0 引言

       经前期综合征（premenstrual syndrome, PMS）是一种与性激素周期波动密切相关的临床综合征，以月经黄体晚期出现躯体、情绪及行为症状且于月经来潮症状减轻为特征，严重影响女性的日常生活、社交功能及心理健康^{[1, 2, 3, 4]}。流行病学研究显示，全球约有20%~30%的女性患有PMS，其中约3%~8%在未经干预的情况下可发展为更严重的经前焦虑障碍（premenstrual dysphoric disorder, PMDD）^[5]。PMDD因其严重的抑郁、焦虑症状和明显的躯体不适，已被《精神障碍诊断与统计手册》第五版正式归类为抑郁障碍类疾病之一^[4]。因此，对PMS的早期识别与及时干预并降低其进展风险、改善女性生活质量具有重要的临床意义。目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以及以认知行为疗法为代表的心理干预是PMS的主要治疗手段^[6]。然而，受限于药物不良反应及部分患者疗效不足，PMS的治疗仍面临诸多挑战，亟需探索更安全、有效的替代或辅助治疗策略^{[7, 8, 9]}。经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）是一种非侵入性神经调节技术，可通过电刺激外耳道迷走神经分区产生“迷走神经效应”来调节异常的神经活动，已经成为一种较其他常规疗法更安全、对患者神经创伤性更小的神经精神类疾病临床治疗手段^{[10, 11, 12]}。近期神经影像学研究发现，不同频率的taVNS可通过调节特定脑网络关键节点的功能连接（functional connectivity, FC），实现对病理性脑网络功能的重塑^{[13, 14, 15]}。其中，低频taVNS（如1 Hz）主要调节突显网络（salience network, SN）中的岛叶，常用于偏头痛治疗^[16]，而高频taVNS（如20 Hz）则倾向于调控默认模式网络（default mode network, DMN）中的楔前叶，在抑郁症干预中表现出一定疗效^[17]。

       近年来，随着脑网络研究的不断深入，Vinod Menon等人提出的三网络模型（triple network model, TNM）逐渐成为理解神经精神疾病核心机制的重要理论框架^[18]。该模型由DMN、SN以及执行控制网络（executive control network, ECN）三大脑网络构成，共同参与情绪调节、注意转换与认知控制等关键功能^{[19, 20, 21, 22]}。已有研究表明，PMDD患者在面孔匹配任务中表现出SN、DMN和ECN内部FC的异常，提示这些关键脑网络的功能失衡可能在PMS及其相关情绪障碍的发生机制中发挥重要作用^[23]。本课题组前期研究已证实PMS患者在TNM相关脑网络中存在异常交互，这可能是PMS的重要神经病理学机制之一^{[23, 24]}。此外，PMS作为一种高度异质性的临床综合征，已识别的症状涵盖疼痛、认知障碍、情绪波动等多个维度。这些多样化的临床表现可能与多个脑功能网络的异常活动密切相关^{[25, 26]}。然而，目前有关taVNS调节PMS脑网络异常的研究仍存在以下关键问题尚未解决：其一，现有文献多聚焦于单一频率taVNS或特定脑区调控效应，尚缺乏不同频率taVNS在PMS人群中对TNM网络整体调节作用的系统比较；其二，既往研究未能结合多维症状量表刻画脑功能变化与临床表现之间的关系，限制了对神经调控机制的深入理解；其三，相关研究多集中于PMDD人群，而对PMS这一更早期、发病更广泛的阶段关注不足。

       据此，本研究开展了一项随机对照试验，分别采用25 Hz-taVNS（高频）、2 Hz-taVNS（低频）和假刺激（st-taVNS），对PMS患者与健康对照（health control, HC）组进行即时刺激干预，并同步采集静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）数据，结合独立成分分析（independent component analysis, ICA）方法，初步探讨不同频率taVNS对PMS患者在TNM框架下的异常FC与功能网络连接（functional network connectivity, FNC）的即时调节效应，不同于以往多聚焦于单一频率或特定脑区的研究，本研究首次在PMS人群中初步探讨频率特异的调节模式，并尝试结合症状维度刻画脑功能变化与临床表现之间的关联，有望为PMS的个性化神经干预提供新的理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究于2021年11月至2024年6月期间在广西壮族自治区人民医院（广西医学科学院）妇科门诊实施，通过广告招募受试者，由具备专业资质的妇科医师依据国际经前期障碍学会专家共识推荐指南及美国妇产科学院和英国皇家妇产科学院制订的PMS诊断标准，对受试者进行筛查和诊断，最终纳入PMS患者56例，HC 67例。PMS纳入标准：（1）月经来潮的前5天内出现情感、认知、行为或者躯体等不适症状；（2）月经来潮的前5天内出现日常功能和/或社会关系障碍，包括学习/工作效率和生产力、与同事/同学/家人之间的关系以及日常社会交际生活受到影响；（3）月经来潮后4天内上述症状逐渐缓解甚至消失，并且在卵泡期后不再表现；（4）上述症状不是因为服药、饮酒及摄入激素等情况引起，以及非其他精神或身体慢性疾病的恶化造成；（5）以上症状至少在连续2个月经周期内周期性出现。HC纳入标准包括：（1）月经周期规律（22~35天）；（2）处于18~35岁育龄期；（3）身体质量指数（body mass index, BMI）<24 kg/m²。两组受试者均需排除以下情况：（1）处于怀孕或哺乳期女性；（2）有妇科相关疾病或者其他器质性病变的病史；（3）有近期或长期使用类固醇化合物（包括口服避孕药等）或其他精神类药物史；（4）患有幽闭恐惧症或者有心脏支架、牙套等金属植入的；（5）吸烟或酗酒以及合并其他精神障碍或药物、酒精依赖者以及PMDD患者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经过广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准，所有受试者在参与试验前提前告知试验流程，签署知情同意书，批准号：KY-KJT-2021-126）。

1.2 taVNS干预方法及试验流程

       刺激前准备：使用酒精棉对拟刺激部位进行常规消毒。真刺激组电极片贴附于左侧耳甲腔区域，假刺激组电极片贴附于同侧耳廓外耳缘中部。选用华佗牌TENS-200型迷走神经刺激仪，两组均采用相同的刺激参数：频率为2或25 Hz的间歇波，脉冲宽度为0.25 ms。刺激强度根据受试者主观耐受程度调节，以低于痛阈、但有明确感觉为宜。每次刺激持续时间为8分钟。

       刺激流程：为最小化干预顺序对结果的影响，本研究采用随机交叉化设计，在三个独立的试验日内完成三种不同频率taVNS下的rs-fMRI扫描。首先，受试者接受8分钟的基线rs-fMRI扫描，休息30分钟后，随机进行一种频率刺激下的同步8分钟rs-fMRI扫描。间隔24小时，重复上述步骤，直至完成所有刺激频率的rs-fMRI数据采集（图1）。

       为控制试验变量的潜在干扰，本研究对月经周期阶段进行了统一控制，所有受试者均在黄体期晚期接受fMRI扫描与taVNS刺激操作，以减少内分泌波动对脑功能活动的影响。此外，三种刺激频率的施加顺序采用随机交叉设计，并通过顺序平衡原则进行安排，确保不同频率在各受试者中的呈现顺序均匀分布，从而降低顺序效应对结果的混杂影响。

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图1  经皮耳迷走神经刺激（taVNS）的真假刺激位点示意图及试验流程。图中展示了本研究的三日交叉试验流程。每位受试者在Day 1至Day 3共三天中，随机接受三种不同频率的taVNS刺激（2 Hz、25 Hz、st-25 Hz），刺激顺序随机交叉分配。每一天的试验流程均包括两部分：（1）刺激前采集一次静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）；（2）taVNS刺激同步采集功能影像，以评估即时调节效应。图下方展示了三种刺激条件的交叉顺序及耳部电极放置位置示意图。
Fig. 1  Illustration of real and sham stimulation sites for transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) and the experimental procedure. The figure illustrates the three-day crossover trial protocol of this study. Participants received randomized taVNS stimulation at three distinct frequencies (2 Hz, 25 Hz, and st-25 Hz) across Days 1 to 3, with stimulus sequences randomly assigned in a crossover design. Each day's trial consisted of three components: (1) Pre-stimulation resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI); (2) Simultaneous functional imaging during taVNS stimulation to assess immediate modulation effects. The lower panel displays the crossover sequence for each stimulation condition along with schematic diagrams of ear electrode placement positions.

1.3 临床评估

       本研究中所有受试者在入组时均接受经前症状筛查问卷（premenstrual symptoms screening tool, PSST）评估，以初步识别疑似PMS个体。对于初筛为疑似PMS的受试者，进一步要求其连续完成两个完整月经周期的每日严重症状记录量表（Daily Record of Severity of Problems, DRSP）^{[27, 28]}。DRSP包括四个主要症状维度：情感症状（affective symptoms）、躯体症状（physical symptoms）、认知症状（cognitive symptoms）和行为症状（behavioral symptoms）。同时，收集所有受试者的临床基本资料，包括BMI、月经周期规律性及周期长度等信息。

1.4 磁共振成像数据采集

       所有参与者基线及即时刺激后的rs-fMRI数据使用3.0 T Siemens Vida磁共振系统和64通道头线圈进行采集。rs-fMRI数据采用多回波平面成像序列获取，参数如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，FOV 220 mm × 220 mm，切片厚度2.5 mm，翻转角90°，A-P相位编码方向，体素大小2.5 mm × 2.5 mm ×2.5 mm，扫描时间约8分钟。

1.5 影像数据处理

1.5.1 rs-fMRI数据预处理

       在本研究中，使用MATLAB平台数据处理助手和SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）对rs-fMRI数据进行预处理，包括将DICOM格式文件转换为NIFTI格式、剔除前10个时间点、时间层校正、运动校正、空间标准化、高斯平滑（6 mm × 6 mm × 6 mm）。

1.5.2 独立成分分析

       本研究使用GIFT工具箱（Group ICA of fMRI Toolbox，https://trendscenter.org/software/）对预处理后的rs-fMRI数据进行ICA，具体步骤如下：（1）依据最小描述长度（minimum description length, MDL）准则估算最佳的成分数量，在基线中最佳成分数量为31，即时刺激调控后的最佳成分数量为14；（2）采用信息最大化（Infomax）算法对数据进行分解，并重复运行该算法100次，提高结果稳定性^{[29, 30]}；（3）对每位被试的ICA空间图和时间序列进行回建，所得空间图经Fisher Z变换标准化，增强后续统计分析中的正态性^[31]。

1.5.3 脑网络的选择与识别

       本研究以TNM中相关脑网络（包括SN、背侧DMN和右侧ECN）作为模板，通过相关分析计算各独立成分与上述模板之间的空间相关系数。在剔除与脑脊液、运动伪影或血管信号相关的非神经源性成分后，由两名影像专业背景的评估人员（分别具有6年和5年影像诊断经验，职称为主治医师和住院医师）对与模板空间相关性最高的独立成分进行目视核查，以确保成分与TNM模板的空间一致性并排除非神经源性伪影，完整匹配信息详见表1。此外在FNC分析中，本研究采用GIFT软件的静态FNC（static FNC, sFNC）方法，基于上述确认的TNM相关独立成分，提取各被试在每个IC上的时间序列，通过皮尔逊相关系数计算不同网络间的配对时序相关性，构建静态FNC矩阵，并将年龄和月经周期长度作为协变量纳入线性回归模型中进行控制。

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表1  与TNM模板匹配的独立成分信息
Tab. 1  Independent components matched to TNM templates

1.6 统计学分析

       数据分析使用SPSS 25.0（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州）和SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）软件。连续变量采用Shapiro-Wilk分析数据的正态性，符合正态分布的采用独立样本t检验进行分析以均数±标准差表示，不符合正态分布的采用Mann-Whitney U检验以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示。分类变量采用卡方检验。基于TNM相关脑网络模板对PMS患者和HC两组进行双样本t检验比较两组间差异脑区。使用皮尔逊或者斯皮尔曼秩相关分析方法进一步计算PMS患者异常脑区的FC与临床量表之间的相关性。配对样本t检验用于比较不同taVNS频率对PMS患者异常FC和FNC的即时调节效应。所有统计结果在经多重比较校正后，P值均小于0.05，认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学和临床特征

       研究对象包括123名参与者（PMS组56名，HC组67名）。两组在年龄（P=0.124）、BMI（P=0.475）、初潮年龄（P=0.405）及月经持续时间（P=0.428）等一般特征方面差异均无统计学意义。月经周期长度在两组间差异有统计学意义（P=0.030）。PMS患者在DRSP评估的情绪、躯体、认知和行为评分方面均显著高于HC组（P<0.001），详见表2。

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表2  PMS患者和HC组的人口统计学和临床特征
Tab. 2  Demographic and clinical characteristics of patients with PMS and HC group

2.2 PMS患者的脑网络功能连接改变及taVNS对PMS患者脑网络功能连接的调节

       基于ICA提取的空间图（Z值）比较结果显示，与HC组相比，PMS组SN内左侧额下回、岛叶以及颞下回的FC升高（FDR校正，P<0.05，见表3与图2A），右侧ECN、左侧ECN、腹侧DMN及背侧DMN未见显著变化。且2 Hz-taVNS和25 Hz-taVNS均可显著改变PMS患者SN内的FC，2 Hz主要下调左侧前额叶、左侧额下回、岛叶及颞上回FC（FDR校正，P<0.05，详见表4和图2B）。25 Hz主要下调左侧颞上回FC（FDR校正，P<0.05，详见表4和图2C）。HC组在2 Hz-taVNS和25 Hz-taVNS刺激时均无显著调节效应。此外，PMS组与HC组在st-taVNS刺激时SN内部均未表现出显著的FC变化。

       在FNC分析中，基线状态下，SN-右侧ECN的FNC降低、SN-背侧DMN的FNC升高和背侧DMN-右侧ECN的FNC升高（FDR校正，P<0.05，图3）。25 Hz-taVNS刺激后，PMS组SN-右侧ECN之间的sFNC进一步减弱（FDR校正，P<0.05，图4）。2 Hz-taVNS及st-taVNS刺激均未引起其TNM间FNC的显著变化。HC组在三种刺激条件下，TNM间FNC均未观察到显著改变。

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图2  PMS患者SN内部异常FC以及不同频率taVNS对PMS患者异常FC的即时效应。2A：PMS患者较HC显著差异的脑区，暖色调表示PMS患者较于HC组FC显著增强的脑区；2B、2C分别是2 Hz和25 Hz-taVNS所引起的即时调节变化，冷色调表示taVNS后FC显著降低的脑区。PMS：经前期综合征；SN：突显网络；FC：功能连接；taVNS：经皮耳迷走神经刺激；HC：健康对照。
Fig. 2  Abnormal FC within the SN in PMS patients compared to HC and immediate effects of different taVNS frequencies in PMS patients. 2A: Brain regions showing significant FC differences between PMS patients and HC; warm colors indicate regions with significantly increased FC in PMS compared to HC. 2B-2C: Immediate modulation effects induced by 2 Hz and 25 Hz taVNS, respectively; cool colors represent brain regions with significantly decreased FC after stimulation. Red dots represent HC; blue dots represent PMS. PMS: premenstrual syndrome; SN: salience network; FC: functional connectivity; taVNS: transcutaneous auricular vagus nerve stimulation; HC: healthy controls.

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图3  ICA提取的sFNC显著变化热图与基线状态下PMS患者TNM中异常的FNC。图中脑区映射图展示了基于rs-fMRI数据独立成分分析提取的独立分量，右下角的颜色条表示t值尺度，暖色代表连接增强，冷色代表连接减弱。ICA：独立成分分析；sFNC：静态功能网络间连接；PMS：经前期综合征；TNM：三网络模型；FNC：功能网络间连接；rs-fMRI：静息态功能磁共振成像；SN：突显网络；RECN：右侧执行控制网络；dDMN：背侧默认模式网络。
Fig. 3  Heatmaps of significant changes in sFNC extracted by ICA and abnormal FNC in TNM of PMS patients compared with HC. The brain region mapping illustrates the independent components extracted from rs-fMRI data using ICA. The color bar in the bottom right corner represents t-values, with warm colors indicating increased connectivity and cool colors indicating decreased connectivity. ICA: independent component analysis; sFNC: static functional network connectivity; PMS: premenstrual syndrome; TNM: three network model; FNC: functional network connectivity; rsfMRI: resting-state functional magnetic resonance imaging; SN: salience network; RECN: right executive control network; dDMN: dorsal default mode network.

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图4  ICA提取的sFNC显著变化热图以及25Hz-taVNS对PMS患者异常FNC的即时调节效应。图中脑区映射图展示了基于rs-fMRI数据独立成分分析提取的独立分量，右下角的颜色条表示t值尺度，暖色代表连接增强，冷色代表连接减弱。ICA：独立成分分析；sFNC：静态功能网络间连接；taVNS：经皮耳迷走神经刺激；PMS：经前期综合征；FNC：静态功能网络间连接；rs-fMRI：静息态功能磁共振成像；SN：突显网络；RECN：右侧执行控制网络。
Fig. 4  sFNC extracted by ICA and abnormal FNC within TNM in PMS patients and the immediate modulatory effects of 25 Hz-taVNS on aberrant FNC. The brain component maps represent independent components extracted using ICA based on rs-fMRI data. The color bar in the lower right corner indicates the t-value scale, with warm colors representing increased connectivity and cool colors representing decreased connectivity. ICA: independent component analysis; sFNC: static functional network connectivity; taVNS: transcutaneous auricular vagus nerve stimulation; PMS: premenstrual syndrome; TNM: three network model; FNC: functional network connectivity; rsfMRI: resting-state functional magnetic resonance imaging; SN: salience network; RECN: right executive control network.

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表3  taVNS即时刺激前PMS患者连通性改变的脑区
Tab. 3  Brain regions showing altered connectivity in PMS patients before immediate taVNS stimulation

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表4  不同频率taVNS即时刺激后PMS患者连通性改变的脑区
Tab. 4  Brain regions showing connectivity alterations in PMS patients after immediate stimulation with different taVNS frequencies

2.3 相关性分析

       提取上述基线差异脑区的时间序列，并与DRSP各维度评分进行皮尔逊相关分析，结果显示：情感症状（r=0.403，P<0.05），躯体症状（r=0.377，P<0.05），认知症状（r=0.380，P<0.05）和行为症状（r=0.402，P<0.05）均与SN异常脑区的时间序列信号呈显著正相关，见图5。进一步的相关性分析显示，dDMN-右侧ECN之间的FNC与DRSP量表中的躯体症状评分呈负相关（r=-0.18，P<0.05，图6）。

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图5  PMS患者SN中异常脑区的FC值与临床量表的相关分析散点线性回归图。其中红点代表HC，蓝点代表PMS。纵坐标为SN内部FC值，横坐标为临床量表评分。PMS：经前期综合征；SN：突显网络；FC：功能连接；HC：健康对照；Emotional symptom：情绪症状；Physical symptom：躯体症状；Cognitive symptom：认知症状；Behavior symptom：行为症状。
Fig. 5  Scatter plots and linear regression analyses of the correlation between FC values of abnormal regions within the SN and clinical scale scores in PMS patients. Scatter plots with linear regression showing correlations between FC values in abnormal SN regions and clinical scale scores in PMS patients. Red dots represent HC; blue dots represent PMS. The y-axis indicates FC values within the SN, and the x-axis shows clinical scale scores. PMS: premenstrual syndrome; SN: salience network; FC: functional connectivity; HC: healthy control.

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图6  PMS患者dDMN-RECN与躯体症状的相关分析散点线性回归图。其中红点代表HC，蓝点代表PMS。横坐标为DRSP量表中的躯体症状评分（Physical symptoms），纵坐标为dDMN-RECN之间的功能连接强度（FNC值）。PMS：经前期综合征；Physical symptom：躯体症状；dDMN：背侧默认模式网络；RECN：右侧执行网络；HC：健康对照；DRSP：每日严重症状记录量表。
Fig. 6  Scatter plot and linear regression analysis of the correlation between dDMN-RECN functional connectivity and physical symptoms in premenstrual syndrome (PMS) patients. Red dots represent healthy controls (HC), and blue dots represent PMS patients. The x-axis indicates physical symptom scores from the Daily Record of Severity of Problems (DRSP) scale, while the y-axis represents the functional network connectivity (FNC) strength between the dorsal default mode network (dDMN) and the right executive control network (RECN). dDMN: dorsal default mode network; RECN: right executive control network.

3 讨论

       本研究基于rs-fMRI数据并结合ICA方法，发现PMS患者在TNM相关脑网络的FC和FNC存在异常，不同频率的taVNS在调节这些异常FC和FNC方面表现出频率特异性。本研究结果不仅加深了对PMS神经机制的理解，也为PMS个体化taVNS干预策略提供影像学依据。

3.1 PMS患者TNM相关脑网络的异常机制

       TNM作为当前理解精神疾病神经机制的重要理论框架，强调DMN、SN与ECN三大核心脑网络在多种精神疾病中的功能失调与交互异常，可能是构成这些疾病症状的神经基础^{[19, 32]}。多项磁共振成像研究指出PMS患者SN、DMN及ECN的功能失调和交互异常与其核心症状密切相关^{[23, 24, 33]}。尽管在本研究中未观察到DMN和ECN内部的显著FC变化，DMN主要参与自我相关信息处理，ECN则负责认知控制和注意调节，两者在情绪调节中亦具重要作用，但当前结果提示SN主导的调节功能失衡可能是PMS早期情绪症状的主要神经机制。而SN作为中枢调控网络，其功能异常可能削弱对DMN和ECN的调节作用，进而破坏网络间的动态平衡。本研究结果支持这一观点：与HC相比，PMS患者在SN内的FC增强，且TNM相关脑网络间存在异常交互，包括SN–右侧ECN连接的减弱、SN–背侧DMN及背侧DMN–右侧ECN连接的增强，并伴随着更高的DRSP评分^[25]。SN-右侧ECN连接的下降可能反映显著性信息处理对执行控制网络调动能力的减弱，影响个体的情绪调节与认知抑制；而SN-背侧DMN连接的增强则可能加重个体对内源性负性信息的关注，促进自我导向思维与情绪困扰的循环。相关性分析结果表明，SN内部FC与DRSP四个症状维度评分均呈正相关，其中情感（r=0.403）和行为维度（r=0.402）的相关性略高于认知（r=0.380）和躯体维度（r=0.377）。尽管这些相关性在统计学上显著，但r值整体较低，提示SN功能异常与临床症状之间可能存在一定关联，但这种联系较弱，可能更多反映PMS的背景神经特征而非直接病理驱动。未来研究可结合更精细的症状聚类与纵向设计，进一步明确不同维度症状在脑网络调控中的作用。

3.2 不同频率的taVNS对PMS患者的调节效应不同

       既往研究发现，在癫痫治疗中，高频taVNS相比低频能更有效地降低发作频率^[34]，而在偏头痛治疗中，低频taVNS则表现出更佳的疗效^[35]。本研究结果显示，2 Hz和25 Hz的taVNS虽均可显著降低PMS患者SN内部的FC，但调节效应不同，前者主要调节前额叶、额下回、岛叶及颞上回，后者仅调节颞上回。此外，25 Hz-taVNS进一步削弱了SN-右侧ECN之间的FNC。这一结果提示不同频率的刺激可能引发不同的网络调控模式。由于本研究未设置频率间的直接统计比较，但当前结果仍为不同频率taVNS的调节模式提供了初步的神经基础线索。值得注意的是，PMS患者在基线状态下已表现出SN–右侧ECN连接的减弱，提示其情绪唤醒与执行控制间的功能协同存在障碍。刺激后该连接进一步下降，可能反映出神经调控状态的暂时性适应或补偿机制，而非简单的功能恢复。这种连接变化的功能意义尚不明确，是否有助于缓解情绪波动、认知失调等核心症状，仍需通过长期治疗与临床随访进一步验证其机制基础与潜在临床价值。

3.3 局限性

       本研究存在以下不足之处。首先，本研究为单中心研究且样本量相对较小，研究结果有待扩大样本量及多中心研究进行验证。其次，本研究依赖于单一的影像模态，这在一定程度上限制了对神经机制的深入理解，未来研究可采用多模态方法，以整合更丰富的数据类型。最后，本研究仅探讨了taVNS的短期即时调节效应，未评估长期疗效，未来需要进行纵向随访研究，以验证不同频率taVNS的特异性调节效应及其与临床症状改善的关系。此外，尽管我们在试验设计中已对部分潜在偏倚进行了控制，如统一所有PMS受试者在黄体期晚期进行扫描和刺激操作，并采用随机交叉顺序平衡三种刺激频率，尽可能减少月经周期阶段与刺激顺序对结果的干扰，但其他未控制的个体差异或外部因素仍可能影响结论的稳定性，亦需在未来研究中进一步规范与优化。

4 结论

       本研究结果表明taVNS可调节PMS患者TNM相关脑网络中异常的FC和FNC，不同频率taVNS的即时调节效应存在差异，这一结果揭示了频率选择的重要性，提示未来可能需要依据PMS患者症状选择个性化频率进行治疗。