0 引言

       胃癌作为全球第五大癌症，每年新发病例逾100万例，且在亚洲地区的发病率和死亡率均处于较高水平，因此，对胃癌患者进行术前全面评估显得尤为重要^{[1, 2, 3]}。脉管侵犯定义为肿瘤细胞侵犯淋巴血管系统或肿瘤组织的小静脉中存在肿瘤细胞，其是淋巴结转移的危险因素，也是淋巴结微转移的指标，其存在可能代表着肿瘤具有侵袭性的生物学行为^{[4, 5, 6]}。相关研究已经证实脉管侵犯与淋巴结转移密切相关，故建议将脉管侵犯阳性的患者晋级为淋巴结转移阳性，进而改变其治疗方案^[7]。通常，存在脉管侵犯的胃癌患者的预后相对较差，既往研究发现，在无淋巴结转移的胃癌患者中，存在脉管侵犯患者的5年生存率为70%，而无脉管侵犯患者可达88.3%，而依靠术后的病理检查来诊断是否发生脉管侵犯具有一定的滞后性，因此术前评估是否存在脉管侵犯对于选择治疗方案及改善患者预后具有重要价值^{[8, 9, 10]}。

       在胃癌的术前无创性影像学检查中，CT和MRI是主要的两种方法。尽管基于CT的影像组学及深度学习特征来预测脉管侵犯有一定的效能，但是实际操作起来较为复杂，临床实用性仍有待进一步提高。既往研究已证实MRI具有出色的图像质量，对胃癌的诊断和分期具有良好的效能^{[11, 12, 13]}。经研究证实，弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）作为MRI的一种基线序列，利用水分子扩散率产生对比度，进而量化肿瘤的微观结构，反映肿瘤细胞结构和组织微循环相关信息，在胃癌的诊断、分期及疗效评估方面有较高的价值^{[14, 15, 16]}。在预测直肠癌以及乳腺癌等患者的脉管侵犯方面，DWI已经得到了较为广泛且有效的应用，但对胃癌患者脉管侵犯的预测价值尚不明确^{[17, 18]}。

       近期有研究应用体素内不相干运动DWI（intravoxel incoherent motion-DWI, IVIM-DWI）对胃癌患者脉管侵犯的情况进行术前评估，然而这些研究仅采用了单指数及双指数模型，对胃癌患者脉管侵犯的评估有一定的局限性。基于此，有研究通过进一步扩充测量模型，使评估更为准确而全面^[19]。而本研究使用MRI的多b值DWI定量参数对胃癌脉管侵犯进行评估，纳入既往研究采用的单指数模型（mono-exponential model, MEM）和IVIM双指数模型，同时使用扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）和拉伸指数模型（stretched exponential model, SEM），旨在更全面地为临床治疗策略的制订及预后分析提供精确的指导。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究，于2022年1月至2024年1月收集南京医科大学第一附属医院术前行胃MRI检查，并根据内镜活检结果确认为腺癌的患者。纳入标准：（1）术前接受MRI检查，检查时胃部充盈情况良好；（2）MRI检查前未于胃病灶处放置钛夹。排除标准：（1）图像质量较差，存在较大伪影影响定量评估；（2）病灶难以分辨或体积过小，无法准确测量相关参数；（3）MRI检查前进行放化疗、ESD等相关治疗；（4）MRI检查后接受新辅助治疗。患者纳排流程见图1。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，批准文号：2021-SR-475，所有患者均于检查前签署检查知情同意书。

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图1  患者纳入及排除流程图。DWI：弥散加权成像。
Fig. 1  The flow chart of inclusion and exclusion criteria for enrolled patients. DWI: diffusion weighted imaging.

1.2 检查方法

       使用3.0 T MRI扫描仪（Magnetom Skyra; Siemens Healthcare, Erlangen, Germany）对所有患者进行胃部扫描并获取相关的图像及数据，使用内置18通道体部线圈结合内置32通道脊柱线圈。扫描前进行如下准备工作：（1）检查前禁食至少8 h并确认患者有无影响检查或可能发生危险的相关禁忌证；（2）检查前15~30 min肌肉注射盐酸消旋山莨菪碱（杭州民生药业有限公司，中国，规格：1 mL：10 mg）20 mg。对于有盐酸消旋山莨菪碱禁忌证（前列腺肥大或青光眼）的患者，则改为注射盐酸屈他维林注射液[赛诺菲（杭州）制药有限公司，中国，规格：2 mL：40 mg] 40 mg；（3）注射完毕后至检查开始前饮用800~1000 mL温水，充分扩张胃部；（4）检查前进行呼吸训练，指导患者平静呼吸并在检查时尽量保持身体静止，必要时按指令进行屏气。

       检查时根据内镜检查所报告的病灶位置选取相应的检查体位，若病灶位于近端胃（胃上1/3部分，包括食管胃结合部、胃底及上部胃体），检查体位选择仰卧位；若病灶位于远端胃（胃中下2/3部分，包括胃窦、幽门及中下部胃体），检查体位则选择俯卧位，整个胃部均被包括在扫描范围内。检查内容包括常规T2WI平扫及多b值DWI扫描。常规横轴位T2WI平扫序列参数：TR 4100 ms，TE 98 ms，视野340 mm×340 mm，层厚3 mm，总扫描时间3 min。多b值DWI序列参数：横断位扫描，TR 6300 ms，TE 67 ms，层厚5 mm，b值包括0（激励次数为1）、50（激励次数为1）、200（激励次数为1）、800（激励次数为2）、1200（激励次数为4）、1500（激励次数为5）s/mm²，总扫描时间3 min 55 s。

1.3 图像分析

       感兴趣区（region of interest, ROI）由一位具有2年工作经验的放射科腹部专业组住院医师在一位具有30年工作经验的放射科腹部专业组主任医师的指导下完成勾画，两位医师均对术后病理不知情。将多b值DWI数据导入内部后处理软件（MRStation v2.0，上海市磁共振重点实验室，华东师范大学，中国上海），在病灶显示最清晰的b值手动逐层勾画全肿瘤的ROI，然后通过后处理计算得到病灶体积、MEM的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC），IVIM的扩散系数（diffusion coefficient, D）、伪扩散系数（pseudodiffusion coefficient, D^*）和灌注分数（perfusion fraction, f），DKI的平均扩散速率（mean diffusivity, MD）和平均峰度（mean kurtosis, MK），SEM的体素内平均扩散速率（distributed diffusion coefficient, DDC）和体素内水分子扩散异质性系数（α）。并在四周后重复勾画一次，两次参数值取平均值进行最终分析。

       病灶厚度由一位具有2年工作经验的腹部专业组住院医师（医师1）和7年工作经验的主治医师（医师2）在横轴位T2WI序列上对病灶最厚的区域手动进行测量，并且进行一致性分析，最终对二者的测量值取平均值进行分析。

1.4 统计学分析

       本文采用SPSS软件（27.0版本）进行统计分析并使用Graphpad prism软件（10.0版本）进行绘图。对连续变量首先通过Kolmogorov-Smirnov进行正态性检验，正态分布数据表示为中位数±标准差，非正态分布数据表示为中位数（四分位数）。二分类变量表示为频率和百分比。分类资料的组间比较采用x²检验或Fisher精确检验；连续数据的比较使用Student t检验（正态分布数据）或Wilcoxon秩和检验（非正态分布数据）。采用单变量和多变量logistic回归分析评价脉管侵犯阴性和脉管侵犯阳性的独立预测因素，首先进行单因素logistic回归分析，然后将其中P<0.05的参数纳入多因素逐步向前回归分析，以避免共线性问题。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估胃MRI相关参数预测侵犯脉管阳性的价值，并使用最高约登指数（敏感性+特异性-1）确定参数的最佳临界值。采用DeLong方法进行分析计算，比较不同模型与预测概率的曲线下面积（area under the curve, AUC）。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床及影像学特征

       本研究最终共纳入230例患者，其中男174例，女56例，经术后病理证实脉管侵犯阳性患者137例，脉管侵犯阴性患者93例。患者年龄（64.04±11.89）岁，其中脉管侵犯阳性者年龄（64.63±11.84）岁，脉管侵犯阴性者年龄（62.72±12.13）岁，两组之间性别、年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。

       脉管侵犯阳性患者的DKI_MK以及IVIM_D^*高于阴性组（P<0.001）。同时脉管侵犯阳性组的影像N分期高于阴性组（P<0.001）。此外，两组患者的病灶厚度、病灶体积、MEM_ADC、IVIM_D、SEM_α之间差异有统计学意义，阳性组患者的病灶厚度以及病灶体积大小高于阴性组，而MEM_ADC、IVIM_D、SEM_α均低于阴性组（P<0.05）。而DKI_MD、IVIM_f、SEM_DDC两组间差异无统计学意义（P>0.05）。详见表1、图2、图3。

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图2  女，65岁，胃癌脉管侵犯阴性。2A：病变的DWI图像（b=1500 s/mm²）显示胃小弯侧胃壁增厚，DWI呈高信号；2B：病灶的DKI_MK伪彩图，MK=314.5×10^-3 s/mm²。
图3  男，74岁，胃癌脉管侵犯阳性。3A：病变的DWI图像（b=1500 s/mm²）显示胃窦部胃壁增厚，DWI呈高信号；3B：病灶的DKI_MK伪彩图，MK=938.3×10^-3 s/mm²。DWI：弥散加权成像；DKI：扩散峰度成像；MK：平均峰度。
Fig. 2  Female, 65-year-old, patient with negative lymphovascular invasion of gastric cancer. 2A: The DWI image of the lesion (b = 1500 s/mm²) shows thickening of the gastric wall at the lesser curvature and high signal intensity on DWI; 2B: The pseudo-color maps of DKI_MK of the lesion, MK = 314.5 × 10^-3 s/mm².
Fig. 3  Male, 74-year-old, patient with positive lymphovascular invasion of gastric cancer. 3A: The DWI image of the lesion (b = 1500 s/mm²) shows thickening of the gastric wall at the antrum of stomach and high signal intensity on DWI; 3B: The pseudo-color maps of DKI_MK of the lesion, MK = 938.3 × 10^-3 s/mm². DWI: diffusion weighted imaging; DKI: diffusion kurtosis imaging; MK: mean kurtosis.

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表1  两组患者基线资料比较
Tab. 1  Comparison of baseline data between the two groups

2.2 单因素及多因素logistic回归分析

       将以上有统计学差异的参数纳入单因素回归模型，结果表明影像T分期、影像N分期、病灶厚度、病灶体积、MEM_ADC、DKI_MK、IVIM_D、IVIM_D^*、SEM_α是脉管侵犯的预测因子（P<0.05）。并依据单因素回归模型结果，将P<0.05的参数纳入多因素回归模型，结果显示，DKI_MK和影像N分期是预测脉管侵犯的独立危险因素（P均<0.001）。详见表2。

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表2  脉管侵犯的logistic回归分析
Tab. 2  Logistic analyses of lymphovascular invasion

2.3 影像学参数模型的构建及诊断效能分析

       根据以上回归结果建立一个组合参数模型（DKI_MK+N模型）。

       ROC分析显示（表3、图4），组合参数模型区分脉管侵犯阳性的AUC最高，为0.828，敏感度为81.0%，特异度为67.7%，其次为DKI_MK和影像N分期，AUC分别为0.809、0.666。组合参数模型和DKI_MK的诊断效能均高于影像N分期，差异有统计学意义（DeLong检验：Z=5.727、-3.529；P均<0.001）；但组合参数模型与DKI_MK的两组之间预测效能的差异无统计学意义（P>0.05）。计算DKI_MK的截断值，并绘制柱状图（图5），显示当DKI_MK≤640时，脉管侵犯率为30.8%，当DKI_MK>640，脉管侵犯率为84.6%（P<0.05）。

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图4  影像N分期、DKI_MK及联合模型的受试者工作特征曲线。*：P<0.05；ns：差异无统计学意义。AUC：曲线下面积；DKI：扩散峰度成像；MK：平均峰度。
Fig. 4  The receiver operating characteristic curve of imaging N-staging, DKI_MK and combined model. *: P < 0.05; ns: no statistical difference; AUC: area under the curve; DKI: diffusion kurtosis imaging; MK: mean kurtosis.

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图5  所有患者、DKI_MK≤640以及DKI_MK>640的组成比。DKI：扩散峰度成像；MK：平均峰度。
Fig. 5  The composition ratio of total patients, patients with DKI_MK ≤ 640 and patients with DKI_MK > 640. DKI: diffusion kurtosis imaging; MK: mean kurtosis.

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表3  胃MRI相关参数对脉管侵犯的预测效能
Tab. 3  Predictive efficacy of related gastric MRI parameters on lymphovascular invasion

3 讨论

       本研究探讨了常规影像特征以及多b值DWI参数特征在术前预测胃癌脉管侵犯中的潜在价值。研究初步表明，影像T分期、影像N分期、病灶厚度、病灶体积、MEM_ADC、IVIM_D、IVIM_D^*、DKI_MK和SEM_α值在脉管侵犯阳性及阴性组中存在差异，其中DKI_MK和影像N分期可以作为独立预测指标。本研究首次纳入MEM、IVIM、DKI和SEM四种模型，并以独立预测指标构建联合模型，旨在提高胃癌脉管侵犯的预测效能，为术前对胃癌患者进行预后预测和精准治疗提供了新的影像学依据。

3.1 胃MRI预测胃癌脉管侵犯

       脉管侵犯为肿瘤细胞浸润血管和淋巴管，可以作为判断胃癌侵袭性的指标，也是胃癌无进展生存期的不良预后因素^{[20, 21, 22]}。同时有学者提出建议对术前评估有脉管侵犯的I期患者，应考虑进行术后辅助化疗^[23]。然而，目前术前评估脉管侵犯主要依靠术后的病理学检查，具有滞后性，故现在尚缺乏成熟且无创的评估手段^[24]。既往研究多聚焦于能谱CT的参数，相比较而言，MRI具有较高的软组织对比度及可以多参数、多模态、多方位成像的优势，提供了更多的肿瘤异质性信息。随着腹部成像技术的发展，胃MRI高分辨成像得以实现，并在胃癌的临床诊断及治疗中得到了越来越多的应用^{[2, 25]}。在本课题组前期工作及研究已经证实MRI在评估胃癌的图像质量及分期中具有出色及稳定的表现^[26]，并证明了MRI能够有效预测进展期胃癌的组织病理特征及新辅助治疗的疗效^{[27, 28]}。基于此，本研究通过MRI在术前对胃癌脉管侵犯进行预测，证实了MRI相关参数可以作为脉管侵犯的独立预测因子，并且具有较高的诊断效能，这也进一步强调了采用MRI对胃癌评估的必要性及有效性。

3.2 MRI相关参数预测胃癌脉管侵犯

       本文发现病灶厚度越大，则越容易发生脉管侵犯，但其并未作为脉管侵犯的独立预测因子，这与既往文章中提及病灶厚度可以作为脉管侵犯的独立预测因子不一致，笔者认为，这种差异性可能与病灶厚度易受胃的充盈方式以及癌灶生长方式的影响有关^[27]。此外，影像T分期和影像N分期均有助于预测胃癌患者脉管侵犯的状态，但仅有影像N分期是预测胃癌脉管侵犯的独立危险因素。同时，影像N分期越高的胃癌患者越容易出现脉管侵犯，且该结论具有统计学意义。

3.3 MRI多b值DWI定量参数模型预测胃癌脉管侵犯

       LU等^[29]的研究指出，脉管侵犯是胃癌术后复发的独立预测因子。脉管侵犯阳性患者的术后3年及5年生存率均低于阴性组，因此，LU等建议将对脉管侵犯的评估纳入到TNM分期中，这进一步证明了我们采用胃MRI多参数模型对脉管侵犯术前评估的可行性。既往研究表明ADC值越低，TN分期越高，但由于其微循环灌注的影响，诊断效能低于其余参数，这与我们所发现的虽然在脉管侵犯阴性组ADC值较高，但并不是独立预测因子的结论相符合，故而本文进一步纳入了IVIM模型进行评估^[30]。

       LI等^[19]和杨慧远等^[31]的研究表明IVIM有助于术前预测可切除胃癌的脉管侵犯。二者均发现脉管侵犯阳性组的MEM_ADC及IVIM_D值低于阴性组，这与本文的结论一致。在IVIM模型中，f值反映了肿瘤的微循环灌注情况，D^*代表体素内微循环的不相干运动，即与灌注相关的扩散运动。本研究中脉管侵犯阳性组的IVIM_D^*值高于阴性组，且差异具有统计学意义，而两组间IVIM_f值差异不具有统计学意义。笔者认为这可能与样本量和b值选择有关，所以IVIM模型在术前预测胃癌脉管侵犯的价值还需要进一步验证。

       既往研究使用的测量模型（单指数和双指数模型）过于单一，本研究进一步扩充样本量并加入了扩散峰度（DKI）及拉伸指数（SEM）模型，并且将黏液腺癌患者纳入，对胃癌患者的脉管侵犯评估更加全面，更具指导意义^[19]。尽管MEM_ADC、IVIM_D、IVIM_D*、DKI_MK和SEM_α均有助于预测胃癌患者的脉管侵犯状态，但只有DKI_MK是预测胃癌脉管侵犯的独立危险因素。胃癌患者的DKI_MK值越高，其发生脉管侵犯的可能性越大，且在两组间的差异具有统计学意义。笔者认为这可能与DKI_MK可以作为Ki-67高表达的独立预测因子，从而反映胃腺癌的增殖状态有关^[32]。此外，本文发现两组之间SEM_α虽然具有差异性，但是并不是独立预测因子。SEM_α反映了组织的复杂程度和不均质性，其计算方式是通过信号衰减得出，故而此参数不能独立预测脉管侵犯可能与b值的选择有关^[33]。

3.4 MRI相关参数及多b值DWI定量参数模型预测胃癌脉管侵犯的效能

       本研究通过对DKI_MK、影像N分期及组合参数的诊断效能进行分析。结果显示组合参数和DKI_MK的诊断效能高于影像N分期，且组合参数与DKI_MK的AUC之间差异无统计学意义。因此，我们认为可以单独使用DKI_MK对脉管侵犯进行术前预测。当DKI_MK>640时，患者脉管侵犯的概率提升至84.6%，这表明较高的DKI_MK与脉管侵犯的高风险密切相关。基于上述发现，我们建议在术前使用DKI_MK参数对胃癌患者的脉管侵犯情况进行预测，这对临床的治疗策略及预后评估有一定的指导意义。

3.5 局限性

       本研究有以下局限性：（1）尽管本研究纳入的患者数量大于以往的研究，但仍是一项单中心研究，可能存在选择偏倚，故而需要在未来进行多中心研究对模型的性能进行验证以及进一步进行优化。（2）本研究仅对在术前未进行任何治疗的患者进行了讨论，存在研究偏差，在后续的研究中需要进一步扩大纳入范围进行讨论。（3）与胃癌相关的免疫组织化学特征和血清学标志物以及其他潜在的预测因素本文并未纳入，这需要在后续的研究中进行进一步讨论。

4 结论

       综上所述，DKI_MK和影像N分期作为独立危险因素，DKI_MK以及影像N分期越高则越易出现脉管侵犯。但考虑到临床的简便性及实用性，我们更推荐临床在术前使用DKI_MK指标对脉管侵犯进行评估。