0 引言

       肺癌是全球死亡率最高的癌症^[1]，且发病率居高不下，其早期诊断和治疗对于提高患者生存率至关重要^{[2, 3]}。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术因无电离辐射^[4]，已凭借较高的空间及软组织分辨率在临床中广泛应用。然而，传统MRI技术在肺部疾病诊断中易受多重因素制约：低质子密度组织特征导致信号采集困难，心肺运动易产生运动伪影，加之肺部组织磁场不均匀性的固有影响等，这些因素显著限制了其在肺部领域的临床应用^[5]。近年来，随着MRI技术的不断发展，一些磁共振扩散加权成像技术被不断研发应用，如弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion imaging, IVIM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、限制谱成像（restriction spectrum imaging, RSI）及虚拟磁共振弹性成像（virtual magnetic resonance elastography, vMRE）等被逐渐应用于肺癌的诊疗中，这些技术不仅可以显示病灶的形态学特征，而且还能提供病灶内部的扩散和灌注等功能信息^[6]。

       目前，磁共振扩散加权成像技术在肺癌诊疗中的研究应用仍存在局限：样本异质性、新技术验证不足及纵向分析主导等，导致结果普适性与可重复性受限。且迄今尚无综述对各磁共振扩散加权成像技术在肺癌诊疗中的应用进行梳理总结。因此，本文对各种磁共振扩散加权成像技术在肺癌的鉴别诊断、病理分型、基因突变预测、治疗疗效评估方面的研究进展进行系统梳理，旨在构建多参数决策框架，以期为肺癌的精准诊疗提供新视角。

1 磁共振扩散加权成像技术的原理

1.1 DWI

       DWI是基于水分子的布朗运动，反映组织中水分子的扩散受限程度，以此来表征组织的微观结构和特征^[7]，从而有助于鉴别肺部病变。其扩散受限的变化常用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值进行量化分析。ADC值越低，表示组织扩散受限越明显，而ADC值易受b值影响，当b值较大时，ADC值越接近真实扩散值且受微循环影响较小，目前临床应用中常选择较高b值^[8]。但随着b值的增大，图像信噪比会降低，会导致结果可靠性下降，因此在肺癌诊疗应用中选择合适的b值对其诊断准确性至关重要。

1.2 IVIM

       IVIM是由单指数模型演化而来的双指数模型，在IVIM双指数模型中，将体内组织的扩散信号分为两类：一是快速扩散，与血液流动的速率相关，表现出的是灌注信息；二是慢速扩散，与组织中水分子扩散相关，表现出的是扩散信息。IVIM可以对分子扩散和微循环灌注参数进行独立分析^[9]，从而更准确地分析病灶组织的扩散信息，弥补DWI单指数模型易受灌注影响的不足。

       该模型的核心参数有：扩散系数（diffusion coefficient, D），表明的是纯水分子扩散；伪扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*），反映了微循环的灌注；灌注分数（perfusion fraction, f），表示微循环中与灌注相关的扩散效应占总扩散效应的比率^[10]。

1.3 DKI

       在实际生物组织中，由于细胞膜的阻碍及细胞内外环境的差异，使得实际的水分子扩散符合非高斯分布。JENSEN等^[11]于2005年首次提出的DKI就是反映实际水分子的非高斯分布，该模型不仅可以反映水分子扩散情况，还能反映组织微结构的复杂程度。

       DKI参数：Dapp表示经过校正的扩散系数；Kapp表示表观扩散峰度（kurtosis, K）系数，反映扩散偏离高斯分布的程度，进而反映组织结构复杂程度。此外，DKI还可提供平均峰度（mean kurtosis, MK）、平均扩散系数（mean diffusion, MD）等参数^[12]。MK和MD表示各方向的均值Kapp和Dapp值。目前MK在临床中应用最广泛，其数值越小表示扩散越不受限^[13]。

1.4 DTI

       DTI是在DWI基础上扩展而来的^[14]，用于描述组织中水分子的各向异性扩散。DTI模型的常用参数有MD和各向异性分数（fractional anisotrapy, FA），其中MD表示水分子的扩散大小，包括轴向扩散（axial diffusivity, AD）和径向扩散（radial diffusivity, RD）；FA指的是扩散张量的各向异性成分与整个扩散张量之比，其数值越小，表示扩散越不受限^[15]。

1.5 其他磁共振扩散加权成像技术

       RSI是DWI的进一步创新，它将水分子扩散分解为不同的微观结构区室，如受限、受阻和自由水隔室分别对应f1、f2和f3参数。f1表示水分子被限制在受限空间内，其可以反映细胞的组成；f2表示水分子绕过细胞屏障的延迟；f3表示水分子在无限制情况下的运动。该模型提供了更全面的可视化水分子扩散，能更好地反映细胞微观结构和异质性^[16]。

       vMRE是一种可以无创评估组织硬度的方法，它可以将通过校准的偏移表观扩散系数（shifted apparent diffusion coefficient, sADC）定量转换为剪切模量，该模型可以更加灵敏地揭示高斯分布和非高斯分布，从而可以更准确地反映组织微观结构^[17]。

2 磁共振扩散加权成像技术在肺癌诊疗中的应用

2.1 磁共振扩散加权成像技术在肺癌鉴别诊断中的应用

       在肺癌患者的临床管理中，及时区分肺部良恶性病变对制订个体化治疗决策及改善患者预后具有决定性意义。目前，常用于肺部病变鉴别的方法有计算机断层扫描（computed tomography, CT）和正电子发射CT（positron emission tomography-CT, PET-CT）。但两者均存在辐射，且在活动性肉芽肿、炎症性病变等疾病的区分鉴别中易出现假阳性结果^[18]。在此背景下，无辐射且基于功能成像的磁共振扩散加权成像技术的应用价值日益凸显。DWI是最早且目前应用最广泛的鉴别肺部良恶性病变的磁共振扩散加权成像技术，其通过ADC值的变化直接反映水分子扩散受限程度，起到鉴别良恶性病变的作用。多项研究证实，DWI和ADC值有助于鉴别肺部良恶性病变。一项Meta分析^[19]研究结果表明DWI在鉴别肺部良恶性病变中具有良好诊断效能，其合并敏感度为85%，特异度为91%，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.94，该结论与既往研究结果^[20]基本一致。SHEN等^[21]也报道，ADC值可以区分肺部良恶性病变，其结果表明肺部恶性病变的ADC值低于良性病变，差异具有统计学意义（P<0.05）。DWI还常与常规MRI技术结合影像组学分析来鉴别肺部病变。XIE等^[22]通过试验证明基于MRI（T1WI、T2WI、ADC）的影像组学模型可有效区分肺部良恶性病变（AUC=0.858），且基于MRI的临床-影像-组学列线图模型的诊断性能优于临床、影像学或影像组学模型（均P<0.05）。但ADC值易受灌注效应的影响，而IVIM双指数模型可以分别获得分子扩散和灌注参数^[23]，理论上IVIM双指数模型比DWI单指数模型具有更好的诊断性能，但实际应用中是否如此仍需要进一步研究验证。

       在肺部疾病中，恶性肿瘤通常血供丰富且细胞密集，而良性病变灌注较低、结构疏松，IVIM双指数模型能够更全面地捕捉到这些差异，提高诊断准确性。ZHU等^[24]研究发现，基于DWI-IVIM全病灶直方图分析，肺癌的ADC与D值（均值及第10百分位数等）显著低于良性病变（P<0.05）。其中D10th诊断效能最优（AUC=0.851），其次为ADC10th（AUC=0.814），DMean和ADCMean诊断效能相当，而D^*及f值在鉴别时差异无统计学意义。但DENG等^[25]在研究肺癌与炎症性病变的鉴别中发现，ADC值和f值在炎症性病变中显著高于肺癌，AUC分别为0.826和0.833，而D值和D^*值差异无统计学意义。这两项试验结果存在差异，可能与D^*和f值的可重复性较低有关；此外，两者的研究对象范围不同：第一项研究涵盖了多种良性病变，而第二项研究仅针对炎性病变，后者通常伴随着显著的血管变化特征。

       DAS等^[26]初步探讨了DKI用于肺部病变鉴别的可行性，结果显示MK值在鉴别肺部良恶性病变中诊断效能良好，但与ADC值相比差异无统计学意义。近年来，也有研究^[27]初步探讨比较IVIM、DKI与DWI模型在肺部病变鉴别中的作用，其结果显示三者具有相似的诊断性能（P>0.05）。鉴于三者可反映不同的组织特征，探索比较其在鉴别肺部疾病中的作用具有重要价值。ZHENG等^[28]共纳入55例患者，分析其DWI、IVIM、DKI参数，结果显示恶性组ADC（AUC=0.816）、D值（AUC=0.864）显著低于良性组，Kapp值（AUC=0.822）高于良性组。而三者之间的诊断性能差异无统计学意义，三者联合诊断效能显著优于单一参数。XIANG等^[29]在DKI和DWI-IVIM模型鉴别肺良恶性病变中得出IVIM、DKI参数可无创鉴别肺良恶性孤立病灶，且诊断性能高于DWI。

       随着技术的不断更新，一些新型磁共振扩散加权成像技术（如RSI、vMRE）也被用于鉴别肺部疾病。LIU等^[30]在研究RSI及PET诊断肺部良恶性病变的试验中得出f1、f3在鉴别良恶性病变具有良好的诊断性能，但并未观察到f2值具有鉴别效用，且RSI与PET联合模型的诊断性能（AUC=0.900）高于任何单模态模型。ZHANG等^[31]在研究基于IVIM的vMRE在肺癌诊断性能的试验中得出恶性肿瘤的sADC值显著低于良性病变，而虚拟刚度值高于良性病变。虽然上述两研究得出RSI、vMRE在肺部病变诊断中表现出较好的诊断性能，但由于在此方面的文献较少，该问题仍处在探索阶段，其诊断的准确性和稳定性尚不明确，且与其他技术相比，RSI、vMRE 在肺部病变诊断中性能是否更优也不明确，因此日后需要大量研究来进一步分析。

       综上所述，DWI、IVIM、DKI、RSI及vMRE均可用于肺部良恶性病变鉴别，但也存在局限：IVIM参数f值的诊断准确性有待提高，现有研究尚未证实其能够显著提升临床诊断效能；同时，IVIM、DKI、RSI及vMRE的诊断性能仍存在争议，可能源于纳入病例的异质性、样本量不足导致的统计偏倚以及相关研究尚少。未来需扩大样本量进行研究，针对不同疾病类型进行多中心研究验证，以探究磁共振扩散加权成像技术在肺部疾病鉴别中的普适性及其参数在反映肺部组织微结构特征及微循环改变中的作用。

2.2 磁共振扩散加权成像技术在肺癌病理分型中的应用

       肺癌分为小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），后者主要包括鳞癌和腺癌^[32]。不仅SCLC和NSCLC的治疗和预后有显著不同，NSCLC的不同亚型和分化程度对肺癌的预后和复发率也有重要影响^[33]。因此在术前正确鉴别肺癌不同病理类型及分化程度至关重要。目前，病理活检仍是肺癌分类与分化程度的金标准，但其有创且无法显示肿瘤全貌，磁共振扩散加权成像技术可无创提供形态学与功能特征（如微观结构、细胞密度、水分子扩散），为病理分型、分化程度及预后评估提供量化依据。

       LI等^[34]在探究DWI与T1 mapping鉴别肺癌病理分型的试验中得出，ADC值在鉴别SCLC与NSCLC中差异具有统计学意义（P<0.05）。ZHENG等^[35]通过试验也发现SCLC中的ADC、D值均显著低于NSCLC，其中D值在无创鉴别SCLC和NSCLC中展现出最高的诊断性能（AUC=0.82）。分析原因，可能是因为SCLC是高度细胞化的，且核质比较大，导致水分子扩散受限明显，所以SCLC中的ADC、D值会低于NSCLC。BILGIN等^[36]研究肺癌脑转移病灶的DTI参数（ADC、FA）对NSCLC和SCLC的鉴别作用，结果显示脑转移瘤的DTI参数可以无创鉴别NSCLC和SCLC，是鉴别NSCLC和SCLC的重要工具。这为鉴别肺癌病理类型提供了一种新思路，即可从转移病灶的状态来鉴别原发灶的类型。

       NSCLC的亚型及不同分化程度的肺腺癌在预后方面也有显著差异。FENG等^[37]在研究DKI参数鉴别NSCLC的诊断性能中发现，MK值在腺癌中显著高于鳞癌（P<0.05），MK可作为预测NSCLC亚型的独立预测因子。WANG等^[38]通过直方图分析证明了DKI参数区分NSCLC组织学分级是可行的，高级别组Kapp值显著高于低级别组（P<0.05）。TANG等^[39]还验证了基于多参数MRI的影像组学-临床列线图模型具有区分NSCLC组织学分级的潜力，在训练组和验证组中差异均具有统计学意义（P<0.05）。

       目前，关于肺腺癌不同分级鉴别的研究相对较少，其可行性尚未得到充分验证，且现有研究多聚焦于不同分级间的纵向比较，缺乏同级别内不同类型间的横向对比（如高级别中微乳头型和实体型之间是否有区别等）。未来可进行横向对比研究，为鉴别不同分级及不同病理类型提供更多定量依据。

2.3 磁共振扩散加权成像技术在肺癌基因突变预测中的应用

       靶向治疗显著改善了携带特定基因突变的NSCLC患者的无进展生存期。目前，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）与Kirsten大鼠肉瘤病毒（Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS）是NSCLC中最常见的致癌靶点，其中EGFR基因突变最为常见^[40]、研究最多。正确预测基因突变类型对肺癌治疗具有重要意义。YUAN等^[41]基于IVIM与DKI直方图预测53例EGFR基因突变的肺腺癌患者，证实多个参数可区分晚期肺腺癌的EGFR基因突变状态，其中Kapp90th值显示出最高敏感度（97%，P<0.05）。GULTEKIN等^[42]通过研究肺腺癌脑转移患者EGFR（+）组和EGFR野生型组DTI参数的不同，发现DTI参数也可以预测EGFR基因突变。但两项研究仅聚焦EGFR基因，未扩展至KRAS、ALK等其他基因。LV等^[43]在研究基于MRI的影像组学区分肺癌脑转移患者KRAS与EGFR或ALK基因突变的试验中得出，在区分KRAS与EGFR或ALK基因突变中，基于DWI的组学特征都表现出了良好的性能。

       上述研究虽证实磁共振扩散加权成像技术对基因突变具有预测潜力，但仍存在局限：b值选择缺乏规范化标准，参数分析主观性强，导致结果缺乏可靠性。MRI技术只能通过形态与功能学特征进行分析，无法获取分子遗传信息，因此可与影像组学结合提取高通量定量特征，以解析肿瘤微结构异质性。但目前影像组学多基于常规MRI和DWI技术，尚未整合其他磁共振扩散加权成像技术应用。因此，未来需结合多模态MRI技术开展比较研究，旨在探究是否有单一模型可作为独立预测基因突变的标志物或联合应用效能更高。同时，应探索基于多模态、多序列新型MRI技术的影像组学在肺癌基因突变预测中的价值。

2.4 磁共振扩散加权成像技术在肺癌治疗疗效评估中的应用

       目前，治疗中晚期NSCLC的主要方法有放疗、化疗，免疫治疗等。早期准确评估治疗疗效对于调整治疗方案、提高患者生存率至关重要。当前，CT仍是评估肺癌治疗疗效的主要影像学方法，但在治疗过程中，免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞）介导的炎症反应会导致肿瘤区域增大，在CT上为“假性进展”的表现，这种表现与肿瘤真实增大在形态上很难区分^[44]。而磁共振扩散加权成像技术可以提供肿瘤的功能特征，在肿瘤治疗疗效评估中表现出较高的价值^[45]。

       既往研究证明，在治疗过程中肿瘤细胞完整的细胞膜会被破坏，细胞密度降低，瘤周间隙扩大，水分子的扩散受限减低，最终导致治疗后ADC值减低，因此DWI可以通过ADC值的变化来评估肿瘤的化疗疗效^{[46, 47]}。因此ADC可作为评估肿瘤治疗疗效的生物标志物。但DWI反映高斯分布，不能很好地反映肿瘤组织微观结构，因此可与多模态MRI技术联合，或结合影像组学，更细致地分析肿瘤微结构变化。LIU等^[48]通过试验得出基于多序列MRI（T1WI、T2WI、DWI）影像组学模型在预测NSCLC放疗疗效方面具有巨大潜力，组合序列模型展示出最高预测性能（AUC=0.888），其诊断准确度为83.3%。BAO等^[49]采用IVIM-DWI和DKI评估可切除NSCLC新辅助化疗免疫疗法（neoadjuvant chemo-immuno therapy, NCIT）的病理反应，得出NCIT前D值和NCIT后Kapp值可作为独立预测因子，且联合模型展示出最佳诊断性能（AUC=0.889）。

       以上研究基于不同疗法进行预测评估，而不同疗法对肿瘤微环境的改变存在差异，未来需横向比较多模态MRI参数在各疗法中的评估效能差异，以验证其普适性。ADC、IVIM及DKI模型参数可分别量化细胞密度、微血管灌注及微观结构复杂性，三者联合可多维度评估疗效。结合影像组学提供分子水平特征，能为优化治疗方案提供更精准的决策依据。

3 小结与展望

       磁共振扩散加权成像技术凭借无辐射、功能成像等优势，已在肺癌精准诊疗中展现出重要价值，不仅能提供组织扩散与灌注等功能信息，还可结合影像组学更加细致地揭示肿瘤内部异质性。但也存在一定局限，如DWI虽是目前最常用于肺癌诊疗中的磁共振扩散加权成像技术，但仍有不足：分辨率较传统MRI低；磁场的异质性导致伪影较大；b值选择尚无统一标准，且受b值影响；扩散受限的非特异性使其不能很好地反映肿瘤内部的异质性；且DWI是基于高斯分布，不能准确分析组织微观结构的复杂性^[50]。而一些新型磁共振扩散加权成像技术（IVIM、DKI、DTI、RSI、vMRE）虽逐渐用于肺癌诊疗中，但由于目前研究样本量小、研究文献较少，其在肺癌诊疗中的诊断性能仍需进一步探讨。

       尽管磁共振扩散加权成像技术在肺癌诊疗方面存在不足，但随着技术的进步、大样本研究的深入及临床证据的积累，使得磁共振扩散加权成像技术在鉴别肺部良恶性病变、病理分型、基因突变预测、治疗疗效评估等方面显示出了巨大潜力。且还可与影像组学等相结合，获取更多人肉眼无法观察到的信息，为肺癌的诊疗提供更加准确可靠的依据。相信未来磁共振扩散加权成像技术可以突破现有瓶颈，在肺癌临床诊疗中得到广泛应用。