0 引言

       垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumor, PitNET）是鞍区最常见的肿瘤，主要表现为鞍区的占位效应及激素失调^[1]，临床上有症状的患者约占1/1100人^[2]，PitNET普遍表现出一种良性的生物学行为，但是近年来研究认为部分仍具有一定侵袭性，不仅在影像学上表现出侵袭性和破坏性的生长模式，给手术操作带来一定难度，同时术后生化指标难以得到缓解，且较短时间内容易复发^[3]。因此，在术前及术后早期评估患者预后缓解情况，对于患者诊疗计划的制订及预后评估以及后续随访计划的指导都具有重要临床意义。

       生长激素型垂体神经内分泌肿瘤（growth hormone-producing pituitary neuroendocrine tumor, GH-PitNET）是PitNET的主要亚型之一，约占所有PitNET的10%~15%^[4]。手术切除为其首选治疗方式，而对于术后未缓解患者及不能进行手术治愈的患者，可采用药物治疗^[5]。因此，需要一种手段在术前及术后早期预测GH-PitNET术后长期缓解情况，以辅助临床诊疗方案的制订。

       既往研究中，MRI在PitNET的定位定性、诊断及鉴别诊断、预后预测等方面研究中均表现出良好的评价效能^{[6, 7]}。直方图分析作为一种新兴的图像分析技术，可提取肿瘤感兴趣区内体素强度分布有关的特征，从而量化医学影像图像中所包含的深层信息，在脑肿瘤相关的术前评估、预后预测中的应用中也有一定研究报道^{[8, 9]}。

       目前尚未见使用直方图参数特征分析预测GH-PitNET术后长期疗效的相关研究报道。因此，本研究探讨了MRI直方图特征对GH-PitNET术后长期疗效情况的预测价值，旨在为术后预后提供一定的临床参考及影像学依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本文为回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经过兰州大学第二医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2024A-923。回顾性纳入2021年6月至2023年6月我院经病理证实为GH-PitNET的患者共55例。纳入标准：（1）术前可获得的MRI图像；（2）根据2022年《WHO垂体神经内分泌肿瘤分类》^[1]，切除活检标本的组织病理学和免疫组织化学检查确诊为GH-PitNET并进行明确亚型分类患者；（3）患者在MRI检查后均进行神经内镜下经鼻蝶切除术；（4）患者术后常规复查MRI、激素水平。排除标准：（1）患者在行MRI检查前曾接受药物治疗或放射治疗；（2）MRI图像质量不佳或序列不全者；（3）观察欠佳的微腺瘤（<10 mm）。

       本研究长期疗效结局指标为GH-PitNET行神经内镜下经鼻蝶切除术后长期缓解或未缓解的二分类，根据垂体生长激素腺瘤（肢端肥大症）临床实践指南^[10]，术后长期缓解标准为：（1）临床症状及并发症、合并症消失或减轻；（2）术后垂体MRI显示垂体肿瘤消除或缩小；（3）符合内分泌缓解标准（①、②两项需同时满足）：①血清胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）水平下降至与同年龄、性别相匹配的正常范围内；②随机生长激素（growth hormone, GH）水平降至1.0 ng/mL以下或葡萄糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test, OGTT）后GH谷值小于0.4 ng/mL。中国垂体生长激素腺瘤诊疗指南推荐所有手术患者进行术后监测与长期随访^{[11, 12]}，在术后1天或出院时测定随机GH水平，术后３个月复查OGTT后GH谷值、IGF-1和垂体增强MRI，术后６个月选择性复查，此后每年复查１次，根据病情酌情调整随访计划。最后，本研究共纳入43例术后经电话随访具有完整长期疗效结局指标的GH-PitNET患者（22例缓解，21例未缓解），患者随访时间为12~36个月。

1.2 临床特征及定义

       我们收集了患者的术前及术后早期临床特征，术前临床特征包括性别、年龄、是否有视力障碍、有无头晕头痛、是否具有肢端肥大、术前GH、IGF-1激素水平；术后早期临床特征包括切除范围、肿瘤质地、Ki-67、P53、危险度、术后即刻GH、IGF-1激素水平。是否有视力障碍、头晕头痛、肢端肥大症状依据临床体格检查。根据《垂体生长激素腺瘤（肢端肥大症）临床实践指南》，术前GH、IGF-1激素水平为术前一周激素检查结果；术后即刻GH、IGF-1激素水平为术后一天的实验室检查结果。切除范围由两名手术外科医生依据镜下视野探查情况共同判断，镜下全切（也叫近全切）指肿瘤全部切除，无肉眼可见的肿瘤病灶残留；次全切指肿瘤切除程度为90%以上；部分切除指切除程度50%~90%^[13]。肿瘤质地由两名手术外科医生共同判断。具体来说，通过抽吸操作容易切除的肿瘤被定义为质软，难以用刮匙切除的肿瘤被分类为质韧^{[14, 15]}。所有手术资料均来源于电子病历中的手术记录。Ki-67、P53、危险度依据术后病理免疫组织化学检查。

1.3 检查方法

       采用Siemens Verio 3.0 T超导MR扫描仪进行垂体平扫和增强扫描，患者仰卧位。T1WI（GRE序列）：TR 550 ms，TE 11 ms，层厚5.0 mm，层间隔1.5 mm，FOV 260 mm×260 mm，矩阵256×256；T2WI（TSE序列）：TR 2200 ms，TE 96 ms，FOV 260 mm×260 mm，矩阵256×256。增强扫描对比剂采用Gd-DTPA，静脉团注，剂量为0.1 mmol/kg。

1.4 图像分析

       图像分析由2名10年以上神经影像诊断经验的医师进行，意见分歧时经讨论达成一致。分别对肿瘤的肿瘤最大径、肿瘤最大高度，肿瘤边界、囊变坏死、出血、海绵窦侵犯（Knosp分级=3、4级）、鞍旁结构侵犯（Wilson-Hardy分级=3、4级）进行分析。肿瘤最大径为轴位上病灶最大径。肿瘤最大高度为冠位上病灶最大高度。观察记录肿瘤边界是否清晰、是否包含囊变坏死、出血、蝶鞍有无扩大。具有海绵窦侵犯定义为Knosp分级≥3级，即肿瘤超过颈内动脉C2~C4血管管径的外切连线。具有鞍旁结构侵犯定义为Wilson-Hardy分级≥3级，即腺瘤直径>10 mm，蝶鞍扩大并有局灶性破坏^{[16, 17]}。

       使用MaZda软件（版本4.7，Technical University of Lodz，Instituteof Electronics，qod 'z，Poland，www.eletel.p.lodz.pl/programy/mazda/）进行直方图分析，对组内患者的病灶进行手动分割。基于T2WI序列图像，放射科工作人员在图像轴位上肿瘤最大平面处勾画感兴趣区（region of interest, ROI），并提取肿瘤特征。为了更好地评估肿瘤异质性，ROI包括坏死和囊性成分。对于所描绘的肿瘤病变区域，软件自动生成直方图，并分析和计算直方图参数的特征，包括面积、平均值、方差、峰度、偏度以及第1、第10、第50、第90和第99百分位值。直方图的x轴为灰值，y轴为x轴上灰值对应的出现频率。

1.5 组织病理学分析

       组织病理学诊断依据2022版《WHO垂体神经内分泌肿瘤分类》。切除手术标本的组织病理学评估由具有15年经验的病理学家进行。手术标本在10%缓冲甲醛水溶液中固定24~36小时，包埋在石蜡中，并切成6 µm厚的切片用于免疫组织化学分析，所有标本均行LH、GH、PRL、ACTH、FSH、TSH、PiT-1、T-PIT、SF-1、P53、Ki-67免疫组化染色。GH-PitNET均显示PIT-1、GH染色阳性；基于电镜下CKp染色分布形态分为稀疏颗粒型和其他，其中稀疏颗粒型GH-PitNET为高危型腺瘤；根据Ki-67增殖指数的大小将患者分为低表达组（<3%）和高表达组（≥3%）。

1.6 统计分析

       采用SPSS软件（25.0版；芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行统计分析。P<0.05被认为差异具有统计学意义。定性资料的比较采用χ²检验，定量资料的分析分别采用独立样本t检验（正态分布）或Man-Whitney U检验（非正态分布）。使用logistic回归分析方法建立模型，并绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评估模型的诊断效能。

2 结果

2.1 患者术前临床特征

       本研究共入组43例患者，依据术后随访结果分为两组，其中术后缓解组22例，未缓解组21例。两组患者在性别、年龄、是否有视力障碍、有无头晕头痛方面差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者在术前是否具有肢端肥大、术前GH、IGF-1激素水平方面差异具有统计学意义（P<0.05）（表1）。

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表1  术后长期疗效缓解组与未缓解组病灶的术前临床特征对比
Tab. 1  Comparison of preoperative clinical characteristics of lesions between the long-term postoperative remission group and the non-remission group

2.2 患者术后早期临床特征

       两组患者术后长期疗效缓解与否在切除范围、肿瘤质地、Ki-67、P53、危险度方面差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者在术后即刻GH、IGF-1激素水平方面差异具有统计学意义（P<0.05）（表2）。

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表2  术后长期疗效缓解组与未缓解组病灶的术后早期临床特征对比
Tab. 2  Comparison of early postoperative clinical characteristics of lesions between the long-term efficacy remission group and the non-remission group after surgery

2.3 常规MRI征象分析

       两组患者在有无海绵窦侵犯（Knosp分级=3、4级）方面差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者的常规MRI征象在肿瘤最大径、肿瘤最大高度、边界是否清晰、有无囊变坏死、有无出血、有无视交叉压迫、鞍旁结构侵犯（Wilson-Hardy分级＝3、4级）方面差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

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表3  术后长期疗效缓解组与未缓解组病灶的常规MRI征象对比
Tab. 3  Comparison of conventional MRI signs of lesions between the long-term efficacy remission group and the non-remission group after surgery

2.4 MRI直方图参数分析

       所有患者均采用T2WI序列轴位图像勾画病灶ROI，提取直方图参数特征。术后长期疗效缓解组与未缓解组的面积、峰度差异有统计学意义（P<0.05）；但均值、方差、偏度及百分位数差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。两组的典型病例分别见图1、图2。

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图1  男，43岁，术后长期疗效未缓解者。1A：轴位肿瘤最大层面T2WI图；1B：轴位肿瘤最大层面T2WI上勾画的ROI以红色填充；1C：ROI的直方图分析。ROI：感兴趣区。
Fig. 1  Male, 43 years old, with persistent poor postoperative outcome. 1A: Axial T2WI image of the tumor's maximum section; 1B: The ROI delineated on the axial T2WI of the tumor, filled in red; 1C: Histogram analysis of the ROI. ROI: region of interest.

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图2  女，47岁，术后长期疗效缓解者。2A：轴位肿瘤最大层面T2WI图；2B：轴位肿瘤最大层面T2WI上勾画的ROI以红色填充；2C: ROI的直方图分析。ROI：感兴趣区。
Fig. 2  Female, 47 years old, with long-term postoperative efficacy relief. 2A: Axial T2WI image of the tumor's maximum section; 2B: The ROI delineated on the axial T2WI of the tumor, filled in red; 2C: Histogram analysis of the ROI. ROI: region of interest.

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表4  术后长期疗效缓解组与未缓解组病灶的MRI直方图特征对比
Tab. 4  Comparison of MRI histogram characteristics of lesions between the postoperative long-term efficacy relief group and the non-relief group

2.5 ROC曲线评估预测性能

       基于直方图特征使用logistic回归方法建立GH-PitNET术后长期疗效预测模型，其AUC值为0.721。结合术前及术后临床语义特征中差异有统计学意义的指标使用logistic回归方法建立模型，其AUC值为0.937。使用MRI直方图参数直接结合术前临床语义特征中差异有统计学意义的指标使用logistic回归方法建立模型，并绘制ROC曲线进行评估，其AUC值为0.944。使用MRI直方图参数结合术前及术后早期临床语义特征所建立的预测模型AUC值为0.963，截断值为0.447时，敏感度、特异度分别为95.2%、86.4%（图3）。

       采用DeLong检验比较不同模型间AUC值的差异显著性，结果如表5所示，显示单一直方图特征模型与其他3个模型间AUC值差异具有统计学意义（P值均<0.05）。尽管直方图参数结合术前术后早期临床语义特征模型具有相对最高的AUC值，但是DeLong检验结果显示术前及术后临床语义特征、直方图参数直接结合术前临床语义特征及直方图参数结合术前术后早期临床语义特征所建立的预测模型间AUC值差异不具有统计学意义（P值均>0.05）。

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图3  预测GH-PitNET术后长期疗效的ROC曲线。GH-PitNET：生长激素型垂体神经内分泌肿瘤；ROC：受试者工作特征。
Fig. 3  The ROC curve for predicting the long-term therapeutic effect after surgery for growth hormone-producing pituitary neuroendocrine tumors. GH-PitNET: growth hormone-producing pituitary neuroendocrine tumor; ROC: receiver operating characteristic.

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表5  预测GH-PitNET术后长期疗效模型的DeLong检验
Tab. 5  DeLong test of the predictive model for long-term postoperative efficacy of growth hormone-producing pituitary neuroendocrine tumors

3 讨论

       本研究基于直方图分析方法，进一步纳入常规MRI征象、术前及术后早期相关临床指标，探索了其在预测GH-PitNET术后长期疗效方面的价值。结果表明，基于T2WI直方图参数中获得的面积、峰度参数，结合常规MRI征象（海绵窦侵犯）、术前临床特征（是否具有肢端肥大、术前GH、IGF-1激素水平）可在术前无创预测GH-PitNET术后长期疗效缓解与否，于患者手术后结合术后早期临床语义特征（术后即刻GH、IGF-1激素水平）后，模型的效能得到进一步提升。该研究充分结合了临床-影像相关指标，并使用直方图分析方法深入提取MRI图像相关信息，所建立的模型可对GH-PitNET患者的个性化精准治疗及临床预后评估提供一定帮助。

3.1 常规MRI征象预测GH-PitNET术后长期疗效的价值

       本研究分析MRI常规征象后发现，海绵窦侵犯是预测GH-PitNET术后长期疗效方面有价值的影响因素。海绵窦结构是位于颅底中央蝶鞍两侧的无瓣膜内衬硬膜的静脉丛，约6%~10%的PitNET可累及海绵窦^{[18, 19]}。PitNET对海绵窦的侵袭性生长，会限制手术切除范围、增加手术应用的风险、影响手术效果，从而直接影响患者的生化缓解和病灶大体总切除率的下降，同时导致肿瘤复发风险的增加^{[20, 21]}。GUO等^[22]研究发现有无海绵窦侵犯是GH-PitNET术后长期缓解的重要影响因素，与本研究结论相符。

3.2 临床特征预测GH-PitNET术后长期疗效的价值

       肢端肥大症通常是由分泌GH的PitNET引起的，其特征主要为GH及其外周靶激素IGF-1分泌超量^[23]。既往多个研究表明较低的术前GH、IGF-1的分泌水平对患者术后激素缓解具有重要作用^{[24, 25]}。同时KIM等^[26]研究表明术后24 h的GH、IGF-1的分泌水平也可影响患者术后长期生化缓解，以上与本研究结果一致。

       SHEN等^[27]研究认为Ki-67指数是患者术后长期缓解的有效预测因子，这与本研究结果存在一定差异，可能与本研究样本量较小有关。2022版《WHO垂体神经内分泌肿瘤分类》认为稀疏颗粒型GH-PitNET危险度较高，主要表现为术后难以完全缓解且复发率较高^{[28, 29]}，但是本研究结果未发现危险度对术后长期缓解具有影响作用，第五版分类指南中高危型PitNET的具体评价价值有待后续更大样本量的研究与验证。

3.3 MRI直方图参数预测GH-PitNET术后长期疗效的价值

       T2WI序列是脑肿瘤评估过程中的常规扫描序列，广泛应用于所有住院脑肿瘤患者的诊断和评估^{[30, 31]}。基于T2WI序列进行直方图参数分析可以高通量提取病灶特征，进一步挖掘图像数据，是一种极具潜力的计算机辅助诊断方法。HAN等^[9]研究发现T2WI直方图参数可无创性预测脑膜瘤一致性。YANG等^[32]基于原发病灶的T2WI直方图参数特征成功辅助预测直肠癌是否存在淋巴结转移。以上研究表明T2WI直方图参数在一定程度上能够反映病灶的生理、病理学特征，可用于发现疾病的演变、进展和治疗反应的特征。

       本研究中，T2WI直方图参数中面积、峰度是两组间差异具有统计学意义的指标。面积是能够间接体现肿瘤体积大小的指标之一。肿瘤最大层面面积增大的同时，意味着对于周围组织侵犯的程度加剧，手术难度的增加会直接或间接影响术后长期疗效结果^[33]。另一方面，WANG等^[34]研究发现GH-PitNET大小与生长激素水平呈正相关，肿瘤最大层面面积增大的同时，可能导致生长激素水平的进一步升高，从而影响预后。峰度是体现概率密度分布曲线在平均值处峰值高低的特征数，是可以间接反映肿瘤异质性的重要定量指标。峰度值越大，曲线中峰的形状越尖，间接反映出肿瘤异质性更高^[35-36]。与本研究结果相符，术后长期疗效未缓解的病灶的T2WI直方图中峰度值明显高于术后长期缓解的患者病灶。然而，在本研究中，术后长期疗效缓解组与未缓解组在均值、方差、偏度和百分位数方面均未观察到显著差异，可能与两组病灶本身特征相关，也可能受小样本数据量影响，原因有待后续大样本研究讨论。

3.4 局限性及展望

       本研究也存在一定的局限性。首先，本研究样本量较小，选择性偏倚在所难免。其次，本研究为单中心研究，缺乏外部数据集进行验证。最后，本研究因采用回顾性设计，受限于现有影像学数据的完整性，未能获取除基础序列外的其他MRI序列数据。未来我们将进一步扩大样本量，进行多中心研究，并纳入其他磁共振扫描序列更进一步探索。

4 结论

       综上所述，本研究结果表明，T2WI直方图参数结合临床语义特征可以在术前及术后早期预测GH-PitNET术后长期疗效提供额外的价值，并在一定程度上为临床决策提供帮助。