0 引言

       系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种自身免疫性抗体介导的弥漫性结缔组织病，可累及全身多个系统，当累及神经系统时常出现多种神经精神表现，如卒中、癫痫、认知障碍、情绪异常等，称为神经精神性系统性红斑狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE），是SLE患者最常见的死因之一，流行病学研究显示，约4%~91%的SLE患者会出现神经精神症状，其临床表现高度异质性，且缺乏特异性生物学标志物，导致临床诊断主要依赖于症状排除法，误诊率和漏诊率较高^{[1, 2, 3]}。此外，NPSLE的发病机制尚未完全阐明，目前多认为缺血、血栓形成途径及自身免疫、炎症途径共同参与其中，但不同机制间的相互作用及其在疾病不同阶段的主导地位仍存在争议^{[1, 2, 3, 4]}。这种机制上的复杂性使得NPSLE的早期诊断和精准干预面临巨大挑战。

       三维动脉自旋标记（three-dimensional arterial spin labeling, 3D-ASL）灌注磁共振成像是一种利用动脉血作为内源性示踪剂而测量脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的无创技术，具有高分辨率、无创、无辐射、可重复性高以及一次扫描全脑评估等优势，在医学影像领域具有广泛的应用前景和重要的临床价值^[5]。目前，该成像方法已被证实可用于评价与各种神经精神性疾病相关的脑灌注，如阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管疾病、脑肿瘤、癫痫发作以及精神分裂症等^{[6, 7, 8]}。然而，目前却鲜少有研究将3D-ASL应用于诊断和评估NPSLE患者的脑灌注能力上。

       因此，本研究旨在借助3D-ASL技术探究NPSLE患者、非神经精神性系统性红斑狼疮（non-neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, non-NPSLE）患者及健康对照（healthy control, HC）之间脑灌注模式的差异，分析其脑灌注变化与认知功能、临床免疫学指标的相关性，通过整合影像学、免疫学及认知功能数据，探寻SLE早期脑损伤的风险因素，以期为临床诊断提供新的生物标志物或影像学特征。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究的所有受试者均来源于2022年11月至2024年11月期间，于内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科确诊为系统性红斑狼疮的女性患者。由于系统性红斑狼疮的性别分布存在显著差异，女性患者占比高达90%，且在育龄期女性中尤为高发^[9]。而男性SLE患者数量较少，若进行混合性别分析可能导致统计效能不足或引入偏倚。为减少性别混杂因素对研究结果的影响，本研究仅纳入女性受试者。受试者纳入标准：（1）年龄在18至55岁之间；（2）右利手；（3）女性；（4）能够配合完成MRI检查和神经心理学评估。随后，依据1999年美国风湿病学会所制定的诊断标准^[10]，将受试者进一步划分为NPSLE组与non-NPSLE组。其中，NPSLE的排除标准：（1）存在其他风湿性疾病；（2）有中枢系统器质性或精神性疾病；（3）合并其他系统严重疾病；（4）吸烟者和酗酒者；（5）有MRI检查禁忌证。同时，从社区招募年龄和受教育程度相匹配的健康参与者作为HC组。由于实际招募中HC组年龄略高于non-NPSLE组（P=0.03），后续统计分析中将年龄作为协变量进行校正，以控制其对结果的潜在影响。HC组的排除标准：（1）有精神或神经疾病史；（2）颅内器质性疾病；（3）癫痫、持续性头痛；（4）高血压和糖尿病；（5）吸烟者和酗酒者；（6）有MRI检查禁忌证。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经内蒙古医科大学附属医院伦理委员会批准，所有具备行为能力的受试者均签署知情同意书，无行为能力的患者由其法定监护人签署知情同意书，批准文号：S.2022047、KY2024017。

1.2 临床免疫学指标

       收集受试者的个人基本信息、临床和实验室数据，包括年龄、性别、受教育年限、病程、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒史以及系统性红斑狼疮疾病活动度指数（systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI）评分等信息。同时，收集患者磁共振扫描当天血样的临床免疫学数据，包括红细胞沉降率、C反应蛋白、血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积、补体3（complement 3, C3）、补体4（complement 4, C4）、狼疮抗凝物1（lupus anticoagulant 1, LA1）、狼疮抗凝物2（lupus anticoagulant 2, LA2）、抗β2糖蛋白1抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗心磷脂抗体等。

1.3 神经心理学评估

       在MRI检查前，由两名接受过专业培训的医生对所有受试者进行神经心理学评估，主要包括：（1）蒙特利尔认知功能评价量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA），主要用于对被试整体认知功能障碍的筛查，量表涵盖蒙特利尔认知功能评价量表-视空间与执行功能（Montreal Cognitive Assessment-Visuo-spatial/Executive Functioning, MoCA-VS/EF）、蒙特利尔认知功能评价量表-语言（Montreal Cognitive Assessment-Language, MoCA-L）、蒙特利尔认知功能评价量表-命名（Montreal Cognitive Assessment-Naming, MoCA-N）、蒙特利尔认知功能评价量表-注意（Montreal Cognitive Assessment-Attention, MoCA-A）、蒙特利尔认知功能评价量表-抽象思维（Montreal Cognitive Assessment-Abstraction, MoCA-Ab）、蒙特利尔认知功能评价量表-延迟回忆（Montreal Cognitive Assessment-Delayed Recall, MoCA-DR）以及蒙特利尔认知功能评价量表-时间空间定向（Montreal Cognitive Assessment-Orientation, MoCA-O）等多个方面。尤其着重对执行功能和注意力进行评估^[11]。MoCA量表的满分是30分，一般情况下，测试结果大于或等于26分者视为正常。如被试的受教育程度小于12年则总分加1分；（2）贝克焦虑量表（Beck Anxiety Inventory, BAI）是用于评估焦虑程度的工具，要求被测试者在一周内（含测试当天），根据自身被各种症状烦扰的程度，按“无”“轻度，无多大烦扰”“中度，感到不适但尚能忍受”“重度，只能勉强忍受”这四个等级进行选择，量表包含麻木或刺痛、感到发热、腿部颤抖等21个项目，以A=1、B=2、C=3、D=4的方式计分得出原始分，再通过公式转换为标准分，最终依据标准分划分为无焦虑（44分以下）、轻度焦虑（45~54分）、中度焦虑（55~64分）、重度焦虑（65分以上）不同程度。

1.4 MRI扫描

       本研究采用德国西门子3.0 T MRI Skyra扫描仪，搭配20通道相控阵头部线圈进行扫描。扫描期间，要求受试者闭眼，保持平静呼吸与清醒状态，同时确保头部稳定。扫描序列包括3D-T1加权成像（扫描参数：TR 2300 ms，TE 2.32 ms，翻转角8°，矩阵256×256，FOV 240 mm×240 mm，层厚0.9 mm，体素大小0.9 mm×0.9 mm×0.9 mm，共192层）、3D-ASL成像（扫描参数：TR 5000 ms，TE 16.38 ms，FOV 192 mm×192 mm，翻转角180°，层厚3 mm，体素大小3.0 mm×3.0 mm×3.0 mm，共40层）。

1.5 数据处理

       本研究基于MATLAB R2013b平台进行图像预处理工作，具体步骤如下。（1）数据格式转化：使用DCM2NII软件将ASL原始图像的DICOM格式转化为NIfTI格式，并对图像进行第一次质量检查；（2）配准：借助SPM12软件，采用两步配准法对所有被试的CBF图像进行精确配准，并再次进行图像质量检查；（3）归一化：使用DPABI软件将所有数据进行归一化处理，以消除个体差异对图像分析的影响，使数据具有可比性；（4）平滑：使用SPM12将图像进一步平滑处理，以减少图像噪声并提高信噪比；（5）结果查看：通过XJVIEW软件查看图像结果，为后续研究提供可视化依据。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 26.0软件（IBM SPSS Statistics 26.0）对数据进行分析。所有计量资料均经过Shapiro-Wilk正态性检验，计量资料根据是否符合正态分布，分别以均数±标准差或中位数（上-下四分位数）表示。NPSLE组与non-NPSLE组的临床试验数据根据是否符合正态分布分别选择独立样本t检验和Mann-Whitney U秩和检验进行统计分析。三组之间的一般人口统计学资料与神经心理学评估评分因均不符合正态分布而选择Kruskal-Wallis H非参数检验，再使用Bonferroni校正法进行多重比较校正。P<0.05认为差异具有统计学意义。

       影像学数据：基于MatlabR2013b平台，运用SPM12软件，以年龄及受教育年限作为协变量，对三组数据进行单因素方差分析（one-way ANOVA），以评估三组受试者之间的脑血流模式差异。然后进行相应的事后双样本检验，以进一步探究每两组之间的差异。未校正的P<0.001，最小体素簇大小>20被认为差异具有统计学意义。使用DPABI工具包，提取各差异脑区的CBF值，采用Spearman分析探讨CBF改变与临床免疫学指标及神经心理学改变之间的相关性，进一步通过错误发现率（false discovery rate, FDR）进行多重比较校正，校正后P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口统计学和临床特征

       在本项研究中，总计纳入了128例受试者，具体分组为：NPSLE组37例，non-NPSLE组52例，HC组39例。结果显示，non-NPSLE组与HC组的年龄差异具有统计学意义（P=0.030）；而受教育年限三组之间差异无统计学意义。此外，NPSLE组与non-NPSLE组相比，抗核小体抗体以及抗双链DNA抗体差异具有统计学意义（P<0.05），病程、SLEDAI评分及其他实验室指标差异无统计学意义。详细结果见表1、表2。

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表1  研究对象的一般人口资料分析结果
Tab. 1  Analysis results of general population data of the study subjects

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表2  神经心理学评估分析结果
Tab. 2  Results of neuropsychological assessment analysis

2.2 神经心理学评估

       NPSLE组、non-NPSLE组与HC组三组之间相比，MoCA及BAI评分存在多个差异。与non-NPSLE组相比，NPSLE组的MoCA-VS/EF、MoCA-L评分降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。non-NPSLE组与HC组相比，non-NPSLE组的MoCA-M以及MoCA总分降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。而NPSLE组与HC组之间的差异更为广泛，NPSLE组的MoCA-VS/EF、MoCA-L、MoCA-M、MoCA总分评分更低，而BAI评分更高，差异均具有统计学意义（P<0.05）。具体结果见表2。

2.3 CBF差异结果

       NPSLE组、non-NPSLE组与HC三组之间的脑CBF值差异具有统计学意义。相较于non-NPSLE组，NPSLE组的左侧颞中回与左侧缘上回脑CBF值升高。与HC组相比，non-NPSLE组右侧中央后回脑CBF升高，右侧枕中回、右侧舌回脑CBF降低；NPSLE组的双侧缘上回、左侧颞中回、右侧额下回脑CBF升高，右侧颞下回、右侧枕中回、左侧额中回、右侧额上回脑CBF降低，组间差异具有统计学意义（P<0.001）。可见，NPSLE患者的脑血流改变呈现阶段性特征，non-NPSLE组已出现右侧枕中回等脑区的灌注降低，提示早期亚临床损伤，进展至NPSLE阶段后，新增左侧额中回等前额叶区域灌注降低，同时左侧颞中回出现代偿性灌注升高，体现了疾病逐步进展、部分脑区尝试代偿的模式。结果见表3、图1。

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图1  CBF比较结果。暖色调（红色）表示CBF升高区域，冷色调（蓝色）表示CBF降低区域。NPSLE组与non-NPSLE组相比（图1A~1B）：左侧颞中回、左侧缘上回CBF升高。non-NPSLE组与HC组相比（图1C~1D）：右侧中央后回CBF升高，右侧枕中回、右侧舌回CBF降低。NPSLE组与HC组相比（图1E~1H）：双侧缘上回、左侧颞中回、右侧额下回CBF升高，右侧颞下回、右侧枕中回、左侧额中回、右侧额上回CBF降低。CBF：脑血流量；NPSLE：神经精神性系统性红斑狼疮；non-NPSLE：非神经精神性系统性红斑狼疮；HC：健康对照。
Fig. 1  Comparison of CBF results. Warm tones (red) indicate regions of increased CBF, while cool tones (blue) indicate regions of decreased CBF. Comparison between NPSLE and non-NPSLE groups (1A-1B): Increased CBF is observed in the left middle temporal gyrus and left supramarginal gyrus in the NPSLE group compared to the non-NPSLE group. Comparison between non-NPSLE and HC groups (1C-1D): Increased CBF is noted in the right postcentral gyrus, while decreased CBF is observed in the right middle occipital gyrus and right lingual gyrus in the non-NPSLE group compared to the HC group. Comparison between NPSLE and HC groups (1E-1H): Increased CBF is found in the bilateral supramarginal gyri, left middle temporal gyrus, and right inferior frontal gyrus in the NPSLE group compared to the HC group. Conversely, decreased CBF is observed in the right inferior temporal gyrus, right middle occipital gyrus, left middle frontal gyrus, and right superior frontal gyrus in the NPSLE group compared to the HC group. CBF: cerebral blood flow; NPSLE: neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; non-NPSLE: non-neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; HC: healthy control.

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表3  NPSLE组、non-NPSLE组与HC组脑区CBF差异比较
Tab. 3  Comparison of regional CBF differences among NPSLE, non-NPSLE, and HC groups

2.4 相关性分析

       在NPSLE患者中，NPSLE患者左侧颞中回的CBF 值与血红蛋白（r=0.392，P=0.037）、红细胞计数（r=0.437，P=0.022）以及MoCA-VS/EF评分（r=0.358，P=0.016）呈正相关，与焦虑量表评分（r=-0.380，P=0.015）呈负相关。左侧缘上回的CBF值与血红蛋白（r=0.612，P=0.016）、红细胞压积（r=0.457，P=0.016）、C3（r=0.538，P=0.008）呈正相关，与BAI评分（r=-0.397，P=0.040）呈负相关。相关结果详见图2, 图3。

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图2  NPSLE患者左侧颞中回的CBF值与血红蛋白、红细胞计数、MoCA-VS/EF评分呈正相关，与BAI评分呈负相关。NPSLE：神经精神性系统性红斑狼疮；CBF：脑血流量；MoCA-VS/EF为蒙特利尔认知功能评价量表-视空间与执行功能；BAI：贝克焦虑量表。
Fig. 2  In NPSLE patients, the CBF values in the left middle temporal gyrus shows positive correlations with hemoglobin levels, red blood cell count, and MoCA-VS/EF scores, while demonstrating negative correlations with BAI scores. NPSLE: neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; CBF: cerebral blood flow; MoCA-VS/EF: Montreal Cognitive Assessment-Visuo-spatial/Executive Functioning; BAI: Beck Anxiety Inventory.

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图3  NPSLE患者左侧缘上回的CBF值与血红蛋白、红细胞压积、补体3呈正相关，与BAI评分呈负相关。NPSLE：神经精神性系统性红斑狼疮；CBF：脑血流量；BAI：贝克焦虑量表。
Fig. 3  In NPSLE patients, the CBF values in the left supramarginal gyrus exhibited positive correlations with hemoglobin levels, hematocrit, and complement 3 levels, while showing negative correlations with BAI scores. NPSLE: neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; CBF: cerebral blood flow; BAI: Beck Anxiety Inventory.

3 讨论

       本研究中，我们深入探究了NPSLE组、non-NPSLE组以及HC组之间脑血流灌注的差异，同时分析了NPSLE患者特定脑区CBF值与血清免疫及认知评估等多种指标的相关性，这些发现为理解NPSLE的病理机制提供了多维度的视角。

3.1 免疫学指标差异分析

       针对本研究中NPSLE组与non-NPSLE组的抗核小体抗体及抗双链DNA抗体差异具有统计学意义的情况，这可能与SLE的高度异质性和病程阶段有关，先前有关于狼疮小鼠模型的研究表明，SLE不同病程对免疫反应影响不同，non-NPSLE组大多处于疾病早期，免疫反应强烈致抗体增多，神经症状尚未显现，而NPSLE组在病情进展中，免疫调节使抗体产生有所下降^[12]；也可能与NPSLE患者神经免疫界面受损有关，有研究指出T细胞在NPSLE发病机制中起重要作用，其异常会影响神经免疫界面^[13]，血脑屏障的破坏使抗体进入中枢神经系统导致血液中含量下降，免疫细胞功能异常以及自身抗体谱间相互作用共同影响抗体水平^[14]。此外，神经精神症状的产生是一个复杂的过程，不仅仅取决于抗体的水平，特定的细胞因子环境、血脑屏障的特殊状态等诸多因素协同造成了两组在抗体水平和神经精神症状表现上的不一致情况。

3.2 认知功能评估组间差异分析

       在本次研究的认知功能评估中，NPSLE组与non-NPSLE组在MoCA-VS/EF、MoCA-L评分上差异具有统计学意义，表明NPSLE患者在这些认知领域存在更明显损害，或因中枢神经免疫炎症致相关脑区结构与功能改变^[15]；non-NPSLE组与HC组在MoCA-M及总分方面差异具有统计学意义，这与ZHU等^[16]的研究结果相同，提示即便无明显神经精神症状的non-NPSLE患者也可能存在一定认知减退，尤其是记忆方面，可能是SLE慢性炎症对大脑的亚临床损害所致；而NPSLE组与HC组差异广泛，涵盖MoCA多认知领域评分及BAI评分，此结果与既往的观点一致^{[15, 16]}，这充分显示NPSLE对认知和情绪功能影响严重，认知全面受损或因疾病侵袭多个脑区、影响神经环路，焦虑水平升高可能与患者对疾病的认知、身体不适、预后担忧及神经炎症影响情绪调节中枢等有关^{[17, 18]}。

3.3 脑血流灌注组间差异分析

       从脑血流灌注的组间差异来看，NPSLE组相较于non-NPSLE组，左侧颞中回与左侧缘上回脑灌注升高。这两个脑区在认知功能中扮演着重要角色，左侧颞中回参与语言理解、语义处理和记忆编码等过程，左侧缘上回则与感觉运动整合、空间认知以及执行功能密切相关^{[19, 20]}。这与前人对轻度认知障碍和阿尔茨海默病的研究结果类似，这些脑区的血流灌注变化与认知功能的改变关系密切^{[21, 22]}。在NPSLE患者中，自身免疫攻击可致使神经免疫界面受损、血脑屏障破坏，机体为维持神经功能，会尝试通过增加局部血流来代偿，进而出现脑灌注升高的情况^{[14, 23]}。既往对小动脉硬化性脑小血管病的研究发现，这类患者存在神经血管失耦合现象。当血流量供应难以满足神经元活动的能量需求时，就会引发脑部变化和慢性脑损伤，为保障神经元的能量供应和正常功能，机体会增加血流量，以代偿这种供需不匹配的状况^[24]。这表明在神经系统疾病中，机体增加血流供应进行代偿的机制具有一定普遍性。对比non-NPSLE组与HC组，我们发现non-NPSLE组右侧中央后回CBF升高，而右侧枕中回、右侧舌回CBF降低。右侧中央后回主要负责躯体感觉信息的处理，其血流量升高可能暗示着在non-NPSLE状态下，躯体感觉系统存在一定程度的功能改变或代偿机制。而右侧枕中回和右侧舌回作为视觉相关脑区，血流量降低可能提示了视觉功能潜在的亚临床损害，尽管患者可能尚未出现明显的视觉症状，这为早期发现和干预non-NPSLE患者的神经功能异常提供了线索^{[25, 26]}。比较NPSLE组与HC组时，则呈现出更为复杂的脑血流变化模式。NPSLE患者的双侧缘上回、左侧颞中回、右侧额下回CBF升高，同时右侧颞下回、右侧枕中回、左侧额中回、右侧额上回CBF降低。这种多脑区的血流异常改变表明NPSLE对大脑的影响是广泛且复杂的，涉及多个与认知、语言、感觉运动和情绪调节等功能相关的脑区，有研究显示SLE患者的脉络丛和血管周围间隙存在异常，这些结构的变化可能与NPSLE患者广泛的脑血流变化相互关联，共同影响神经功能^[27]，这进一步支持了NPSLE是一种多维度的神经精神综合征的观点^[28]。

3.4 差异脑区CBF值与不同指标的相关性分析

       进一步分析，我们发现NPSLE患者左侧颞中回和左侧缘上回的CBF与多种指标存在显著相关性，例如与血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积以及C3等指标呈正相关，这一结果不难理解。血红蛋白、红细胞计数以及红细胞压积均是反映机体氧运输能力的重要指标，充足的氧供是维持神经细胞正常功能的基础，当这些指标较高时，意味着机体能够为大脑输送更多的氧气，以满足特定脑区神经活动的需求，进而促进CBF的增加^{[29, 30]}。补体系统是免疫系统的重要组成部分，在炎症反应中起着关键作用，NPSLE患者的免疫系统异常激活，C3参与免疫复合物的形成和炎症反应，该指标水平升高时，可能通过影响血管内皮细胞的功能或调节炎症介质的释放，促进局部血管扩张，从而增加CBF^{[31, 32]}。此外，左侧颞中回和左侧缘上回CBF值与BAI评分均呈负相关，先前有文献与本研究结果类似^[33]，这表明脑血流异常可能与焦虑情绪的产生有关，特定脑区的血流灌注不足可能影响神经递质的合成、释放和代谢，从而干扰大脑的情绪调节功能，使患者更容易出现焦虑等负面情绪^[34]。值得注意的是，我们发现左侧颞中回的CBF值与MOCA-VS/EF评分呈正相关，左侧颞中回在视空间信息处理和执行功能方面作用关键，先前的研究表明，该脑区的正常功能依赖于神经细胞活动和神经环路的运行^[35]，良好的脑血流灌注能为该脑区神经细胞输送充足营养和氧气，保证神经细胞代谢及神经递质合成释放正常，维持神经环路顺畅，支持视空间与执行功能正常发挥^[36]。

3.5 研究的临床意义与潜在应用

       本研究通过3D-ASL技术揭示了NPSLE患者存在特征性的脑灌注异常模式，且这些脑区的血流变化与认知功能障碍和免疫学指标密切相关。这些发现为临床提供了重要的潜在应用价值。脑区的灌注异常可能作为NPSLE早期诊断的影像学标志物，有助于临床对NPSLE的早期诊断。脑血流变化与认知功能、免疫学指标评分的相关性提示灌注异常可能成为评估疾病严重程度和预后的客观指标，为理解疾病机制和开发新的治疗靶点提供了线索。此外，我们在non-NPSLE患者中也观察到了脑血流改变，这提示系统性红斑狼疮患者可能存在潜在的脑微循环异常，这强调了早期监测和干预的重要性。这些发现对于改善狼疮患者的神经精神并发症的早期识别、个体化治疗和预后评估具有重要临床意义。

3.6 局限性

       首先，本研究的样本量相对有限，这可能会影响研究结果在更大人群中的普遍代表性。其次，尽管本研究通过统计学方法校正了年龄差异，但HC组与non-NPSLE组间的年龄不匹配可能仍对脑血流灌注或认知功能的组间比较产生一定干扰，未来研究会进一步严格匹配基线人口学特征。此外，本研究作为横断面研究，缺乏对患者的长期随访数据，未能确定患者脑灌注模式变化、血清免疫学指标改变以及认知功能障碍之间的动态关系和发展趋势，这对于NPSLE患者病情进展和转归的判断可能存在一定的局限性。

4 结论

       综上所述，本研究发现NPSLE患者的左侧颞中回及左侧缘上回存在脑血流灌注异常的情况，且这些脑区的CBF值与多个临床免疫学指标以及神经精神量表评分之间均存在紧密相关性，这揭示了NPSLE患者脑部血流灌注变化与机体免疫状态、认知及情绪功能间复杂的关联。同时，3D-ASL这一无创脑血流成像技术能直观呈现NPSLE患者CBF灌注改变，为理解NPSLE的病理机制提供了新的影像学视角，可能作为未来探索NPSLE脑损伤的辅助工具。