组学模型，并在测试集中验证上述各模型的鉴别效能，选取最佳影像组学模型，将其与常规模型融合构建联合模型，并绘制其列线图。

1.8 统计学分析

       本研究采用R软件（Version 4.3.0）进行数据分析及绘图。采用均值±标准差来表示连续性变量资料，用百分比表示计数资料，对常规因素行单因素、多因素逻辑回归方法筛选有，P<0.05表示差异有统计学意义。采用曲线下面积（area under the curve, AUC）评价各个模型的鉴别效能，基于约登指数计算鉴别纤维型、非纤维型脑膜瘤的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值。通过校准曲线、Hosmer-Lemeshow检验来评价鉴别效能最佳模型的拟合优度，P<0.05表示差异有统计学意义。绘制出决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）曲线，评价所有模型的临床效用。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共收集108例脑膜瘤的患者资料，包括30例纤维型脑膜瘤（男 1例，女29例），年龄（51.97±10.32）岁；78例非纤维脑膜瘤（男25 例，女 53例），年龄（51.96±11.81）岁。按7∶3比例随机分为训练集76名（纤维型21例，非纤维型55例；男15例，女61例），测试集32名（纤维型9例，非纤维型23例；男11例，女21例），所有患者的临床、常规影像资料经单因素、多因素逻辑回归对临床影像学因素分析，T2WI信号强度、瘤周水肿差异具有统计学意义（P>0.05），见表2、表3。

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表2  纤维型、非纤维脑膜瘤患者的临床、常规影像基线资料
Tab. 2  Baseline clinical and routine imaging data of patients with fibrous and non-fibrous meningioma

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表3  经单因素、多因素逻辑回归分析筛选的临床、常规影像因素
Tab. 3  Clinical and routine imaging factors screened by univariate and multivariate logistic regression analysis

2.2 提取影像组学特征

       从每个病例的T2WI、CE-T1WI图像的瘤体、瘤周的ROI中均提取了1132个特征，经过mRMR、LASSO算法及10折交叉验证，筛选出最优影像组学特征子集。T2WI瘤体、T2WI瘤周、CE-T1WI瘤体、CE-T1WI瘤周、（T2WI+CE-T1WI）瘤体、（T2WI+CE-T1WI）瘤周、（T2WI+CE-T1WI）瘤体+瘤周影像组学模型分别保留了17个、15个、13个、19个、14个、11个、15个最佳影像组学特征子集，见图2、图3[以（T2WI+CE-T1WI）瘤周特征子集为例]。

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图2  最小绝对收缩和选择算子（LASSO）路径。2A：调整λ值筛选出鉴别效能最优的特征子集，虚线表示最优log(λ)值（左）及1个标准误（右）所在位置；2B：当log(λ)＝0.016时，选取11个最佳影像组学特征。
Fig. 2  Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) path. Adjusting the λ value to filter out the subset of features with optimal discriminative efficacy, convergence plot of (T2WI+CE-T1WI) peri-tumor radiomics characteristic coefficient with log(λ), the dashed lines indicate the optimal log(λ) value (left) and its location plus one standard error (right); the 11 most relevant radiomics features when log(λ) = 0.016.

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图3  （T2WI+ CE-T1WI）瘤周影像组学特征系数图。
Fig. 3  Coefficient images of radiological features of the (T2WI+CE-T1WI) peri-tumour.

2.3 模型构建与验证

       组学模型：T2WI瘤体、T2WI瘤周、CE-T1WI瘤体、CE-T1WI瘤周、（T2WI+CE-T1WI）瘤体、（T2WI+CE-T1WI）瘤周和（T2WI+CE-T1WI）瘤体+瘤周影像组学模型在训练集的AUC值分别为0.925、0.803、0.837、0.872、0.902、0.894、0.908，在测试集的AUC值分别为：0.652、0.812、0.700、0.725、0.700、0.816、0.729。T2WI瘤体影像组学模型鉴别纤维型与非纤维型脑膜瘤的AUC在训练集、测试集中分别为0.92、0.65，出现过拟合；（T2WI+CE-T1WI）瘤周影像组学模型在测试集中的AUC值最高，并且该模型敏感度、特异度、准确度表现良好，该模型诊断效能最佳，见表4、图4。

       常规模型与联合模型：本研究中的所有的常规特征经单因素、多因素逻辑回归筛选后仅T2WI信号强度和瘤周水肿具有统计学意义（P<0.05），上述2个征象采用LR建立常规影像模型。融合常规因素及（T2WI+CE-T1WI）瘤周特征采用LR建立联合模型，上述模型在训练集、测试集中的AUC、SNE、SPE、ACC、PPV、NPV见表5，鉴别纤维型、非纤维型脑膜瘤的ROC曲线见图5。

       本研究结果显示联合模型的预测效能明显优于常规影像模型。Delong检验结果显示，在训练集中，联合模型与常规影像模型差异有统计学意义（Z＝2.962，P＝0.003），与影像组学模型差异无统计学意义，但是联合模型在测试集中的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值均明显高于影像组学模型，因此构建联合模型的列线图（图6），将其转化为可视化的图像。采用校准曲线（图7）和Hosmer-Lemeshow检验分别在训练集、测试集进一步明确了实际鉴别纤维型、非纤维型脑膜瘤与联合模型列线图的预测结果差异不具有统计学意义（Z＝5.615、13.683，P＝0.690、0.090）。构建常规影像模型、组学模型及联合模型列线图的决策曲线（图8），用来评估上述模型术前鉴别纤维型、非纤维型脑膜瘤的临床效用。

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图4  各个模型在训练集（左）、测试集（右）中鉴别纤维型、非纤维型脑膜瘤的受试者工作特征（ROC）曲线。
Fig. 4  Receiver operating characteristic (ROC) curves for each model to identify fibrous and non-fibrous meningiomas in the training set (left) and test set (right).

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图5  常规影像模型（绿色）、组学模型（蓝色）、联合模型（红色）鉴别纤维型、非纤维型脑膜瘤的受试者工作特征（ROC）曲线（训练集：左、测试集：右）。AUC：曲线下面积。
Fig. 5  The receiver operating characteristic (ROC) curve of traditional imaging model (the green line )、radiomics model (the blue line ) and the integrated model ( the red line ) to identify fibrous and non-fibrous meningiomas (training set: the left, test set: the right). AUC: area under the curve.

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图6  联合模型列线图：由肿瘤T2WI信号评分、瘤周水肿（０表示无、１表示有）和影像组学评分组成，Points表示每个预测因子所对应的分数，Total Points为所有预测因子取值后对应的得分相加，Risk表示患非纤维型脑膜瘤的风险。
Fig. 6  Integrated model nomogram: Consisting of tumour T2WI signal score, peritumour oedema (0 indicates absent, 1 indicates present) and radiomics score, Points indicates the score corresponding to each predictor, Total Points is the sum of the scores corresponding to the values taken for all the predictors, and Risk indicates the risk of developing a non-fibrous meningioma.

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图7  联合模型的校准曲线（训练集：左、测试集：右）。
Fig. 7  The calibration curve of the integrated model (training set: the left, test set: the right).

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图8  常规影像模型（黄色）、组学模型（灰色）和联合模型（蓝色）的决策曲线，x轴代表阈值概率，y轴代表净收益（训练集：左、测试集：右）。
Fig. 8  The decision curve of a traditional imaging model (the yellow line), radiomics model (the gray line) and integrated model (the blue line), where the x-axis represents the threshold probability and the y-axis represents the net benefit (training set: the left, test set: the right).

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表4  各影像组学模型在训练集、测试集中的纤维型和非纤维型脑膜瘤鉴别效能
Tab. 4  Differentiation performance of each radiomics model in the training set and test set for fibrous and non-fibrous meningioma

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表5  常规影像模型、组学模型和联合模型对纤维型、非纤维型脑膜瘤的鉴别效能
Tab. 5  Efficacy of conventional imaging models, radiomics models, and combined models in differentiating between fibrous and non-fibrous meningioma

3 讨论

       本研究通过联合多序列MRI瘤周影像组学特征与常规临床因素，建立术前鉴别纤维型与非纤维型脑膜瘤的联合预测模型。结果显示联合模型鉴别效能显著（测试集AUC=0.82），证实瘤周影像组学特征对脑膜瘤亚型分型的核心价值，为脑膜瘤手术规划提供了无创量化工具。

3.1 主要研究结果分析

       本研究结果显示T2WI信号强度、是否伴有PTBE在鉴别纤维型脑膜、非纤维型脑膜瘤中具有统计学意义（P<0.05）。既往研究依据ELSTER等^[15]的标准对脑膜瘤T2WI信号强度评分，结果显示脑膜瘤亚型与T2WI信号强度有关^[16]。不同脑膜瘤亚型不同，其病理组织学不同，纤维型脑膜瘤在T2WI图像上信号显示较低，主要与该亚型肿瘤内胶原纤维玻璃样变并且间质成分增多密切相关，这种表现可作为纤维型脑膜瘤的特征性表现^[18]。PTBE在鉴别脑膜瘤亚型方面也具有一定意义，国内外研究^{[19, 20]} 多数认为PTBE主要与血管内皮生长因子、水通道蛋白和基质金属蛋白酶-9的表达及其表达程度密切相关，通过刺激血管内皮细胞增殖，形成大量新生血管并增加血管通透性，从而导致PTBE的发生与发展。脑膜瘤的位置、大小与亚型也与之密切相关，血管瘤型、分泌型脑膜瘤更容易出现PTBE，而纤维型脑膜瘤由于其致密的纤维成分和较少的血管比例，导致其PTBE发生率较低。另外，当肿瘤越靠近引流血管、体积越大时，PTBE发生率越高且其程度越重^{[21, 22]}，可能因为肿瘤压迫引流血管导致血管静水压过大所致。

       本研究建立常规影像因素预测模型，在训练集、测试集中的AUC值分别为0.75、0.60，具有一定临床意义。既往研究表明性别是区分纤维型脑膜瘤和非纤维脑膜瘤的独立预测因素^[23]，然而，这个结果与本研究结果并不相符，可能是因为本研究样本数量较少，导致性别在区分纤维型和非纤维脑膜瘤中的比例和系数较小。

       常规MRI中的T1WI、T2WI和CE-T1WI序列^[24]可以明确肿瘤的位置、信号及解剖结构等基本影像学信息，但是常规MRI在鉴别脑膜瘤亚型方面具有一定局限性^[25]。而影像组学可以高通量地提取肿瘤瘤体和瘤周的纹理特征，定量地反映人眼难以分辨的肿瘤的异质性，可以提供更多肉眼无法识别的鉴别诊断信息^[26]。目前组学瘤周特征应用于脑膜瘤WHO分级、预测脑膜瘤脑侵犯、识别鼻窦侵犯等方面，且研究多集中在脑膜瘤脑侵犯的预测^{[27, 28, 29, 30, 31]}。

       本研究基于多模态MRI瘤内、瘤周组学特征构建鉴别纤维型与非纤维型脑膜瘤模型，研究结果显示（T2WI+CE-T1WI）瘤体影像组学模型的AUC、敏感度、特异度、准确度分别为0.7、78%、67%、75%；（T2WI+CE-T1WI）瘤周影像组学模型的AUC、敏感度、特异度、准确度分别为0.82、83%、67%、78%。结果表明联合模型的鉴别效能优于单序列影像组学模型，这与既往研究结果一致^{[3, 32]}。笔者推测与单独包含T2WI、CE-T1WI的瘤体影像组学模型相比，多模态MRI瘤体影像组学模型因其可以获取肿瘤更丰富、更全面的影像组学信息，能够更准确地反映肿瘤异质性信息，从而提高该模型的鉴别效能。

       HAN等^[33]的研究的结果显示逻辑回归模型测试集、训练集中的AUC值分别为0.755、0.698，略低于本研究结果，可能是因为本研究对图像的配准处理一定程度上提高了不同序列图像ROI之间位置的一致性，从而提高了该模型的鉴别效能。NIU等^[34]采用Fisher判别对不同亚型的脑膜瘤进行鉴别，结果显示纤维型与脑膜内皮型、纤维型与过渡型、脑膜上皮与过渡型、脑膜内皮与纤维型与过渡型的鉴别准确率分别为99.4%、98.8%、100%和100%；经留一交叉验证后，其鉴别准确率分别为91.3%、95.0%、100%和94.2%。其区分脑膜瘤亚型的准确性高于本研究，可能是因为本研究并未将非纤维型脑膜瘤的亚型具体分类，这更加验证了在鉴别脑膜瘤亚型方面，影像组学具有良好的临床价值。

       在所有组学模型中，（T2WI+CE-T1WI）瘤周影像组学模型的鉴别效能最佳，与既往研究结果一致^[35]，这可能是因为不同性质肿瘤的瘤-脑交界的瘤周区域包含不同的组织细胞，代表肿瘤周围微环境，从而反映一些瘤体组织缺乏的、具有重要意义的生物学信息^[36]。比如，血管型、过渡型等非纤维型脑膜瘤血管内皮生长因子表达程度相对较高、体积相对较大，该亚型脑膜瘤的瘤-脑界面被破坏，纤维型脑膜瘤质地较硬，瘤周水肿发生率较低，导致瘤-脑界面相对完好。联合常规影像因素及（T2WI+CE-T1WI）瘤周组学模型建立联合模型，模型诊断效能良好，AUC为0.82；并且联合模型在测试集中的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为84%、76%、91%、87%、78%，均明显高于常规影像模型、组学模型，这表明联合模型列线图在鉴别纤维型及非纤维型脑膜瘤中具有良好的临床意义。

3.2 创新性与局限性

       本研究主要的创新点是使用瘤周组学特征，虽然其在脑膜瘤的研究中并不罕见，但目前的相关研究多集中于预测脑膜瘤脑侵犯及鉴别诊断方面，而在脑膜瘤分型方面的研究罕见，因此还需要更多、更大规模的多中心研究来证明组学瘤周组学特征在脑膜瘤分型中的价值，同时也需要更多研究来发现瘤周ROI的最佳范围。

       但是本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究数据量较少，属于单中心、回顾性研究。其次，不同亚型的脑膜瘤的发病率有所差异，导致本研究收集的纤维型、非纤维脑膜瘤病例数量不均衡，并且非纤维型脑膜瘤病例并未具体分类。最后，由于采用不同的成像设备，导致其扫描参数和采集时间的差异，从而影响了图像数据的统一性。尽管采取了一些技术手段对图像进行预处理，但仍然无法完全避免其造成的偏差。未来应进一步丰富、均衡样本量，统一扫描设备进一步多中心、前瞻性研究。

4 结论

       多模态MRI组学模型可有效鉴别纤维型及非纤维型脑膜瘤，联合常规因素后可进一步提升该模型鉴别效能。