0 引言

       中国国家癌症中心在2024年12月发布的《Cancer incidence and mortality in China, 2022》显示^[1]，2022年中国女性乳腺癌发病-死亡比比较高，为5.42∶1，且中国乳腺癌死亡率持续上升。非哺乳期乳腺炎（non-lactating mastitis, NLM）是一种良性、非特异性炎症，因其缺乏特异的临床表现，影像学表现又与乳腺癌有相似之处，导致临床鉴别诊断难度增加，误诊风险随之升高^[2]，甚至导致过度治疗^{[3, 4]}。影像组学是一种新的非侵入性方法，它通过高通量计算，从传统的生物医学图像中快速提取出许多肉眼无法察觉的定量特征，通过分析图像特征与临床数据之间的相关性来提供有价值的诊断和预后信息。目前乳腺相关影像组学研究主要集中在乳腺恶性病变的明确诊断^{[5, 6]}、乳腺癌新辅助化疗疗效评估^[7]；关于NLM的MRI特征相关研究较少^{[8, 9]}，同时，由于部分乳腺炎在影像学上常与乳腺癌及其他乳腺病变相似^{[10, 11, 12]}，难以准确鉴别，临床多选择穿刺活检或手术切除以明确病理性质；但是非适当时机的活检、手术会加重炎症甚至导致迁延不愈^{[13, 14]}，因此亟需无创的、特异的影像学手段应用于NLM的鉴别及诊断^[15]。既往NLM相关研究只分析了传统影像特征或部分影像组学特征，诊断困难、极易误诊^{[16, 17]}，而多参数MRI影像组学通过高通量提取特征，利用了MRI更加全面的数据，结合机器学习构建预测模型，提出多参数特征融合策略，突破单一序列的局限性，进一步整合临床特征（如年龄、红肿热痛等），增强模型实用性，弥补了NLM需借助有创检查明确诊断的不足，有望减少不必要的穿刺活检，优化临床决策。本研究开发一种基于多参数MRI影像组学模型，用于实现对多参数影像中形态各异的乳腺腺体高效精准地自动分割，从而提取影像上最具有鉴别性的区域，分析多序列数据特征，对非肿块型乳腺癌与NLM进行鉴别分类，旨在为临床术前以非侵入性方式准确鉴别诊断两者提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，已获得新疆维吾尔自治区中医医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，伦理审批号：2024XE0161。回顾性收集2020年6月至2024年6月在新疆医科大学附属中医医院住院治疗的乳腺疾病患者，所有患者术前均接受MRI检查。

       纳入标准：（1）经手术或穿刺病理证实的乳腺病灶；（2）临床资料完整；（3）患者MRI检查图像清晰，符合诊断要求；（4）在MRI影像上表现为非肿块样强化。排除标准：（1）哺乳期或妊娠期患者；（2）男性患者；（3）术前接受过手术切除、化疗、放疗、内分泌、靶向治疗等任何与乳腺疾病相关治疗的患者。

1.2 MRI扫描方法

       使用德国西门子3.0 T磁共振扫描仪（SIEMENS MAGNETON Lumina 3 T），采用18通道乳腺专用线圈，患者呈俯卧位，双上臂前伸，使双乳自然悬垂于线圈孔穴中央。扫描范围从双侧腋窝到双侧乳房下缘。主要扫描序列及参数见表1。动态增强扫描[快速乳腺容积成像序列（volume imaging for breast assessment, VIBRANT）]采用专用高压注射器（米特朗股份公司，德国，SN序列号：880013895）经肘静脉注射Gd-DTPA（钆喷酸葡胺，广州康臣药业有限公司，中国），0.2 mmoL/kg，流率2.5 mL/s，注入对比剂后连续无间隔采集7个时相图像；并用15 mL生理盐水冲管。

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表1  乳腺核磁扫描序列及参数
Tab. 1  Sequence and parameters of breast MRI

1.3 影像组学分析

1.3.1 感兴趣区勾画

       将MRI图像导入深睿医疗多模态科研平台2.6.4版本（https://keyan.deepwise.com杭州深睿博联科技有限公司，杭州，浙江，中国），在对病理结果及临床资料不知情的情况下，由一名具有5年以上工作经验的主治医师进行MRI图像的病灶感兴趣区（region of interest, ROI）勾画，尽可能沿病灶边缘逐层勾画，并且对不同序列图像逐一进行勾画。另一名具有8年工作经验的主治医师按照同样的要求进行单独勾画，如果两名医师对分割结果存在分歧，则通过讨论协商达成一致。

       由于部分病灶在T2WI和扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）图像表现为等信号，与周围腺体分界不清，因此上述序列图像的ROI勾画采用科研平台标注软件的复制功能，以DCE图像的ROI为参照进行复制，从而完成T2WI和DWI图像的ROI勾画（图1）。此外，随机抽取30例患者的MRI图像，由第三名具有10年工作经验的主治医师对病灶进行勾画，这名医师对之前的勾画情况不知情。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估组学特征一致性，ICC>0.75被认为一致性较好。

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图1  ROI勾画。女，53岁，乳腺癌患者。1A：增强扫描第1期；1B：增强扫描第4期；1C：增强扫描第7期；1D：T2加权成像；1E：扩散加权成像。红色曲线为病灶ROI。ROI：感兴趣区。
Fig. 1  ROI delineation of the region of interest. Female, 53 years old, breast cancer patient.1A: The first phase of enhanced scanning; 1B: The fourth phase of enhanced scanning; 1C: The seventh phase of enhanced scanning; 1D: T2-weighted imaging; 1E: Diffusion-weighted imaging. The red curve is the ROI. ROI: region of interest.

1.3.2 特征提取与筛选

       采用深睿医疗多模态科研平台2.6.4版本（https://keyan.deepwise.com杭州深睿博联科技有限公司，杭州，浙江，中国）对ROI进行影像组学提取，包括一阶特征、形态特征、灰度共生矩阵特征、灰度区域矩阵特征、灰度游程矩阵特征、灰度相依矩阵特征和邻域灰度差分矩阵特征。

       将患者按7∶3的比例随机分为训练集和测试集。为了避免模型拟合过度及提高模型的泛化性，对提取的影像组学特征进行特征筛选和降维。依次对5个不同序列MRI图像所提取的特征进行如下操作：首先对所有特征进行清洗，如果存在缺失则采用均值进行插补，同时使用Z-score标准化处理；接着采用Pearson相关系数计算特征之间的相关性，若两个特征之间的相关系数>0.9，则保留其中1个特征，以缓解特征之间的冗余；再对训练集特征采用方差分析，将得到的P值从小到大进行排序，选择最重要的前10个特征，最终每个序列都保留10个特征用于后续建模。

       此外，考虑到临床特征的预测价值，对患者的临床特征资料采用单因素分析，选择两组之间差异有统计学意义（P<0.05）的特征。

1.3.3 模型建立与评估

       基于筛选出的影像组学特征，采用支持向量机（support vector machines, SVM）算法分别构建DCE-MRI第1、4、7期（即CE1、CE4、CE7）、T2WI和DWI单序列影像组学模型及多参数MRI模型；采用五折交叉验证和网格搜索策略进行模型调参，寻找出模型的最优参数，并获取各模型的影像组学预测得分；然后基于以上5个单序列的影像组学模型的预测得分，以及年龄、乳腺红肿热痛共7个特征构建融合模型，并进行调优。

       计算各模型的AUC、准确度、敏感度、特异度以评估模型的预测效能，采用校准曲线和临床决策曲线分别评估模型的拟合优度和临床价值。通过分析校准曲线与理想曲线的偏离程度，可直观评估模型的预测拟合效果。决策曲线通过综合考虑不同阈值概率下模型的净获益情况，绘制出净获益与阈值概率的关系曲线。通过比较不同模型的决策曲线，可直观判断各模型在不同临床阈值下的临床净获益情况，从而为临床决策提供参考依据。通过SHAP图对预测模型进行可解释性分析。

1.4 统计学分析

       在深睿多模态科研平台上2.6.4版本（https://keyan.deepwise.com杭州深睿博联科技有限公司，杭州，浙江，中国）进行数据统计分析。符合正态分布的连续变量采用均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布则以中位数（上下四分位）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量使用百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher检验。P<0.05为差异有统计学意义。此外，对于多组模型AUC的比较，采用DeLong检验，并使用Bonferroni法进行多重比较校正。

2 结果

2.1 一般资料

       所有患者共193例。其中NLM 93例（48.19%），病理类型包括：（1）急慢性炎并脓肿形成（63例）；（2）肉芽肿性炎（25例）；（3）浆细胞性乳腺炎（5例）。非肿块型乳腺癌100例（51.81%），病理类型包括：（1）导管原位癌（19例，2例伴导管内乳头状瘤）；（2）浸润性导管癌（67例）；（3）浸润性小叶癌（11例）；（4）腺样囊性癌（1例）；（5）混合性黏液癌（1例）；（6）髓样癌（1例）。两组患者年龄、乳腺红肿热痛差异有统计学意义（P<0.05）；发病部位、腺体分类、乳头回缩、乳腺背景对比增强比较差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

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表2  非哺乳期乳腺炎与非肿块型乳腺癌临床特征比较
Tab. 2  Comparison of clinical characteristics between non-lactating mastitis and non mass breast cancer

2.2 两名医师勾画ROI提取特征的一致性评价

       两组患者共勾画病灶225个，其中乳腺癌110个（48.89%），NLM 115个（51.11%）；157个被随机分配到训练集，68个被随机分配到测试集。图2显示两名医师勾画ROI提取特征的一致性较好。

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图2  感兴趣区特征提取的一致性评价。ICC：组内相关系数。
Fig. 2  Consistency evaluation of feature extraction for regions of interest.ICC: intra-class correlation coefficient.

2.3 特征选择与模型构建

       采用SVM算法构建模型，图3展示了每个序列模型中最重要的10个组学特征，重要程度按照其SHAP值进行排列。

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图3  各序列模型最重要的10个特征的SHAP图。相应序列的特征以序列名称结尾。CE1：增强扫描第1期；CE4：增强扫描第4期；CE7：增强扫描第7期；DWI：扩散加权成像；SHAP值：沙普利加性特征解释方法。
Fig. 3  Top 10 features of each Radiomics model. The features of the corresponding sequence end with the sequence name. CE1: the first phase of enhanced scanning; CE4: the fourth phase of enhanced scanning; CE7: the seventh phase of enhanced scanning; DWI: diffusion-weighted imaging; SHAP: shapley additive explanations.

2.4 影像组学模型效能评价

2.4.1 各序列模型的预测效能及准确度、敏感度、特异度

       本研究选取T2WI、DWI序列及DCE-MRI图像进行影像组学研究，CE1、CE4、CE7、DWI和T2WI序列在训练集的AUC分别为0.891、0.884、0.863、0.904、0.864，均高于随机猜测水平（0.5），差异具有统计学意义（P<0.001）。而以上5组序列联合临床特征后的融合模型在训练集的AUC最高（0.989），高于单序列模型结果，且差异均有统计学意义（P<0.001）（表3、图4）。

       在测试集，融合模型AUC最高为0.866，高于CE1、CE7和T2WI单序列模型结果，差异均有统计学意义（P<0.05）；与CE4单序列模型相比差异有统计学意义（P=0.028）；与DWI单序列模型、多参数MR模型相比差异无统计学意义（P>0.05）。所有模型中，融合模型的准确度和敏感度均最高，分别为77.94%和90.00%；融合模型和CE4序列的特异度最高，均为68.42%。具体结果见表3。

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图4  各模型在训练集（4A）和测试集（4B）中的ROC曲线。CE1：增强扫描第1期；CE4：增强扫描第4期；CE7：增强扫描第7期；DWI：扩散加权成像；Multi-parameter MRI model：多参数MR模型；Fusion model：融合模型；ROC：受试者工作特征。
Fig. 4  ROC curve of each model in training set (4A) and test set (4B).CE1: the first phase of enhanced scanning; CE4: the fourth phase of enhanced scanning; CE7: the seventh phase of enhanced scanning; DWI: diffusion-weighted imaging; ROC: receive operating characteristic.

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表3  各序列模型预测性能比较
Tab. 3  Comparison of prediction performance of various series models

2.4.2 各序列模型诊断性能比较

       校准曲线显示融合模型无论在训练集还是测试集上，各预测概率区间对应的实际发生概率点均紧密围绕理想曲线分布，整体趋势与理想曲线契合（图5）。决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）显示融合模型较其他模型有更高的临床净获益（图6）。SHAP图结果显示DWI对于融合模型的贡献最大，其次是CE4（图7）。

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图5  各模型在训练集（5A）和测试集（5B）中的校准曲线。CE1：增强扫描第1期；CE4：增强扫描第4期；CE7：增强扫描第7期；DWI：扩散加权成像；T2：T2加权成像；Multi-parameter MRI model：多参数MR模型；Fusion model：融合模型。
Fig. 5  Calibration curves of each model in training set (5A) and test set (5B). CE1: the first phase of enhanced scanning; CE4: the fourth phase of enhanced scanning; CE7: the seventh phase of enhanced scanning; DWI: diffusion-weighted imaging; T2: T2-weighted imaging.

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图6  各模型在训练集（6A）和测试集（6B）中的决策曲线。CE1：增强扫描第1期；CE4：增强扫描第4期；CE7：增强扫描第7期；DWI：扩散加权成像；T2：T2加权成像；Multi-parameter MRI model：多参数MR模型；Fusion model：融合模型。
Fig. 6  Decision curves of each model in training set (6A) and test set (6B). CE1: the first phase of enhanced scanning; CE4: the fourth phase of enhanced scanning; CE7: the seventh phase of enhanced scanning; DWI: diffusion-weighted imaging; T2: T2-weighted imaging.

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图7  融合模型的SHAP图。CE1：增强扫描第1期；CE4：增强扫描第4期；CE7：增强扫描第7期；DWI：扩散加权成像；T2：T2加权成像。
Fig. 7  SHAP diagram of fusion model. CE1: the first phase of enhanced scanning; CE4: the fourth phase of enhanced scanning; CE7: the seventh phase of enhanced scanning; DWI: diffusion-weighted imaging; T2: T2-weighted imaging.

2.4.3 以CE4单序列模型进行诊断的实例

       图8展示了以CE4单序列构建模型进行诊断的实例，乳腺癌和NLM各1例，预测正确。

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图8  以CE4序列构建模型鉴别非肿块型乳腺癌和NLM实例。8A：女，69岁，左乳浸润性导管癌，表现为左乳外侧以乳头为尖端的段样强化，强化不均匀。8B：女，29岁，右乳纤维组织急慢性炎并小脓肿形成，表现为地图样区域性强化，与周围组织界限不清，病灶内夹杂小斑片状无强化区。CE4：增强扫描第4期；NLM：非哺乳期乳腺炎。
Fig. 8  Examples of non lumpy breast cancer and NLM differentiated by constructing a model based on CE4. 8A: Female, 69 years old, left breast invasive ductal carcinoma. It shows segmental enhancement with nipple as the tip on the lateral side of the left breast, and the enhancement is uneven. 8B: Female, 29 years old, acute and chronic inflammation of right breast fibrous tissue with small abscess formation.It shows map like regional enhancement, unclear boundary with surrounding tissues, and small patchy non enhanced areas in the lesions. CE4: the fourth phase of contrast-enhanced; NLM: non lactating mastitis.

3 讨论

       本研究联合非肿块型乳腺癌及NLM患者的临床特征对多参数MRI进行影像组学分析，比较CE1、CE4、CE7、DWI及T2WI不同影像组学模型对非肿块型乳腺癌和NLM的预测效能，并建立多参数MRI模型及多参数MRI+临床特征的融合模型。结果显示融合模型的AUC、准确度和敏感度均为最高；融合模型和CE4序列的特异度最高。相对于单序列模型和多参数MRI模型，融合模型具有更高的诊断效能，可有效降低误诊率，有望为后续研究构建更为系统科学的联合诊断预测模型。

3.1 单序列模型诊断效能分析

       本研究结果显示，在单序列模型中DWI序列在测试集的AUC最高，其次为CE4序列；准确度和特异度方面，CE4序列在所有单序列模型中最高。综合评估，单序列模型中CE4序列的诊断效能较高。尽管如此，CE4单序列模型在实际诊断中依然会出现误诊。分析其原因，虽然DCE-MRI能够提供关于肿瘤血管生成、通透性、形态、大小、位置、微环境等多方面的详细信息^[18]，并通过时间-信号强度曲线（time-signal strength curve, TIC）反映病变的血供特征^{[19, 20, 21]}，然而，部分炎症病变也可能因血供丰富而表现为类似恶性肿瘤的强化模式。由此可见，不同MRI序列提供了互补的病理生理信息，单一序列可能存在局限性，而多序列融合可以弥补这些不足，从而提高诊断准确性。

3.2 多参数MRI模型的诊断效能评价

       研究显示，多参数MRI模型在测试集的AUC为0.840，较单序列模型特征效果更优；而准确度方面，多参数MRI模型的准确度高于单序列模型；敏感度和特异度方面，多参数MRI模型均位居第二，分别为86.67%、65.79%。因此综合评估，使用多参数MRI模型有利于模型效能的提高，从而有效提高影像科医师的诊断准确率。这一研究结果与王文江等^[22]、吕顺一等^[23]的研究观点一致，表明多参数MR模型较单序列模型诊断效能更优。因此，在后续的研究中可以尽可能多地纳入病灶纹理特征及TIC，建立更多序列的多参数模型，从而避免误诊，进一步提高诊断的准确性。

3.3 多参数MRI联合临床特征的融合模型效能评价

       多参数MRI联合临床特征的融合模型在测试集的AUC为0.866，与CE1、CE7、T2WI单序列模型相比差异均有统计学意义，与CE4单序列模型相比差异也具有统计学意义，与DWI、多参数MR模型相比差异无统计学意义，可能与测试样本量较小有关，后续会继续扩大样本进行研究。综合来看，融合模型虽在部分单序列模型上未达统计学显著优势，但整体AUC数值最高，且与多数单序列模型差异显著，说明融合模型相比部分单序列模型具备更优的分类性能和优势。与既往研究结果保持一致。吴林桦等^[24]的研究显示，基于临床特征、钼靶（mammography, MG）及MRI相关变量构建的临床-MG-MRI模型在开发组的AUC为0.91，显著高于仅采用临床-MG（0.79）或临床-MRI（0.87）的模型，在验证组AUC也达到0.90，且校准度表现良好，提示该多参数融合模型具有较高诊断效能及兼容性。何瑞红等^[25]的研究也指出，DCE-MRI、多b值DWI、血清糖类抗原153和癌胚抗原等模态特征的联合应用，能够显著提高乳腺癌和浆细胞性乳腺炎的鉴别诊断效能。

3.3.1 CE1、CE4、CE7序列在融合模型中的贡献

       不同的影像组学研究采用不同期相进行病灶分割和特征提取，目前尚无统一标准^[9]。本研究采用增强扫描第1、4、7期图像作为原始数据进行特征提取，即在增强扫描的早期、中期及晚期分别提取病灶特征。研究显示CE4序列对融合模型的贡献度较高，可能是因为第4期肿瘤强化开始减退，而腺体组织依然持续强化，相对于第7期对比度较佳，信号强度稳定；而相对于第1期患者刚注入对比剂时的紧张与不适应，中期时患者紧张情绪平复，减少了运动伪影的干扰，准确反映了肿瘤的血管生成和通透性。这些特征在本研究的多参数模型和融合模型中均发挥了重要作用，提高了模型的诊断效能。

3.3.2 DWI序列在融合模型中的贡献

       SHAP图显示，DWI序列对于融合模型的贡献度更高，表明DWI所体现的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值具有较高的预测价值。此结果与吴晓燕等^[3]、李春志等^[15]的观点基本一致，认为仅仅依靠DWI高信号对鉴别NLM与乳腺癌帮助不大，此时需结合量化的ADC值进行分析。DWI通过ADC值反映水分子扩散受限程度，从而鉴别健康组织、炎性组织和癌变组织^{[26, 27]}：恶性肿瘤通常表现为扩散受限（低ADC值）^[28]，而炎症病变的ADC值可能较高；但在某些情况下，慢性炎症或纤维化也可能导致ADC值降低，而某些非肿块型乳腺癌可能因坏死或囊变导致ADC值升高，与炎症病变相似。

       总之，多特征融合神经网络模型的开发在乳腺病变分类方面实现了高准确性^[22]。徐文华等^[29]研究发现人工智能辅助下的多参数MRI可以为临床鉴别诊断提供可靠的依据，其在诊断乳腺良恶性病变方面具有较高的敏感度、特异度以及准确率，与本研究结果一致。整体来看，本研究所构建的融合模型在非肿块型乳腺癌与NLM的鉴别诊断中展现了显著优势，不仅提高了模型的诊断效能，还有效减少了误诊率，为个性化精准诊疗提供了更可靠的支持。

3.4 本研究的局限性

       （1）样本量偏小，且作为单中心、回顾性研究，未设置外部验证集，可能导致选择偏倚，可能导致过拟合风险，降低模型的外部推广性，因此本研究的结论需要通过多中心、大样本、前瞻性研究进一步验证；（2）本研究收集纳入的临床特征相对较少，例如检验指标等未采集，存在临床特征方面的局限性。因此后续将建立多中心跨地域影像数据库，丰富数据多样性，提升外部验证模型的泛化能力，同时，后期可考虑结合更多维度的临床特征构建模型，从而提高诊断效能。

4 结论

       综上所述，基于多参数MRI构建的影像组学融合模型在非肿块型乳腺癌和NLM的鉴别诊断中具有重要价值，有望为临床诊疗提供可靠依据，从而更好地为乳腺疾病患者实现精准医疗服务。