0 引言

       近年来，脑卒中发病率逐步升高，已成为危害我国国民健康的首要疾病，其中急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）占比高达70%，其较高的致死、致残率严重影响了人们的生活质量和幸福指数^[1]。AIS的发病机制是由于局部脑组织缺血进而导致脑组织缺血缺氧，引起脑组织坏死，从而出现局灶性神经功能障碍、异常，严重的可直接导致死亡。静脉溶栓和血管内治疗已被多个指南推荐^{[2, 3, 4]}为AIS的标准治疗方法，然而仍有部分患者未取得良好的预后，致死率、致残率仍较高。基于此，学者们一直在努力寻找此疾病的有效治疗方法。已有研究发现^{[5, 6]}，血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）可作为AIS治疗的一个有效靶点，完整的BBB对于维持中枢神经系统的稳态相当重要，其作为中枢神经和血液系统之间的高度选择性屏障，参与了多种中枢神经系统疾病的发生和发展^{[7, 8, 9]}。因此，保持BBB的完整性有助于AIS的有效治疗^[10]，深入了解AIS的发病机制与BBB病理生理改变有助于临床对患者进行早期精准干预，延缓疾病的进展，防止不良预后的发生。MRI凭借多参数、多功能成像的优势在评估BBB损伤后的结构及功能变化等方面起到了重要作用，动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）、动态磁敏感增强MRI（dynamic susceptibility contrast, DSC-MRI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）等多种技术均可对BBB损伤后的变化进行评估，定量或半定量检测BBB渗透性的改变，目前缺乏系统性的综述对MRI评估AIS相关BBB损伤的应用价值进行探讨。因此，本文就AIS与BBB损伤改变的病理生理机制及MRI不同技术在BBB评估中的临床应用及研究进行综述，以期从影像学角度揭示AIS与BBB损伤的内在联系，为AIS的精准治疗及预后改善提供新的视角。

1 BBB的解剖结构

       神经血管单元（neurovascular unit, NVU）是连接外界血流与脑组织的重要结构，NVU是由内皮细胞（endothelial cells, ECs）、周细胞、基底膜、神经元及其轴突、胶质细胞和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）共同构成，这些细胞与细胞、细胞与基质之间相互作用，影响着疾病的发生和发展^{[11, 12]}。BBB是NVU调节脑血流、血管功能及物质转运的重要组成部分^[13]，其主要是由ECs、周细胞、星形胶质细胞及ECM构成。BBB的主要组成部分是ECs，其具有良好的屏障作用，ECs细胞壁上存在的多种转运蛋白和生物酶可调节BBB的营养代谢物质的转运及流动^{[14, 15]}，相邻的ECs之间由紧密连接（tight junctions, TJs）相连，TJ主要由Occludin蛋白、Claudin蛋白等构成，这些蛋白在BBB中的表达水平远远高于其他部位，从而保证了BBB具有低渗透性的特点^{[16, 17]}。周细胞也称为壁细胞，它存在于毛细血管基底膜中并与ECs相邻，其可调节TJ家族蛋白的表达、微血管再生及星形胶质细胞终足极化^{[18, 19]}。星形胶质细胞终足对ECs具有支持作用，对Occludin蛋白的表达也具有调节作用，有助于BBB的功能稳定^{[20, 21]}。ECM由胶质基底膜和血管基底膜构成，它可通过整合素受体介导的WNT通路来调节BBB的功能^{[22, 23]}。

2 BBB损伤的病理生理机制

       BBB损伤贯穿于AIS的整个病理生理过程，从早期脑细胞缺血缺氧，到脑组织再灌注阶段，最终可导致出血转化（hemorrhagic transformation, HT）和血管源性水肿（vasogenic edema, VE）的发生^{[24, 25, 26, 27, 28]}。BBB损伤的机制较为复杂，主要涉及神经炎症反应、氧化应激、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）的激活、和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）调控等多个方面。

2.1 神经炎症反应

       脑组织细胞在缺血死亡的过程中，小胶质细胞、星形胶质细胞和外周免疫细胞会释放大量炎症因子（如α肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-17）、一氧化氮、前列腺素和趋化因子等^{[29, 30]}，这些物质会通过化学吸引过程促使白细胞穿过BBB，释放蛋白酶和氧自由基，导致BBB发生破坏；随着BBB通透性增加，免疫细胞和血浆蛋白会进入脑内，进一步加剧了炎症反应^[31]。

2.2 氧化应激

       在正常生理状态下，氧化应激过程涉及一系列的过氧化物和超氧化物，主要包括活性氧（reactive oxygen species, ROS）、活性氮（reactive nitrogen species, RNS）等。脑组织在缺血再灌注的过程中，ROS和RNS的生理平衡会被破坏，组织会产生大量的超氧自由基O2^-，会直接破坏ECs和TJs蛋白，使血管通透性增加，进而导致BBB破坏^[32]。另外，脑内SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性下降，无法有效清除氧自由基，从而加剧了氧化损伤^[33]。

2.3 MMPs的激活

       MMPs是一种锌依赖的蛋白酶家族，它是BBB损伤的关键介质，与其主要相关的类型是MMP-2、MMP-9、MMP-12等，在脑组织缺血发生后，多个细胞中的MMPs表达会迅速增加，加剧了神经炎症反应^[34]，它们还会降解TJs蛋白和基底膜，进一步导致BBB的破坏；内环境稳态的失衡还会使抑制MMPs的组织型基质金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs）表达不足，无法有效抑制MMPs活性，导致BBB损伤加重^[35]。

2.4 VEGF调控

       缺血缺氧脑组织中的ECs和星形胶质细胞等会过量表达VEGF，这会使血管通透性增加、血管内皮受损，VEGF还可促进血管新生，但是新生血管的结构不完整且通透性高，这些都导致了BBB的高渗透性^[36]；VEGF还可提高MMP-9的活性，加快了BBB损伤的MMPs途径^[35]。

3 MRI在AIS相关BBB损伤中的应用

3.1 DCE-MRI

       DCE-MRI作为评估BBB渗透性最常用的影像技术，已广泛应用于神经系统疾病的研究中^{[37, 38, 39]}，它是一种通过检测对比剂在血管内外空间动态变化来评估脑组织血管通透性和血流动力学特征的定量成像技术。当静脉注射钆对比剂后，采用快速T1WI序列连续采集图像，通过T1信号的变化来反映对比剂从血管内渗漏到血管外细胞外间隙（extravascular extracellular epace, EES）的过程。K^trans是DCE-MRI的常用参数，它是指对比剂从血浆到EES的传输速率常数，代表了对比剂的扩散能力，K^trans作为一个定量参数能够较好反映BBB的渗透性^[40]。正常情况下，钆对比剂无法通过BBB，而当BBB发生损伤导致渗透性增高时，其可进入细胞外间隙从而引起T1信号增高，K^trans值增加。脑缺血发生后BBB渗透性的变化是一个动态过程，MERALI等^[41]使用DCE-MRI评估了42例AIS患者的BBB变化，结果发现核心梗死区（infarct core, IC）BBB渗透性明显高于对侧并且急性期BBB渗透性高于超急性期和亚急性期，其提供了脑缺血梗死后BBB的纵向动力学变化，即BBB的渗透性在发病6~48小时内达到最高，这与AIS临床并发症HT和VE发病高峰期相一致，因此早期进行血管再通治疗有助于维持BBB的完整性并防止不良预后的发生，对于BBB保护策略的制定有较为重要的意义。一项纳入了197名AIS患者的DCE-MRI研究^[42]表明，重症患者的K^trans值明显高于轻-中度患者，这揭示了重症患者BBB的破坏程度更严重。另外，SEO等^[43]发现接受机械取栓的AIS患者K^trans值明显低于接受保守治疗的患者，这表明了及时再灌注治疗、恢复脑组织血流，有助于保护BBB的完整性。

       DCE-MRI是BBB损伤研究中的一种重要成像技术，它利用T1效应直接量化对比剂在血管内外空间的分布，可定量反映其在血浆、血管外细胞外间隙的变化，是评估BBB渗透性的标准方法，能够帮助我们了解BBB在脑组织缺血梗死后的动态变化及严重程度，进而为临床诊疗决策提供依据。随着技术的进步，超高场磁共振成像（ultra-high-field magnetic resonance imaging, UHF-MRI）近年来逐步应用于临床，比如7 T MRI凭借超高的信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）和卓越的时间分辨率可显示出脑细微结构，在神经系统疾病的早期诊断和鉴别诊断中展现出了独特的优势。CANJELS等^[44]基于7 T MRI的连续采样双时间分辨率DCE-MRI，通过动态间隔1.86 s的快速扫描和动态间隔34 s的慢速扫描方法，计算得到AIS患者BBB渗漏率（the leakage rate, Ki）和脑血浆容量（fractional blood plasma volume, Vp），结果发现病变区域白质和灰质的Ki和Vp存在明显差异，白质区高于灰质区，提示微血管渗漏增加；另外他们还采用了3 mL的低剂量对比剂和0.3 mL/s的慢速注射策略，提高了对比剂浓度-信号线性关系，增加了BBB渗透性评估的准确性，然而此研究样本量较少仅纳入了12人，需要大样本的临床研究进一步验证。不过目前DCE-MRI在临床应用中仍存在一些局限性，由于SNR不够高，外源性对比剂分子质量相对较大不利于通过，因此BBB的微小渗漏可能较难检出，另外DCE-MRI扫描时间较长，患者可能难以配合，对比剂的使用对于肾功能不全患者来说风险也相对较高。总之，DCE-MRI已经成为帮助临床诊断和个体化治疗的重要工具，未来研究应当更加关注对比剂使用、优化技术参数及提高临床应用标准化等方面，进一步提高DCE-MRI的临床可选择性。

3.2 DSC-MRI

       与DCE-MRI相比，DSC-MRI侧重于首过血流动力学，基于T2^*/T2效应，顺磁性对比剂进入血管后，因其与周围组织磁化率的不同，会导致局部磁场不均匀，从而使T2^*/T2值缩短，信号下降程度与局部血容量和血流速度相关，同时采用高时间分辨率的梯度回波或平面回波成像序列快速连续采集图像，得到反映BBB渗透性变化特征的渗漏参数K2；另外还可获得相对脑血流量（relative cerebral blood flow, rCBF）、相对脑血容量（relative cerebral blood volume, rCBV）、平均通过时间（mean transit time, MTT）和对比剂达峰时间（time to peak, TTP）等参数。NG等^[45]应用DSC-MRI研究了238名前循环大血管闭塞AIS患者的BBB变化与脑水肿预后情况，BBB通透性增加与脑水肿独立相关，BBB破坏程度越高脑水肿越严重，并且BBB破坏与局部脑血流量呈负相关，BBB破坏和再灌注后持续低灌注是AIS脑水肿的重要机制，因此BBB早期保护、改善微循环再灌注可作为AIS的潜在治疗靶点，为未来探索微血管保护疗法提供了临床依据。NÄGELE等^[46]基于DSC-MRI探讨了BBB与缺血半暗带梗死转化的关系，他们纳入了165例AIS患者，结果表明BBB渗漏程度与缺血半暗带的梗死风险独立相关，渗漏程度越高则梗死风险越大，其可以作为预测脑组织梗死的影像标志物，有助于识别梗死高风险组织以指导神经功能保护的时间窗选择，但是此研究缺乏纵向动态评估，未来需要前瞻性研究进一步探讨BBB损伤的价值。既往研究^[47]表明侧支循环与AIS的预后及功能结局密切相关，良好的侧支循环能够减少不良预后的发生，最近一项研究^[48]发现侧支循环状态与BBB损伤存在关联，侧支循环不良的患者K2值明显增加，此类患者BBB损伤程度更为严重、梗死范围更大，较好的侧支循环可为BBB提供微血管通路代偿并减缓BBB的损伤，此发现有助于扩大血管再通的适用范围，使更多患者受益。

       DSC-MRI能够提供定量的灌注参数，可揭示脑缺血梗死状态下的血流状态，还能为BBB的完整性提供间接证据。DSC-MRI通过高时间分辨率快速成像，对比剂引起的T2^*信号变化较为显著，有助于早期精确反映对比剂首次通过的动态过程，与DCE-MRI相比，这种高敏感性有助于更早检测到BBB变化，对于BBB的早期细微渗漏变化更敏感。然而，DSC-MRI是基于信号恢复异常来评估对比剂的变化，无法直接反映BBB的渗漏改变，另外血液中的脱氧血红蛋白、含铁血黄素及钙化等也可引起信号的改变，产生伪影并干扰BBB的渗漏分析。DSC-MRI在AIS 患者BBB损伤评估中的重要应用，不仅加深了我们对病理生理机制的理解，也为临床治疗策略提供了新的指导方向。未来研究应着重于进一步优化DSC-MRI的扫描序列和技术应用，进一步规范技术参数，减少患者个体差异及研究设计的异质性，以提高其在AIS中的适用性，结合其他影像学技术和生物标志物，能够更全面地揭示BBB损伤与临床结局之间的关系。

3.3 ASL

       ASL作为一种无创技术已经越来越多地应用于BBB的评估之中^[49]，它是通过射频脉冲反转成像区域上游动脉血中的水分子，被磁化标记的血流进入脑组织，通过检测标记状态与对照状态下血流信号的不同，计算得到脑血流量（cerebral blood flow, CBF），以此反映血流灌注情况；另外毛细血管与脑组织的水分子存在磁化差异，可间接反映BBB水交换率（water exchange rate, KW），当BBB损伤后，血管内标记的水分子进入脑组织的速度可加快或回流到血管内的速度变慢，通过分析标记后延迟时间（post-labeling delay, PLD）的信号变化可判断BBB水交换率的异常。既往ASL多采用标记后单一PLD，忽略了不同脑组织血液在动脉流动时间的不同，多延迟时间ASL（multi post-labeling delay, Multi-PLD ASL）使用多个PLD采集数据，捕获不同血流动力学状态，可评估动脉到达时间（arterial transit time, ATT）和动态CBF变化，解决了此问题。WU等^[50]基于Multi-PLD ASL和DCE-MRI研究了27名亚急性缺血性脑卒中（subacute ischemic stroke, SIS）患者的BBB通透性变化，计算得到rCBF与K^trans具有较高的一致性，并且不同部位梗死的BBB变化不同，皮质梗死患者的rCBF明显高于皮质下和基底节区梗死患者，这可能是由于前者更易建立软脑膜侧支，BBB可较早修复。目前在BBB评估中应用更为广泛的是扩散制备伪连续式ASL（diffusion-preparedpseudocontinuous arterial spin labeling, DP-pCASL），它是通过施加低b值的扩散梯度然后标记水分子，进而区分脑组织与毛细血管的水信号差异，基于组织和毛细血管的双室模型计算得到KW，可获得更高的SNR，但是扫描时间相对延长^{[51, 52]}。DIAMANDI等^[53]使用DP-pCASL评估了22例AIS患者BBB通透性与功能预后的关系，通过分析KW与改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分的关系发现mRS评分较高的患者具有较低的KW，表明BBB损伤程度越重的患者预后越差，KW降低反映了BBB破坏导致的水交换障碍，加剧了神经毒性物质的累积，与不良预后直接相关，KW可作为预测BBB通透性的无创标志物，有助于临床早期识别高危患者并进行预后分层，为血管再通BBB修复提供了依据。神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）近年来在AIS的研究中备受关注，NODDI通过分析神经细胞微结构信息，提供有关细胞内部环境和水分子运动的信息。MOUCHTOURIS等^[54]研究使用DP-pCASL与NODDI联合成像评估了AIS患者BBB通透性与脑组织微结构的相关性，结果显示，NODDI提供的细胞体积分数（intracellular volume fraction, ICVF）和方向离散度指数（orientation dispersion index, ODI）与DP-pCASL测得的KW存在显著相关性，表明这些参数可作为评估缺血后脑组织损伤的潜在生物标志物，NODDI有望成为无创评估BBB损伤的常规方法。MOUCHTOURIS等又基于DP-pCASL和NODDI技术发现了血管再通有助于AIS患者BBB损伤的恢复^[55]，这与SEO等^[43]的发现一致，CBF恢复和血管再通是KW增高的独立预测因子，提示临床对于AIS患者及时行血管再通有助于延缓BBB的损伤，减少缺血应激、抑制炎症反应和血管源性水肿的出现，降低不良预后的发生，未来可进一步联合生物标志物探索KW预测BBB损伤的潜力。潘莉君等^[56]通过ASL和DCE-MRI两种技术的联合使用揭示了脑组织缺血梗死后灌注状态与BBB损伤的关系，高灌注组（rCBF>1.1）的K^trans明显升高，表明高灌注状态患者的BBB破坏程度更重，高灌注状态和BBB的破坏是AIS患者不良预后HT发生的重要机制，静脉溶栓等再灌注治疗可能会增加HT发生的风险，他们还发现K^trans>0.019可作为预测BBB损伤后HT发生的影像标志物，有助于临床选择静脉溶栓的适应证并改善患者预后。通过多种不同成像技术的联合应用，能够全面反映脑缺血区的病理生理变化，获取脑血流和微结构信息，进而提升对BBB损伤的评估精度，还能更好地理解缺血后脑组织的状态，为临床干预提供更精确的指导。水提取与相位对比动脉自旋标记（water extraction with phase contrast arterial spin tagging, WEPCAST）MRI是一种新型的ASL技术，它可选择性地测量上矢状窦中标记的水分子，通过空间信号分布评估血流到达时间，可获得全脑的水交换渗透率，利用了上矢状窦的空间信号分布代替了多PLD采样，明显缩短了扫描时间^[57]，目前有关WEPCAST MRI在BBB损伤中的研究较少，已有研究^{[58, 59]}通过WEPCAST MRI探讨了阿尔茨海默病患者BBB损伤的病理生理变化，表明了其在BBB损伤评估中具有一定潜力，因此，WEPCAST MRI提供的全脑水交换渗透率在AIS患者早期溶栓血管再通预后或血管靶向药物改善BBB渗透性中的作用也值得未来进一步研究。

       ASL的优势是完全无创、无须外源性对比剂，不存在对比剂相关风险并可重复采集，适用于评估治疗效果或监测疾病进展需多次随访检查的患者，对于肾功能不全和对比剂过敏的患者也是相对安全的，降低了检查成本和复杂性。ASL技术的未来发展方向应聚焦于提高SNR、成像分辨率和动态监测能力，开发高分辨率、多时间点的ASL序列，可更好地评估微血管渗漏、动态监测BBB的变化，这种动态评估有助于及时发现BBB损伤的进展，为临床治疗提供更加精准的依据。另外，不同研究所得到的结果可能因样本选择、技术参数及评估标准的差异而有所不同，因此建立统一的研究标准与指导原则，鼓励跨机构的合作与数据共享，将有助于消除这些障碍，推动ASL在临床中的进一步应用。

4 总结与展望

       BBB损伤相关的神经炎症反应、脑组织水肿等一系列病理生理过程是导致AIS患者出现不良预后的重要原因，保护BBB的完整性、减少BBB的损伤是AIS临床再灌注治疗中的重要一环，BBB功能状态的精准评估不仅是了解疾病进程的关键，更是制订有效治疗策略的基础。MRI技术的迅速发展为这一领域的无创检测提供了强有力的工具，在DCE-MRI、DSC-MRI、ASL等多种成像技术的应用下，我们能够更加准确地评估BBB通透性及其变化，通过MRI对BBB损伤进行评估，可以指导临床静脉溶栓治疗的策略，对于BBB严重破坏的患者，静脉溶栓可能会增加颅内出血的风险，对于此类患者需考虑调整溶栓时机和药物剂量，指导个体化神经保护策略；了解BBB损伤有助于临床进行预后风险分层，早期识别并防止HT和VE的发生，评估再灌注治疗的效果和安全性；通过动态监测BBB损伤的变化，临床可以实时评估血管靶向药物的疗效，及时调整治疗方案，改善患者的预后。

       近年来，一些新型的MRI技术如免疫MRI、血管-水交换成像（vascular-water-exchange imaging, VEXI）也逐步应用于神经系统疾病的诊疗中，免疫MRI能够以高分辨率检测BBB损伤相关的神经炎症反应^[60]，VEXI能够早期诊断阿尔茨海默病BBB渗透性的变化^[61]，这些技术都在BBB的评估中展现出了较大的潜力，在未来这些技术也有望成为研究AIS患者BBB变化的重要方法。尽管MRI在BBB损伤的研究中发挥了重要作用并展现了巨大潜力，目前仍然面临技术和临床应用上的挑战，不同MRI技术的应用标准尚未完全统一，临床普适性仍需进一步推广，未来的研究应加强多中心合作、标准化影像学参数和统一评估标准。随着多模态MRI技术的不断进步，以及人工智能在医学影像图像处理中的应用，MRI在BBB损伤中的研究和临床应用中有望迎来新的突破，人工智能可以帮助自动化和标准化影像分析过程，提高数据处理效率和准确性；同时开发分子影像探针，实现对BBB损伤分子水平的动态监测，也是未来的重要方向。总之，多种MRI技术在BBB损伤的研究中展现出了广阔的应用前景，通过不断探索和优化这些技术，推动MRI从基础研究到临床应用的转化，注重影像学和生物标志物的联合分析，将为AIS患者神经保护和再灌注治疗策略的制订提供有意义的指导，进一步为组织窗指导下的AIS临床个体化精准诊疗带来新的机遇。