0 引言

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是一组由多种病因引发的、以脑小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉受累为核心的病理过程，可导致一系列特征性的临床与影像学表现^[1]。临床上，CSVD患者常表现为认知功能障碍、情绪障碍、头晕及步态功能异常、球麻痹和二便失禁等症状^[2]。CSVD占脑血管疾病的20%左右，临床危害及疾病负担严重，已成为当前脑血管病领域亟待解决的重要问题^{[3, 4]}。认知障碍（cognitive impairment, CI）是一类由获得性、持续性认知功能损害引发的综合征^{[5, 6, 7]}，其核心特征为患者在记忆、计算、理解判断、定向、语言及日常活动执行能力等功能下降^{[8, 9, 10]}。近年来，CSVD与CI之间的内在关联逐步得到揭示^{[11, 12]}。CSVD 相关CI可进展为痴呆，在血管性痴呆病中发生率高达36%至67%^{[13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]}。因此，早期的临床及影像诊断能够帮助及早采取有效干预措施，延缓病情发展, 脑类淋巴系统（glymphatic system, GM）的发现为阐释CSVD相关CI的病理机制提供了独特视角，类淋巴相关的影像学改变也将为早期诊断提供有价值的影像标志物。但目前现有综述暂缺乏对于类淋巴与CSVD相关CI关联的病理机制的系统总结，以及类淋巴在CSVD相关CI影像诊断中有何种应用的总结。因此本文总结脑类淋巴系统与CSVD相关CI关联的病理机制，系统梳理基于脑类淋巴的影像检查技术的研究进展，旨在为临床早期诊断CSVD相关CI提供新的思路与有价值的影像标志物。

1 类淋巴与CSVD相关CI的内在机制

       类淋巴系统的概念最早由ILIFF等提出，其核心病理机制为，心脏搏动产生的动脉压力波推动脑脊液沿动脉周围间隙进入脑实质，在水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）的介导下与间质液混合，并储存于血管周围星形细胞终足^{[21, 22, 23]}，随后，混合液经静脉周围间隙，由颅神经和脊神经排出脑组织，最终通过脑膜及颅骨周围软组织中的传统淋巴管完成从中枢神经系统的清除^{[24, 25, 26, 27, 28]}。类淋巴系统主要承担清除脑内废物和营养物质运输的任务，对脑废物清除和脑内物质交换有着不可替代的作用。研究表明，脑类淋巴系统在CSVD相关CI的发生发展中具有重要作用^{[29, 30, 31]}。

1.1 神经血管单位影响类淋巴运输代谢功能

       类淋巴系统与神经血管单位在多个方面存在密切相互作用^{[32, 33]}。首先，二者在细胞层面存在关联。生理状态下，类淋巴系统可辅助神经血管单位为大脑正常活动提供充足的血流与营养支持^[34]。当二者功能异常时，脑内缺血缺氧状态会导致少突胶质细胞死亡；而少突胶质细胞通过形成髓鞘保障神经冲动在灰质不同区域间的正常传导，维持白质功能稳定^[35]。因此这种损伤会进一步引发缺血部位轴突退化，最终导致白质功能受损^[36]，而白质损伤与CSVD相关CI存在直接关联^{[5, 37]}。此外，在类淋巴系统转运中起关键作用的AQP4可直接损害少突胶质细胞，进而导致白质受损^[38]。已有研究显示，视神经脊髓炎免疫球蛋白G/AQP4 可损害星形胶质细胞功能，且这种损害会进一步引发脱髓鞘现象，且该过程不依赖补体激活^[38]。其次，二者在转运动力方面存在联系。神经血管单位通过维持正常的血液运转为心脏功能稳定提供支持，LEE等在小鼠实验中发现，脑脊液与血液流动方向一致，且与心脏周期频率同步^[39]，表明心功能与脑脊液的流动方向及速度密切相关。有研究则证实脑血流变化与心脏功能改变直接相关。心功能正常运转产生的动脉压力波可驱动类淋巴系统转运脑脊液，清除脑内代谢废物；而代谢废物（如同型半胱氨酸）的异常积累会激活小胶质细胞，释放炎症因子破坏神经元-血管耦联，加剧血管与神经元损伤，进而诱发CSVD相关CI^[40]。第三，睡眠-觉醒周期的作用近年来也受到广泛关注，在正常睡眠-觉醒周期中，自主神经通过影响心脏和血管，调控神经血管单位功能，保障脑白质的稳定血流与代谢需求；同时，类淋巴系统因代谢需求被激活，加快间质液流动与错误折叠蛋白（如淀粉样β蛋白）的清除，有效清理脑白质代谢废物，维护白质正常功能，二者在代谢层面的紧密配合是维持白质功能的关键。而当睡眠-觉醒周期紊乱时，神经血管单位的血管弹性、血流稳定性等功能状态会间接影响类淋巴系统在脑白质的压力环境、液体交换及废物清除效率，这种配合异常引发的脑白质病变可能进一步加重CI^[41]。综上，在上述细胞、转运动力及睡眠-觉醒周期相关的三种情形中，类淋巴系统与神经血管单位的协同异常共同促进了CI的加重。

1.2 血管重塑影响类淋巴运输代谢功能

       血管重塑可直接影响血管周围间隙及血流状态，导致类淋巴系统功能失调。不同病因引发的血管重塑在微观层面存在显著差异。首先，在代谢紊乱方面，过量葡萄糖经多元醇通路代谢可导致细胞内山梨醇异常蓄积，破坏细胞渗透压平衡，最终引发内皮细胞功能异常^[42]。同时，高血糖会促进晚期糖基化终末产物生成，这类产物与胶原蛋白交联后可导致血管壁硬化^[43]。其次，在血管活性物质平衡方面，高血糖状态会打破血管舒缩调节机制，糖尿病状态下，内皮型一氧化氮合酶活性受抑或L-精氨酸缺乏可减少一氧化氮生成，损害血管舒张功能，同时内皮素-1等收缩因子增多会增加血管收缩阻力^{[44, 45]}。此外，在细胞外基质改变方面，高血糖可导致弹性蛋白表达异常，冠状动脉中弹性蛋白表达增加，而主动脉中表达减少，进而改变血管壁弹性^[46]。最后，长期血压升高状态可诱发动脉壁平滑肌细胞增殖及血源细胞向内皮下区域浸润，伴随结缔组织积聚，导致血管内壁增厚^{[47, 48, 49]}；同时，血压升高易引起弹性纤维降解，使动脉僵硬度增加^[50]。血管重塑会导致血管壁增厚、管腔直径减小，进而改变血管间隙，干扰脑脊液流动并引发代谢异常，类淋巴系统功能异常可进一步诱发CSVD相关CI。此外，血管重塑会恶化脑部微环境，可能减少脑内血流，长期低灌注可激活脑白质区小胶质细胞并引发轻度星形细胞增生，干扰神经传递功能、损害脑白质，最终诱发CSVD相关CI。

1.3 蛋白质异常积累阻碍类淋巴运输功能

       某些蛋白质的异常积累可干扰类淋巴系统的正常转运功能，导致脑脊液流动受阻，进而恶化脑小血管的生存微环境，加重CI。研究发现，当组织金属蛋白酶抑制剂3、玻连蛋白等细胞外基质蛋白的异常积累，可能通过改变血管壁特性及细胞外基质稳态，影响类淋巴系统的血管周围间隙结构与脑脊液流动，最终诱发CSVD^[51]。此外，与CI密切相关的β淀粉样蛋白异常沉积也可诱发CSVD^[52]。β淀粉样蛋白的异常堆积会异常激活小胶质细胞，促使其释放大量炎症因子（如白细胞介素-1β），这些因子通过损伤内皮细胞引发血管周围血肿，不仅导致CSVD的发生，还会进一步加重CI^[53]。综上，蛋白质异常积累与类淋巴系统转运功能之间存在互为因果的关系，二者通过共同影响脑小血管的生存状态，加剧CI的进展。

2 影像技术在类淋巴系统异常/失调导致CSVD相关CI诊断中的应用

       类淋巴系统在CSVD相关CI的发生发展过程中具有重要的作用，对类淋巴功能状态的影像学诊断有助于临床早期发现CSVD相关的CI障碍。随着影像技术的不断进步^[54]，目前较为广泛应用的类淋巴系统检测技术主要有以下几种。

2.1 扩散张量图像分析沿血管周围间隙技术

       扩散张量图像分析沿血管周围间隙（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）技术是一种利用扩散图像评估脑类淋巴活性的非侵入性方法，其原理基于水分子扩散特性：规定髓静脉垂直于脑室壁走行，血管周围间隙与髓静脉方向一致（即左右方向，x轴），而投射纤维和联合纤维分别沿头足方向（z轴）和前后方向（y轴）分布，通过测量水分子在不同方向的扩散率，可近似得出沿血管周围间隙方向的扩散率，进而评估类淋巴活性^[55]。该技术的核心指标为ALPS指数，当指数>1时提示血管周围间隙方向扩散占主导，接近1则表明扩散受限。

       自TAOKA等^[55]首次提出以来，关于该技术合理性及应用的研究逐步增多。合理性验证主要通过对同一批患者同步采用DTI-ALPS 技术与传统技术，比较两者结果以验证其可行性。TAOKA等在CI患者研究中发现，ALPS指数与简易精神状态检查评分呈显著正相关。ZHANG等^[56]将该技术与动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）对比，证实ALPS指数与类淋巴清除率存在显著相关性。目前，该技术已在临床中得到广泛应用：KAMAGATA等^[57]在CI对比研究中发现，CI患者的 ALPS 指数显著低于健康对照者。HONG等^[58]的研究表明，ALPS指数与CSVD相关CI存在强关联性。TIAN等^[59]则提出将ALPS指数作为CSVD相关CI的独立标志物。随着研究与应用的深入，DTI-ALPS技术在CSVD相关CI诊断中的重要性正不断得到认可。

       DTI技术可清晰显示脑白质纤维束的走向与分布，有助于揭示大脑结构的解剖学信息，但该技术需借助复杂的算法及软件工具，增加了研究与临床应用的难度。未来可通过统一自动化与手动设置操作，以弥补DTI技术现有的不足。

2.2 血管周围空间扩散加权图像分析技术

       血管周围空间扩散加权图像（diffusion-weighted image analysis along the perivascular space, DWI-ALPS）分析技术是DTI的一种简化形式，其核心特点为可在不同b值条件下检测脑脊液流动情况。作为一种基于MRI的扩散评估技术，其原理主要是通过检测水分子运动的信号强度来反映脑内微观结构特征。DWI技术的关键指标包括b值和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC），二者可协同平衡血流信号抑制与信噪比，有效避免低b值情况下受血流信号污染的问题。

       该技术的合理性已得到多项研究验证。在100例脑室扩张患者的试验中，脑室扩张组侧脑室及第三脑室的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）信号强度显著高于对照组^[60]；而针对健康人群的研究显示，间质液体体积增加会导致扩散峰度降低，这一结果证实该技术能够准确反映脑脊液的流动状态。在临床应用方面，DWI-ALPS 技术已得到广泛探索。对128例脑部MRI无异常患者的回顾性分析显示，测量所得的DWI-ALPS指数相关性系数达0.85，有力证明了该技术检测结果的良好可重复性^[61]。进一步分析发现，年龄与DWI-ALPS指数的线性回归相关系数为-0.20，而二次回归分析相关系数为0.39，提示二次回归分析的相关性更显著，且相关分布存在峰值的可能性更大，进一步验证了该技术的合理性。此外，DWI技术对急性期缺血性病变具有高度敏感性，可清晰显示CSVD相关的近期皮质下小梗死，对急性腔隙性梗死的检出率显著优于常规T1/T2序列，尤其在深部白质及脑干区域的微小梗死检测中表现突出。DWI技术具备较高的敏感性与特异性，有助于提供关于扩散特征的功能信息，但不同b值的选择会影响图像质量，高b值虽能提高信噪比，却可能导致图像失真。未来可通过推进建立统一的参数设置标准，进一步扩大DWI技术的适用范围。

2.3 游离水校正技术

       游离水校正（free-water correction, FW）技术是对DTI的一种完善，主要用于解决DTI扫描时因包含脑脊液或水肿等游离水成分而产生的误差。该技术的原理是在传统扩散建模流程中引入游离水消除步骤，生成受游离水污染体素的组织特异性指数，其结果主要通过双张量模型与张量单元产出。值得注意的是，经该技术校正后的组织特异性张量单元可提供关于底层组织特性的附加信息，适用于任何DTI后处理。其核心参数包括模糊规则生成和小波基函数等，能够解决传统模型预设规则的盲目性，提升泛化能力，可联合处理非平稳数据。

       首先，该技术的检测能力已得到验证。PASTERNAK等^[62]在对脑水肿患者的检测中发现，水肿区域的ADC降低、各向异性分数（fractional anisotropy, FA）升高，且可依据FA对水肿组织进行划分，这一结果证实了FW技术的可行性。其次，该技术在CI人群中的有效性已得到多项研究支持。SCHUMACHER等^[63]采用FW校正的DTI技术研究发现，迈内特基底核（nucleus basalis of meynert, NBM）-皮层通路和脚桥核（pedunculopontine nucleus, PPN）-丘脑通路的自由水分数（free water fraction, FWF）变化，分别与阿尔茨海默病和路易体痴呆的特异性症状（如认知功能下降、幻觉）相关，揭示了胆碱能系统退化的异质性。ARCHER等^[64]提出，白质束的FWF与海马体积的交互作用可预测认知衰退速率，凸显了FW技术在疾病分期中的潜力。SATHE等^[65]通过横断面与纵向数据分析证实，代谢关键区域的FWF升高可独立预测记忆与执行功能衰退，其解释力超过海马体积等传统结构影像指标。此外，有研究已提倡将FW指数作为独立标志物^{[66, 67]}。这些前沿研究充分表明，FW技术在CI诊断中具有切实可行的应用潜力，为临床诊断与研究工作提供了重要的理论依据和方向指引。FW技术可用于评估脑区之间的功能连接性，助力理解大脑功能网络的结构基础；但该技术的纤维束成像算法复杂，需消耗大量计算资源与时间。未来或许可通过复用预训练模型减少数据需求、嵌入流体动力学方程提升机理可解释性、联合多光谱传感器与FW模型实时校准预测参数等方式加以优化。

2.4 扩散峰度成像技术

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）技术作为扩散张量成像的补充手段，主要用于解释水分子扩散呈非高斯分布时的情况。其原理是基于概率分布函数计算水分子扩散峰度，以克服扩散张量成像的局限性。该技术的核心参数为b值，需覆盖低b值（高斯扩散区）与高b值（非高斯扩散区），即当b>2500 s/mm²时，信噪比会显著下降；而b=2000 s/mm²时可平衡敏感性与图像质量。

       该技术在脑类淋巴系统评估中的价值已得到证实。GONG等^[68]的研究指出，平均峰度（mean kurtosis, MK）是与认知功能相关的强指标，DKI在此方面具有较高敏感性。JENSEN等^[69]的研究也详细阐释了DKI技术在水分子非高斯分布场景下的重要作用。在临床应用方面，DKI技术已得到一定探索，詹秀萍等^[70]的研究发现，DKI可通过检测颞叶白质和灰质的MK值降低，间接反映β淀粉样蛋白（Aβ）积累引起的CI。牛晓茜等^[71]的研究则表明，DKI能够量化患者脑部下游脑区的微结构损伤，为诊断CSVD相关CI提供参考。目前，DKI技术的核心指标MK已被推荐作为检测类淋巴系统活动的有效指标。这些研究充分表明，DKI技术在CI诊断中的重要性正日益凸显。

       DKI技术能够提供更高的空间分辨率与灵敏度，尤其在检测微小结构变化方面表现突出；但该技术对信噪比要求较高，低信噪比可能导致图像质量下降，影响成像效果。未来可通过统一快速成像协议以减少参数设置与扫描时间，采用闭合形式表达式实现图像实时生成，或耦合Navier-Stokes方程模拟脑脊液动力学以提升脑室旁峰度的解释性。

2.5 光声显微成像技术

       光声显微成像（photoacoustic microscopy, PAM）技术通过脉冲激光激发生物组织产生超声波，再由超声探测器接收信号生成图像，其融合了光学对比度（基于血红蛋白、脂质等的吸光差异）与超声分辨率，可实现对脑微血管、类淋巴管的活体高分辨成像。该技术的主要参数包括氧合/脱氧血红蛋白水平、淋巴管数量及分布等，这些参数的下降与患者执行功能下降呈正相关。该技术在评估脑膜淋巴管结构损伤与执行功能下降的关联方面具有直接价值，LIU等^[72]针对CSVD患者的研究证实了二者的正相关关系。DEÁN-BEN等^[73]在CSVD小鼠模型的研究中，利用PAM技术发现微血管迂曲度增加40%、管壁厚度增加15%，且这些改变早于白质高信号出现，凸显了该技术在诊断CSVD相关CI中的可靠性。

       PAM技术的优势在于可实现微血管结构可视化，直接观察CSVD的特征性病变（如微动脉瘤、管壁增厚等）；能进行动态血流监测，量化脑血流速度、血氧饱和度，评估类淋巴系统的驱动功能。但该技术仍存在穿透深度有限、活体标记特异性不足等缺陷。未来研究可着眼于开发更具穿透性和靶向性的探针，以提升其在CSVD相关CI诊断中的应用价值。

2.6 7 T MRI技术

       7 T MRI拥有更高的分辨率和微结构病变检出能力，能够识别淋巴结的微结构，可视化淋巴引流功能，因而近年来也被广泛应用在CSVD相关CI的检测中。该技术能够清晰显示直径小于0.5 mm的穿支动脉，能够做到精确量化血管数量，即穿支动脉脉动指数（perforating artery pulsatility index, PI），评估血流动力；其对于微梗死、微出血和血管周围间隙的检测能力，也能更早地发现CSVD相关CI。在腔隙性梗死患者的研究中，利用7 T MRI技术发现基底节区PI升高13%，PI每增加0.1，处理速度下降0.8^[73]。7 T MRI也存在着现实弊端，其射频波长不均匀，在脑深部会出现图像失真的情况；射频能量沉积速率易超安全阈值，导致必须延长重复时间。未来或许可以通过更改发射技术或使用光学追踪等手段，提高7 T MRI在脑深部应用的可靠性。

       除上述技术外，还有DCE-MRI通过静脉注射对比剂，采集信号，量化血脑屏障的通透性，评估血流动力学来诊断CSVD相关CI；动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）则无须对比剂，通过测量标记血液流入脑组织后与未标记组织之间的信号差异即可量化脑血流量；在AI算法日益成熟的大背景下，利用AI深度学习CNN可自动分割病变并生成CSVD总负荷评分（0~4分）的方法也在逐渐完善。相信未来随着影像技术的进步，还会有新的技术被开发出来应用于临床工作中。

3 小结

       类淋巴功能异常与CSVD发生发展密切相关，基于类淋巴的影像检查技术不断发展为早期诊断CSVD相关CI提供了可能的影像学标志物。然而，当前各类影像技术也面临着共性问题。首先，存在信号保真困境，易受运动伪影、磁场不均匀性等因素干扰，影响检测准确性；其次，技术性能提升需硬件与算法协同优化，单一环节改进难以突破瓶颈；再次，存在模型失真风险，如扩散成像中高斯假设失效、光声成像中转换过程简化等，可能偏离生物真实状态；最后，存在标准化断层，检测协议与质量控制体系缺失，导致结果可比性降低。未来研究可通过以下路径解决上述共性问题。推进硬件与算法协同优化，提升信号采集与处理的精准度；发展机理嵌入模型，减少简化假设与生物实际的偏差；建立开源数据库与动态体模标准，规范检测流程与质控体系；以多模态全息成像为目标，融合物理智能技术与国际标准生态。推动相关技术从科研工具向精准医疗基石的跨越，为类淋巴系统相关疾病的诊疗提供更可靠的影像技术支撑。