0 引言

       糖尿病前期（prediabetes mellitus, PDM）被定义为血糖水平高于正常范围但尚未达到糖尿病诊断标准的状态，包括空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）、糖耐量减低（impaired glucose tolerance, IGT）及两者混合状态（IFG+IGT）^[1]。2010年美国糖尿病协会进一步将糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）5.7%~6.4% 纳入其诊断标准^[1]。据统计，全球约有31.8亿人处于PDM状态，其中每年约有5%~10%会发展为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）^[2]，T2DM作为一种复杂的代谢性疾病，可对多个器官造成严重损害^[3]。研究表明，T2DM与认知能力下降之间存在关联，尤其与轻度认知障碍之间的相关性更为显著^[4]，而PDM作为T2DM的前驱阶段，被认为是一个加速认知衰退的亚临床期，为未来的认知障碍奠定了基础。研究发现，PDM患者与认知功能的下降、神经退行性疾病的风险增加等密切相关^{[5, 6]}。这一现象与脑龄增加所致的大脑老化加速密切相关^[7]，具体表现为整体认知功能、视觉空间处理、语言流畅性、情景记忆和执行功能下降^{[8, 9, 10, 11]}。因此，早期发现PDM相关脑损伤对于预防认知功能进一步恶化至关重要。

       由于难以获取PDM患者的活体脑组织标本，目前对其脑损伤引发认知功能障碍的机制尚未明确，推测可能与多种因素相关，包括胰岛素抵抗、淀粉样蛋白异常沉积、高血糖毒性、氧化应激激活、慢性炎症及晚期糖基化终末产物生成等^{[12, 13, 14]}，这些代谢异常与病理产物可能通过损伤血脑屏障、诱发神经炎症等通路，介导脑结构与功能的改变^{[12, 15]}。随着神经影像学技术的不断发展，MRI凭借其多模态技术优势，能够无创获取脑部结构、类淋巴系统及脑功能等多维度影像学特征，为深入探究PDM认知障碍的发病机制提供了关键的影像学研究手段。然而，近年来关于PDM相关认知障碍的多模态MRI研究虽揭示了脑结构与功能的异常改变，但结果仍较为分散，缺乏系统性整合。本文系统梳理了基于多模态MRI技术的PDM脑部结构及功能改变研究进展，同时指出当前研究存在的不足，探讨未来研究方向，旨在为阐述PDM相关认知功能障碍的病理机制、优化临床治疗决策提供新的思路。

1 相关MRI技术及图论分析概述

       灰质结构相关MRI技术：三维T1加权成像（3D-T1 weighted imaging, 3D-T1WI）技术早期已应用于PDM脑损伤研究，并识别出多个结构上的差异，包括大脑皮层、皮层下核团改变等^[5]。这些结构改变不仅为研究PDM脑病机制提供了重要线索，其显著差异脑区也被视为潜在认知障碍的生物标志物^[5]。其次还能进一步基于该技术获取的影像数据构建灰质协变网络^[16]，为深入探究PDM相关脑损伤的灰质结构异常，提供多维度的影像学评估方法。

       白质结构相关MRI技术：液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）成像能够清晰显示白质高信号（white matter hyperintensities, WMHs）^[17]，这类信号源于白质神经纤维通路的病变，可能通过破坏认知脑网络的连接影响脑功能，且其分布与脑小血管病变存在密切关联^[18]。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术凭借无创特性，不仅能定量评估脑白质纤维束的完整性、方向性及连通性，实现神经元结构的在体可视化和神经恢复程度的量化^[19]；更可通过捕捉水分子在脑组织内的扩散特性，构建脑区间的结构连接网络，为解析脑白质微细结构、神经纤维底层构造及多种病理状况提供关键影像学支持^[20]。在具体应用中，DTI 衍生的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）等参数具有重要价值。这些参数既能通过量化白质纤维束的微观变化，精准评估脑部疾病引发的白质损伤^[21]（例如FA值降低、MD值升高可有效反映脱髓鞘或轴突损伤等病理改变^[22]）；又能为结构连接网络的拓扑属性分析提供数据基础^[23]，从而在微观结构与宏观网络层面，为PDM相关脑损伤白质结构异常的研究提供多维度证据。

       脑类淋巴系统（glymphatic system, GS）功能相关MRI技术：沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular spaces, DTI-ALPS）作为评估大脑间质液动力学的新型MRI技术，可间接反映GS的功能状态^[24]，研究表明，ALPS指数降低提示GS清除效率下降或通路障碍，且与胰岛素抵抗及认知功能下降存在显著相关性^{[25, 26]}。这为揭示糖代谢异常通过损害脑内废物清除机制进而导致认知功能下降提供了影像学证据，为PDM脑病的研究提供了新视角。

       脑功能相关MRI技术：功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）通过检测与神经元活动相关的血流变化[血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）]来间接反映大脑的功能状态^[27]。其主要分为两大类：静息态功能磁共振成像（resting-stage fMRI, rs-fMRI）和任务态功能磁共振成像（task-based fMRI, t-fMRI）。目前仅rs-fMRI用于PDM脑损伤研究。rs-fMRI 的各种算法一般是从功能分化和功能整合两个基本方面来理解和研究大脑活动^[28]。功能分化主要研究单个rs-fMRI信号的特征，包括低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等。功能整合研究多个rs-fMRI时间序列信号之间的关系，包括功能连接（functional connectivity, FC）、功能连接密度（functional connectivity density, FCD）及图论分析等。因此，rs-fMRI的分化与整合特征，在功能层面可为PDM相关脑损伤的功能异常研究提供多维度视角的证据。

       图论分析：是复杂脑网络最主要的研究方法，其通过大量的节点、边构建出大规模的网络连接，映射了大脑网络的空间拓扑形态，已广泛应用于不同维度构建的大脑网络^[29]。相比于传统的研究方法，将先进大脑成像技术（如3D-T1WI、DTI、rs-fMRI等）与图论分析两者相结合，可以从网络拓扑特性方面为PDM异常认知障碍相关的神经机制提供新的视角。图论指标基本可以分为两大类：整体属性和局部属性。前者常用的指标包括反映拓扑隔离特征的聚类系数，反映网络中高度数节点连接模式的富人俱乐部，以及反映网络分离和整合之间最佳平衡的小世界属性等；后者常用的指标包括节点度、局部效率等^[30]。

2 脑结构改变的研究进展

       结构MRI显示脑内灰质与白质存在多方面结构异常，PDM的脑结构异常包括脑皮层变薄、皮层下核团萎缩、灰质协变网络失序以及WMHs负荷增多、白质纤维束完整性下降。

2.1 灰质结构改变

2.1.1 脑皮层的改变

       大脑皮层进行性变薄是临床前和临床痴呆中脑萎缩的神经影像学标志^[31]。在PDM患者中，SHIN等^[32]研究发现，HbA1c与脑皮层变薄显著相关，且最大负效应出现在前额上回和颞上回皮层，而颞叶及额叶是维持认知功能的核心脑区，其结构完整性与多种高级神经活动密切相关，这提示PDM阶段的代谢异常可能已通过影响关键脑区结构而关联认知功能。另有研究针对PDM患者进一步证实，其额叶、顶叶等高级认知功能区的皮层体积呈现特异性减少，这种结构改变与患者认知功能评分的下降存在显著相关性^[33]。上述研究结果共同凸显了监测PDM患者脑皮层结构变化对早期识别认知功能障碍风险的临床价值，为早期干预提供了潜在的生物标志物。

2.1.2 皮层下核团的改变

       在PDM患者中，皮层下核团存在特征性结构改变，作为边缘系统核心且在情景记忆、导航及感知等认知功能中起关键作用的海马尤为重要^[34]，研究显示PDM患者双侧海马体积较健康对照组减少^{[11, 35]}；鉴于海马亚区的结构异质性^[36]，部分研究通过影像分割技术测算亚区体积并呈现不同结果，其中一项横断面研究发现PDM患者双侧旁下托体积显著减小，旁下托与空间导航功能相关，其萎缩可能与PDM患者的认知功能障碍（如空间记忆受损）有关^[36]。另一项研究显示左海马尾部体积与HbA1c水平呈负相关且与执行功能障碍评分相关^[37]。而纳入大样本的马斯特里赫特研究虽未发现PDM与海马亚区体积的直接关联，但线性趋势分析显示从正常对照到PDM存在海马亚区体积渐进性缩减的剂量-反应关系，表明糖代谢异常与海马结构改变可能存在累积效应^[38]。

       除海马体积减小外，CHOI等^[39]通过因果结构协方差网络分析发现，在非糖尿病-PDM-糖尿病的连续进展中，基底神经节灰质体积呈显著线性减小并进一步驱动双侧颞回、额极等区域体积减小。值得注意的是，PDM的基底神经节体积已呈现与糖尿病组一致的递减趋势，提示其可能作为早期启动枢纽，引发全脑网络级联损伤。另有研究显示^[40]，PDM患者皮层下灰质体积及部分皮层下亚区（如双侧丘脑、右侧壳核）体积显著低于正常水平，且认知量表评分与双侧丘脑体积呈正相关关系，表明丘脑体积的缩小可能与认知功能下降存在关联。与此同时，有研究也发现PDM患者丘脑、壳核体积减小，且随血糖代谢恶化逐渐减小^[41]。

2.1.3 灰质协变网络的改变

       灰质协变网络通过脑区之间在形态特征上的共同变化及其成熟过程的相互连接而构建的复杂网络^[16]。DENG等^[42]结合图论研究发现：与正常对照组相比，PDM患者的灰质协变网络表现出平均聚类系数和局部效率升高，且对随机损害更为敏感。提示PDM患者为应对轻微认知下降，脑灰质网络会通过重组来进行补偿；随着病程的增加及疾病的进展，这种补偿机制最终会被打破。

       综上所述，基于灰质结构MR研究显示，PDM 患者存在与认知障碍相关的特征性脑结构改变，包括额颞叶等皮层区域变薄、体积减小，海马等皮层下核团萎缩，以及灰质协变网络的代偿性重构，且这些改变与认知功能下降相关。但现有研究存在局限：海马亚区改变结论不一，皮层下核团间及与皮层的协同改变机制不明，灰质协变网络动态变化未明。未来需借助高分辨率结构MRI，扩大脑区研究范围，结合纵向设计追踪网络动态，为PDM相关认知障碍的预警和干预提供依据。

2.2 白质结构改变

2.2.1 WMHs改变

       一项荟萃分析证实，WMHs体积与认知障碍风险存在显著的正相关性^[43]。马斯特里赫特研究^[44]发现PDM患者的WMHs体积增大，其回归系数约T2DM患者的1/3至1/2。且血糖代谢指标（HbA1c、空腹血糖及2小时负荷后血糖水平）与WMHs体积显著相关。另有研究显示^[45]，正常对照组的WMHs多局限于室旁区域，在半数人群中仅存在246个病变体素，病变体积较小。而PDM组的WMHs病变范围从脑室周围扩展至额叶区域，半数人群中病变体素近795个，体积显著增大，由于额叶区域与认知功能障碍直接相关^[46]，这一分布差异提示PDM相关WMHs可能对认知网络产生更显著的影响。

2.2.2 白质纤维束完整性改变

       PDM患者的白质微结构及网络连接也存在显著异常，相关研究为理解其神经认知损伤机制提供了重要线索。JING等^[47]使用基于区域的空间统计分析评估PDM患者的白质完整性发现，合并IFG与IGT的PDM患者前放射冠等局部白质微结构完整性降低，表现为FA下降、MD升高，且与空腹血糖、HbA1c正相关，而整体PDM患者未显示明显异常。研究还发现，全局FA/MD分别与WMHs体积呈负/正相关，提示PDM（尤其合并IFG/IGT 者）已存在神经微结构损伤，可能为认知功能下降的早期标志。VERGOOSSEN等^[48]使用全脑白质束成像评估了PDM患者的白质网络组织。具体而言，本研究通过分析多个大脑区域的白质连接数、拓扑结构及通信性发现，相较于正常对照者，PDM患者的节点度显著降低，直观反映出白质连接数量减少。不仅如此，PDM患者多个与衰老相关的半球内连接束体积也明显较小。聚焦于局部连接特征，其局部效率和聚类系数同样处于较低水平，表明患者大脑局部连接存在明显薄弱环节。这些全方位的脑结构连接缺陷，极有可能对大脑功能的正常运作及认知能力造成潜在负面影响。富人俱乐部组织是在大脑网络中高度连接的区域，是高效整合通信的重要网络核心节点^[49]，富人俱乐部组织的破坏与认知异常相关^[50]，ZHOU等^[23]通过DTI结合图论研究发现，PDM患者大脑富人俱乐部组织已出现额叶外围区域连接损伤，表现为局部及馈线连接密度/强度下降，伴随低度数节点代偿性连接增强，且空腹血糖与局部连接强度负相关。提示大脑信息整合效率可能受损，与认知功能异常存在潜在关联，为糖尿病早期神经认知风险提供了结构网络层面的预警证据。

       综上所述，基于白质结构MR研究显示，PDM可通过损害脑白质微结构（增加 WMHs负荷、降低白质纤维束完整性）引发潜在认知障碍，具体表现为WMHs体积增大且累及额叶，白质网络连接减少、局部连接薄弱及富人俱乐部组织损伤。但 JING等^[47]发现，仅合并IFG和IGT的PDM患者存在白质纤维束改变，提示不同代谢状态的PDM患者脑白质损伤程度可能有差异。因此，未来需进一步研究PDM相关代谢指标（如IFG、IGT及HbA1c）在脑白质损伤分层中的作用，以明确不同指标水平下脑白质微结构损伤特征，为认知障碍早期识别和干预提供精准依据。

3 脑GS功能改变

       DTI-ALPS作为评估大脑间质液动力学的新型MRI技术，可间接反映GS的功能状态^[24]，研究表明，ALPS指数降低提示GS清除效率下降或通路障碍，且与胰岛素抵抗及认知功能下降存在显著相关性^{[25, 26]}。然而当前研究结论尚存在分歧：TUERXUN等^[25]发现PDM组DTI-ALPS指数显著低于正常糖代谢组，而TIAN等^[51]的研究则未观察到组间显著差异。这种矛盾可能与现有研究普遍存在样本量较小（多数研究n<50）、血糖代谢异常诊断标准不统一等方法学局限相关。未来需通过多中心、大样本量临床研究，进一步验证 DTI-ALPS 技术在 PDM 早期诊断中的敏感性及临床应用价值。

4 脑静息态功能改变

       BOLD是rs-fMRI中的核心技术，通过检测血液中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的磁性差异，间接反映脑部神经活动^[27]。目前rs-fMRI的各种算法一般是从功能分化和功能整合两个基本方面来理解和研究大脑活动^[28]。功能分化主要研究单个rs-fMRI信号的特征，包括ALFF和ReHo等。功能整合研究多个 rs-fMRI时间序列信号之间的关系，包括FC、FCD及图论分析等。

       功能分化研究领域，通过评估局部脑区域的活动特征，龚莉雅等^[52]研究显示PDM患者在左侧额下回、眶额皮质及右侧额中回等区域的ALFF值显著升高，而右侧下顶小叶ALFF值降低，提示额叶代偿性活动增强与顶叶功能损伤并存。进一步的zReHo分析显示，PDM患者右侧额上回、额下回及眶额皮质的局部神经活动同步性（zReHo值）显著升高，而双侧枕外侧皮质的zReHo值降低，反映了视觉空间网络的早期功能受损。这些变化与血糖控制水平和认知功能显著相关。

       在功能整合研究领域，通过评估不同脑区之间的协同活动特征，LOPEZ-VILARET等^[53]发现，PDM患者默认模式网络（default mode network, DMN）中，女性右楔前叶的长程FCD显著升高，且左内侧眶额皮质的短程FCD随胰岛素抵抗加剧而降低，上述变化与计划能力和整体认知评分相关。研究提示，DMN核心区域的功能重组可能是PDM维持认知功能的代偿机制，而女性及高胰岛素抵抗状态下DMN核心区域的连接异常可作为干预糖代谢异常相关认知衰退的潜在靶点。然而，SADLER等^[54]的研究却呈现不同结论，其未发现DMN组间差异，但观察PDM患者的腹侧注意网络与视觉网络、躯体感觉网络的FC显著增强，而健康个体的腹侧注意网络与扣带回-岛叶任务控制网络的FC更强，PDM可能通过重塑腹侧注意网络的连接模式，促使大脑从依赖扣带回-岛叶任务控制网络的自我控制神经环路转向增强视觉网络和躯体感觉网络的感觉处理及外部刺激响应。此外，图论分析表明，PDM患者脑功能网络仍保留小世界属性，但局部效率增高，这可能与信息整合能力改变有关^[55]。更值得关注的是，JING等^[40]通过耦合功能及结构研究显示：相较于健康人，PDM患者的结构损伤可能通过功能重组部分代偿。具体而言，丘脑与视觉网络的功能连接增强，可能补偿其体积减小导致的认知损伤，而长期高血糖可能突破代偿阈值，最终导致功能网络效率崩溃。

       综上所述，基于rs-fMRI研究显示，PDM患者存在与认知障碍相关的脑功能改变，这些改变可反映出患者局部脑区（如额叶代偿增强、顶叶功能损伤、视觉空间网络早期受损，且与血糖和认知相关）及功能整合脑区的功能异常，包括DMN部分区域可能存在认知代偿、腹侧注意网络连接模式重塑，脑功能网络虽保留小世界属性但局部效率增高（或与信息整合能力改变相关），以及结构损伤可能通过功能重组部分代偿（如丘脑与视觉网络功能连接增强补偿体积减小导致的认知损伤，而长期高血糖可能突破代偿阈值引发功能网络效率崩溃）。但目前关于PDM患者DMN的研究结论有分歧，LOPEZ-VILARET等^[53]认为其核心区域功能重组可能是代偿机制，SADLER等^[54]却未发现组间差异，这可能与样本量、血糖指标等有关，未来仍需更多研究明确机制。

5 总结与展望

       PDM作为一种可导致认知障碍与功能退化的多系统损害疾病，MRI多模态技术能够从脑结构、脑类淋巴系统功能及静息态功能网络等方面识别其与认知障碍相关的病理变化：结构MRI可用于分析PDM对大脑灰质体积、灰质协变网络及白质微观结构的影响，揭示区域性脑萎缩及白质纤维完整性异常；DTI-ALPS技术通过无创评估脑类淋巴系统功能，为阐明PDM患者脑淋巴代谢障碍的病理生理学机制提供新视角；基于rs-fMRI分析则可解析静息态功能性连接网络，揭示PDM对脑区协同活动的干扰及其导致认知损伤的机制，该技术在筛选认知障碍相关生物标志物方面展现出重要价值，这些生物标志物不仅有助于提高临床诊断准确性，还能为开发基于分子机制的治疗方案提供靶点。然而当前研究仍存在争议与局限：部分研究证实PDM与脑部结构/功能改变显著相关，但另一些研究因研究设计、样本选择及成像技术参数等异质性未能获得一致证据；同时，目前基于MRI的研究主要集中于结构测量和rs-fMRI，对t-fMRI的探索较少。未来需整合多维度研究视角并采用统一标准化方法进行多中心评估PDM对认知障碍的影响。