0 引言

       目前，乳腺癌是我国乃至全球女性最常见的恶性肿瘤之一，在已转移或复发的患者中，仅有20%能存活5年以上，是致使女性死亡的关键因素，如何有效降低乳腺癌死亡率是当前临床亟待解决的一大难题^{[1, 2]}。由于激素受体（hormone receptor, HR）的表达决定乳腺癌患者是否对内分泌治疗敏感，因此，HR表达的高低将直接影响患者的治疗方案、预后及复发的可能性^{[3, 4]}。但HR的表达状态需要穿刺活检得到。近期研究发现^{[5, 6, 7]}，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的相关参数可以预测乳腺癌HR的表达状态，从而取代穿刺活检，为早期指导乳腺癌个体化治疗提供帮助，然而，目前的研究多局限于单一因素的预测效能，且各研究相关结果之间存在较大的差异性，各个指标之间的协同作用未知。

       因此，本研究通过全面分析形态学特征、时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve, TIC）及表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值，并利用单因素及多因素联合分析对比乳腺MRI中各因素对HR表达的预测价值，旨在分析各个参数对于乳腺癌HR表达的预测价值，并进行参数整合，找到能预测乳腺癌HR表达状态的最佳MRI模型。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并且通过了湖南中医药大学第一附属医院伦理审查委员会的批准，免除受试者知情同意，批准文号：HN-LL-LW-2025-010。回顾分析2019年11月至2025年3月就诊于我院并手术证实HR表达为阴性或阳性乳腺癌患者的MRI表现。所有患者行MRI检查前均未经过抗肿瘤药物治疗。

       纳入标准：（1）乳腺MRI检查均于术前完成；（2）检查后均经手术获得明确的免疫组化结果。排除标准：（1）哺乳期或妊娠期患者；（2）临床资料有误或不全者；（3）DCE-MRI上病灶为非肿块强化型患者。

       共收集208例病例，因哺乳期或妊娠期患者排除2例，最终纳入206例，患者均为女性，均为肿块型乳腺癌，年龄28~82（49.54±9.72）岁。

1.2 检查和诊断方法

1.2.1 扫描方法

       采用美国GE公司的3.0 T SingnaHDxt超导磁共振扫描仪对患者进行乳腺检查，患者采取俯卧位，足部先进入扫描仪，将扫描中心精准定位在双乳头的连线上。扫描范围涵盖了双侧腋窝及整个乳房区域。扫描序列及参数包括：

       （1）横断面T1WI序列：层厚4 mm，层间距1 mm，TR 400 ms，TE 7.8 ms，矩阵320×192，FOV 32 cm×32 cm，采集2次；（2）横断面T2WI抑脂序列：层厚4 mm，层间距1 mm，TR 8200 ms，TE 35 ms，矩阵320×192，FOV 32 cm×32 cm，采集2次；（3）横断面扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）序列：层厚4 mm，层间距1 mm，TR 6000 ms，TE 62.5 ms，矩阵128×128，FOV 32 cm×32 cm，采集2次，扩散敏感系数b值分别取0，1000 mm²/s；（4）动态增强序列：层厚1.4 mm，层间距0.7 mm，TR 4 ms，TE 2.1 ms，翻转角12°，矩阵352×320，FOV 37 cm×37 cm。其中动态增强扫描共采集6期，第1期为注射对比剂前的横断面T1WI预扫图像，以此作为蒙片，后经肘静脉以2.0 mL/s静脉速度团注钆双胺注射液[欧乃影，通用电气药业（上海）有限公司]，剂量为0.1 mmol/kg，自打药后开始扫描第2期，每期扫描时间为90 s，连续无间隔共采集5期图像。

1.2.2 图像处理方法

       所有患者原始扫描图像均在与检查设备配套的后处理工作站GE ADW 4.6的Functool（版本9.4.05）软件上进行乳腺的后处理操作，再进行数据的处理、分析及采集，根据ACR 2013版BI-RADS-MRI标准^[8]判断乳腺癌肿块的MRI征象：

       （1）肿瘤形态学特征：肿块数目（单灶、多灶）、最大径（≤2 cm、>2 cm）、肿块形态（规则、不规则）、边缘（清晰、不清晰）、分叶征（有、无）、毛刺征（有、无）、强化方式（均匀强化、不均匀强化、环形强化）。（2）TIC分为三型：Ⅰ型（流入型），即增强后信号强度持续升高并超过早期强化峰值的10%；Ⅱ型（平台型），即增强后信号强度上升达到峰值后变化不超过10%；Ⅲ型（流出型），即增强后信号强度上升达峰值后降低超过早期强化峰值的10%。（3）ADC值：参照MRI增强扫描第3期图像对病灶进行精准定位，选取表现为明显强化或DWI明显高信号作为感兴趣区（region of interest, ROI）。

       ROI的勾画标准：面积>5 mm²，勾画的范围要小于病灶范围，应避开病灶中囊变、坏死及相应的正常组织。勾画ROI后系统会自动生成ADC值，至少连续勾画3次后取平均值。病灶选取标准：若存在多个病灶时，则选取范围最大的病灶进行测量。所有患者的MRI图像资料由2位在乳腺MRI诊断领域拥有5年以上工作经验的主任医师进行评估，严格遵循双盲法阅片。若出现意见分歧，以协商作为解决原则，直至达成完全一致的意见后方可被纳入研究范畴。

1.2.3 诊断方法和标准

       所有病灶根据免疫组化结果确定并记录雌激素受体（oestrogen receptor, ER）和孕激素受体（progesterone receptor, PR）的表达状态，参照《St.Gallen 国际乳腺癌专家共识》^[9]，ER、PR判断标准：癌细胞胞核棕褐色颗粒比例≥1%表示为阳性（+），<1%表示为阴性（-）。HR+阳性标准：ER和/或PR阳性；HR-阳性标准：ER与PR均阴性。

1.3 统计学分析

       采用SPSS 26.0统计软件进行数据统计与处理分析，分析MRI形态学特征、TIC、ADC值与乳腺癌激素受体不同表达间的差异，采用χ²检验和Fisher确切概率法，激素受体与ADC值对比均采用独立样本t检验，不满足正态分布时，采用两样本秩和检验，数据中所有的计数资料用例数及所占百分比来描述，计量资料用均数±标准差来描述。并对有统计意义的参数进行多元logistic回归（向前法）分析，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，比较单参数及多联合参数的诊断效能。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）用于检测两个观察者内和观察者间的一致性。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 形态学特征、TIC及ADC值与HR的关系对比

       本研究206例患者中，HR+病灶125例（60.7%），HR-病灶81例（39.3%）。HR表达不同时，病灶的最大径、边缘、毛刺征、强化方式、TIC、ADC值差异均具有统计学意义（P<0.05）（表1）。

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表1  各因素与HR+ /HR-乳腺癌的关系
Tab. 1  The relationship between each factor and HR+/HR- breast cancer

2.2 观察者之间一致性

       ICC检验显示各因素在观察者之间的一致性良好，9个因素的ICC在均0.892~0.976之间（表2）。

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表2  组间一致性检验
Tab. 2  Inter-group consistency test

2.3 形态学特征、TIC及ADC值与HR的logistic回归分析

       对各因素中与HR差异具有统计学意义的MRI形态学特征（肿瘤最大径、边缘、毛刺征、强化方式）、TIC及ADC值进行多因素logistic回归分析，结果显示MRI形态学特征、ADC值可预测HR表达状态，且ADC的阈值为0.369×10^-3 mm²/s，而TIC不能预测HR表达状态（表3）。

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表3  各因素与HR+ /HR- 乳腺癌的logistic回归分析
Tab. 3  Logistic regression analysis of each factor and HR+/HR- breast cancer

2.4 各因素及联合因素对HR的预测价值对比

       将具有预测价值的形态学特征（肿瘤最大径、边缘、毛刺征、强化方式）、ADC值及二者联合模型的预测价值进行对比分析，发现形态学特征的AUC大于ADC值，且特异度最高，二者联合的AUC最大，AUC为0.837（95% CI：0.784~0.890），且敏感度最高，达84.0%（表4、图1）。患者的MRI表现见图2。

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图1  各因素及联合因素对HR+/-乳腺癌预测价值的ROC曲线图。HR：激素受体；ADC：表观弥散系数；ROC：受试者工作特征。
Fig. 1  ROC curve of the predictive value of each factor and combination factor for HR+/- breast cancer. HR: hormone receptor; ADC: apparent diffusion coefficient; ROC: receiver operating characteristic.

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图2  女，44岁，HR阳性表达乳腺癌。2A：动态增强图像，右乳肿块样强化病变的最大径约18.16 mm，边缘不光滑，可见毛刺征，内部不均匀强化；2B：DWI图像（b值=1000 mm²/s），DWI呈不均匀稍高信号；2C：ADC值为0.985×10^-3 mm²/s；2D：TIC为Ⅲ型（流出型）；2E：免疫组化示ER阳性（约95%），PR阳性（约80%）。HR：激素受体；DWI：弥散加权成像；ADC：表观弥散系数；TIC：时间-信号强度曲线；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体。
Fig. 2  Female, 44 years old, positive HR expression breast cancer. 2A: Dynamic enhanced image, the maximum diameter of the mass-like enhancing lesion in the right breast is approximately 18.16 mm, the edge is not smooth, with spiculation sign, and the internal enhancement is uneven; 2B: DWI shows slightly high signal with unevenness; 2C: ADC value is 0.985×10^-3 mm²/s; 2D: TIC is type Ⅲ (outflow type); 2E: Immunohistochemistry shows ER positive (about 95%), PR positive (about 80%). HR: hormone receptor; DWI: diffusion-weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; TIC: time-signal intensity curve; ER: estrogen receptor; PR: progesterone receptor.

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表4  各因素及联合因素对HR+/HR-乳腺癌预测价值的ROC曲线分析
Tab. 4  ROC curve analysis of the predictive value of each factor and its combination in HR+/HR- breast cancer

3 讨论

       本研究结果通过分析206例HR不同表达状态乳腺癌患者中DCE-MRI的形态学特征（包括肿块数目、最大径、形态、边缘、分叶征、毛刺征、强化方式）、TIC及ADC的分布状态不同，发现乳腺癌肿瘤的MRI形态学特征（最大径、边缘、毛刺征、强化方式）及TIC、ADC均与HR的表达状态相关，进一步构建形态学特征、TIC及ADC的预测模型，对比得出MRI形态学特征联合ADC值模型的预测效能最高。本研究揭示了乳腺MRI常用指标能够为术前预测HR的表达状态提供无创影像学模型，为临床制订合理、有效的个体化治疗方案提供可靠的评估模式，并为可能的早期干预方式提供理论基础。

3.1 HR与MRI形态学特征

3.1.1 HR与肿瘤最大经

       在本研究中，不同HR表达患者的肿瘤最大径存在差异，其中阳性表达者大多表现为肿瘤最大径≤2 cm。有研究表明肿瘤最大径与患者预后存在密切关系，其径线越大则预后越差，同时患者出现早期淋巴结转移的概率也越大，术后复发的可能性也会越大^{[10, 11]}。并且，LONG等^[11]研究发现HR阴性肿瘤长径在4~10 cm之间，平均4.1 cm，远大于HR阳性，且93%的HR阴性患者肿瘤大于1.5 cm。这可能是由于HR的表达与细胞的分化程度、癌组织类型密切相关，若癌细胞的分化程度较高时，HR阳性表达率会增加，此时的肿瘤生长速度相对缓慢，从而肿块的体积相对较小，复发及转移率也会相应减少^{[12, 13, 14]}。因此，肿瘤越大，越提示为HR阴性乳腺癌，预后也越差。

3.1.2 HR与肿瘤边缘情况

       有研究^{[15, 16, 17]}表明，形态规则、边缘清晰常被认为是良性及低度恶性肿瘤的特征。而本研究发现，HR的表达与边缘情况差异具有统计学意义，阳性表达者其边缘更易出现不清晰。这与上述研究结果相反，而与作者前期研究的三阴性乳腺癌情况一致，三阴性乳腺癌的HR为阴性表达，其恶性程度较高，却更容易出现形态规则和边缘清晰，研究表明18例三阴性乳腺癌中66.7%边缘光滑，而67例非三阴性乳腺癌中只有11.9%边缘光滑^[18]。这可能是因为三阴性乳腺癌作为分子亚型中的特殊类型，其与早期基底细胞样乳腺癌的生物学和临床特征有部分重叠，而后者容易表现为边缘光滑、形状规则等形式^{[19, 20]}。由此，边缘光滑、清晰的肿瘤可能为HR阴性乳腺癌，预后却相对更差。

3.1.3 HR与肿瘤毛刺征

       本研究结果显示毛刺征与HR的表达差异具有统计学意义，HR+患者更易出现毛刺征，这与部分研究相反^[21]，而与代婷等^[22]、KANG等^[23]的研究结论基本一致。这可能是因为毛刺征作为恶性肿瘤的特异性征象，其主要表现为肿瘤边缘多发长短不一放射状细条状影，而其病理学基础是由于内部癌细胞的快速浸润，造成周围纤维及结缔组织组织过度牵拉、增生形成的早期保护屏障，从而使得癌细胞向周围的扩散能力受限，是预测肿瘤低级别的独立因子^{[24, 25]}。HR+者的癌细胞程度分化更高，肿瘤的恶性程度更低，细胞增殖速度也相对缓慢，更易出现毛刺征这一抵御肿瘤进展的保护屏障，其预后也相对较好。

3.1.4 HR与肿瘤强化方式

       本研究中，肿瘤强化方式与HR的表达差异具有统计学意义，HR+者肿瘤更易表现为不均匀强化。肿瘤的不均匀强化是由于肿瘤内部供血不均，在动态增强扫描过程中可见强化与无强化区域交替出现，与肿瘤微血管密度密切相关，而相较于HR-患者，HR+肿瘤恶性程度低、微血管相对稀疏，易出现内部供血不均，从而出现不均匀强化^{[26, 27]}。因此，乳腺肿瘤的不均匀强化预示着HR表达可能为阳性。

3.2 HR与TIC

       本研究中，TIC与HR的表达差异具有统计学意义，HR+者的TIC更易出现Ⅲ型曲线。TIC反映的是病灶的血流灌注、强化快慢的指标，由于HR表达状态与强化速率存在正相关，当HR表达为阳性时，更多的对比剂从血管外回流到肿瘤毛细血管腔内，表明此时的毛细血管通透性较高，更易出现速升速降的Ⅲ型TIC^{[28, 29]}，同时，本研究也发现尽管HR与TIC差异具有统计学意义，但是TIC并不能预测HR的表达状态。

3.3 HR与ADC值

       本研究结果显示，不同HR表达乳腺癌的平均ADC值差异具有统计学意义。总HR+患者ADC平均值低于HR-患者。这可能是由于HR-肿瘤具有高度的侵袭性，易发生液化坏死，使得肿瘤微血管密度降低，而液化坏死区的细胞密度更低，水分子才能更容易扩散运动，ADC值也相对较高^{[30, 31, 32]}，并且，王洁等^[30]通过分析ADC值与病理分子预后标志物的相关性，发现ER、PR的表达与ADC值呈显著正相关，ER、PR阴性的平均ADC值（0.93及0.94×10^-3 mm²/s）高于ER、PR阳性（0.89及0.87×10^-3 mm²/s），这很可能预示着ADC值在预后估计方面具有潜在价值，ADC值越高，预后可能越差。也有研究认为HR表达与ADC值之间的相关性无统计学意义^{[33, 34]}，这可能是由于ADC的测量具有一定的主观性，目前仍然缺乏统一标准的测量方法，需要更多的研究去证实。

3.4 HR的预测模型价值对比

       本研究分别将差异具有统计学意义的MRI形态学特征（肿瘤最大径、边缘、毛刺征、强化方式）、TIC、ADC值进行了进行logistic回归分析，结果显示MRI形态学特征、ADC值及二者联合的模型可预测HR表达状态，其中MRI形态学特征预测效能大于ADC值，且其预测特异度最高，而二者联合的预测效能最大，预测敏感度最高，对HR的预测价值最大，与部分文献报道一致^[35]，认为将DWI的ADC值与MRI中的部分形态学特征联合可以提高预测乳腺癌激素受体表达的准确性，MRI形态学特征联合ADC值的乳腺MRI模型可以更好更准确地预测乳腺癌的HR的表达情况，进而为临床乳腺癌个性化治疗方案的制订提供依据。尤其对辅助治疗反应不敏感的乳腺癌患者而言，本研究结果能为其治疗方案的调整提供一定的参考依据。同时，本研究也为更深入探索多MRI特征联合模型预测不同免疫组化乳腺癌奠定了基础。

3.5 不足与展望

       本研究的不足之处是乳腺癌MRI特征的判断存在一定主观性且样本量偏少，乳腺癌不同激素受体患者的分配不均，阴性患者相对较少，还需更多数据来验证本研究结果。并且，本研究的MRI特征中定量参数偏少，后期需要补充更多MRI定量参数的预测价值研究。随着MRI等影像技术的改进及优化，有望探索出更多对乳腺癌病理学征象具有预测潜能的MRI特征因素及联合因素，从而建立预测模型、提供无创影像学指标。

4 结论

       综上所述，HR+患者的更容易表现为最大径≤2 cm、边缘不光滑、可见毛刺、不均匀强化、TIC为Ⅲ型曲线和较低的ADC值，MRI形态学特征（肿瘤最大径、边缘、毛刺征、强化方式）、ADC值可在一定程度上预测乳腺癌HR的表达状态，且二者联合模型的预测价值最高，可以为临床治疗方案的制订和调整提供更多的参考依据。