0 引言

       多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性中枢神经系统自身免疫炎性脱髓鞘疾病，其基本病理特征为小胶质细胞和白细胞浸润、轴突损伤以及脱髓鞘等^[1]。多项研究表明血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）的扩大与多种神经系统疾病有关^{[2, 3]}，包括MS。随着MRI技术的发展，PVS的可视化与定量评估为揭示MS的病理生理机制提供了新视角。近年来已有综述关注PVS在中枢神经系统疾病中的作用，但多聚焦于PVS结构改变及与脑小血管病的关系，尚缺乏针对PVS与MS特异性临床特征的系统综述，以及对超高场MRI（如7 T）在PVS研究中应用进展的深入探讨。本综述系统阐述PVS与MS临床特征的关联，回顾与PVS特征相关的最新MRI技术，并探讨PVS的变化在MS病理过程中的潜在价值，期望为MS患者的早期诊断、疾病进展监测和疗效评估提供新的影像学依据。

1 PVS和类淋巴系统概述

       PVS又称为Virchow-Robin腔，是穿支血管（如动脉、小动脉、静脉、小静脉）经蛛网膜下腔进入脑实质时，邻近的软脑膜内陷在血管周围形成的组织间隙。类淋巴系统（glymphatic system, GS）是由动静脉周围脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）流入流出通道以及星形胶质细胞表面的水通道蛋白（aquaporin-4, AQP4）组成^[4]，通过PVS完成脑间质液和CSF的物质交换和代谢废物清除。正常PVS通常是极小的^[5]，衰老^[6]等因素可导致PVS扩大形成扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space, EPVS），在一定程度上反映GS功能障碍。与正常人相比，MS患者PVS的数量和体积往往更多^[7]，且在进展型MS中发展更快。

2 PVS和GS的影像学技术

2.1 PVS的影像学技术

2.1.1 磁共振平扫

       在正常脑组织中，PVS通常边界清晰，呈线性或椭圆形，主要分布于基底节、半卵圆中心和中脑。在轴位T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI），PVS表现为高信号，而在轴位液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列则呈低信号，与CSF信号相似。然而，定量分析显示，PVS内的液体在某些特征（如免疫细胞和细胞因子等）与CSF存在差异^[8]。常规MRI技术在观察PVS时存在分辨率不足和边界噪声问题，导致PVS边界难以识别，且难以评估其功能变化。文献表明^[9]，7 T MRI首次清晰描绘沿小动脉分支的PVS的形态和与小动脉的关系。此外，通过优化的3D-TSE MRI技术在7T MRI上进行高分辨率脑脊液成像，首次实现了对健康个体皮层PVS的检测以及鉴定出PVS的四种不同形态^[10]。

2.1.2 PVS的视觉和人工智能评估方法

       最初，基于MR图像评估PVS严重程度关注其大小和数量，即PVS的范围和频率，而非类型。评估方法采用视觉评分量表，其中最常用的是Potter评估法，选择基底节和半卵圆中心PVS最多的层面，在双侧大脑半球分别计数：0分为无PVS，1分为1~10个PVS，2分为11~20个PVS，3分为21~40个PVS，4分为≥40个PVS；中脑评分：0分为无PVS，1分为有PVS。但视觉评分量表存在很明显的缺点，不仅评估耗时且易受观察者主观偏倚影响，同时将其转换为等级信息会遗漏PVS的额外信息。目前已经开发了许多基于MR图像的自动分割技术，定量PVS的数量和体积大小，这些方法各有优势，目前广泛采用形态学滤波器来增强图像中类似PVS的管状结构，带有或不带残差连接的U-Net网络架构，其中Frangi滤波器是多数人首选的工具。Dice系数（dice similarity coefficient, DSC）是评估PVS分割算法性能的重要标准之一。BOUTINAUD等^[11]使用U-net的卷积神经网络和自动编码器分割T1图像，对40张手动标记的图像进行训练，在白质中获得了51%的Dice分数，在基底神经节中Dice分数为66%。SEPEHRBAND等^[12]将T1WI除以共同配准的T2WI图像，增强组织对比度，提高了PVS的检出率。近年来，基于卷积神经网络的深度学习方法逐渐成为研究热点，BALLERINI等^[13]提出了一种将Frangi滤波器与通过有序logit模型优化的PVS视觉评级量表相结合的方法，稳健地分割PVS，但使用的样本量较小，泛化能力有待验证。

2.1.3 动态扩散张量成像

       最近，有研究提出了一种利用低b值和长回波时间的动态扩散张量成像方法，直接捕获动脉搏动驱动的PVS内脑脊液流动。该方法设计了6个方向的扩散梯度，以确保可以提取出PVS内CSF的扩散方向信息，测量由于动脉搏动引起的PVS内CSF的体积变化以及流动特性^{[14, 15]}。

2.2 GS的影像学技术

2.2.1 动态对比增强磁共振成像

       ILIFF等^[16]通过动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）在大鼠中实现了CSF流入的可视化，实时观测了PVS中CSF与间质液的对比剂交换。DCE-MRI被广泛应用于评估CSF和间质液在PVS中的流动以及废物清除。ZHANG等^[17]在对比剂注入前后的多个时间点进行成像，利用不同位置的信号变化评估GS清除率。对比剂对不同脑区的PVS信号增强有所差异，可能是由于功能以及引流途径的差异。

2.2.2 基于扩散成像的功能评估方法

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）传统上用于无创评估脑组织微观结构和纤维束追踪，但其对PVS内水扩散的敏感性，为间接评估GS功能提供了新思路。TAOKA等提出了沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数^[18]，DTI-ALPS是一种利用投射纤维和联络纤维与血管系统的相对几何关系来评估深髓静脉周围PVS内水分子扩散特性的方法，间接表明该区域PVS的类淋巴功能。因此，DTI-ALPS是对传统PVS形态学评估的重要功能补充，共同揭示PVS系统在类淋巴循环中的核心作用。已有团队在此基础补充了简单的DWI-ALPS，具有较高的临床可行性^[19]。相比之下，沿血管周围间隙扩散峰度成像分析和沿血管周围间隙扩散谱成像分析技术^{[20, 21]}在复杂纤维区域具有潜在优势，但在MS研究较少。

3 PVS与MS的相关性研究进展

3.1 PVS与白质病灶和认知相关研究

       MS病灶主要累及白质，其特征为白质内散在多发病灶及病程中的复发缓解。脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）病灶常在深部白质或脑室旁。虽然在T2WI上PVS与WMH病灶具有相似的信号强度分布，但二者在位置、走行方向、起源有显著差异，可通过FLAIR加以鉴别。最近，基于2D VB-Net的深度学习算法的分割方法可快速精确地分开PVS和WMH病灶，在大范围数据或临床应用中发挥其价值^[22]。

       结构上，PVS包裹了穿透和供应深髓白质的微血管，可能影响MS白质病灶的形成和进展^[23]。研究表明MS的WMH严重程度与PVS数量之间存在正相关，提示PVS与MS神经炎症存在关联。一项基于空间共定位分析的研究报道^[24]，89%的深部WMH病灶与PVS存在解剖共定位关系，并提出脑内间质液增加是PVS扩张和WMH病灶形成之间的关键环节，提示两者可能共享间质液引流障碍的病理基础。此外，EPVS体积与深部白质病灶严重程度相关且存在因果关系，且PVS扩大可预测WMH的进展^{[25, 26]}，为MS白质病灶的早期检测提供了潜在的影像学标志物。然而，也有研究表明WMH病灶促进PVS的进展^{[27, 28, 29]}。因此，WMH病灶与PVS可能存在相互促进的关系。

       当前，PVS与MS认知障碍的关联性逐渐受到关注，研究提示PVS负荷的增加可能通过阻碍CSF循环或加剧神经炎症间接导致认知下降^{[30, 31]}，但BENJAMIN等的研究则未发现PVS与认知功能的显著关联，分析结果的不一致性可能是因为该研究队列整体认知水平较低以及PVS评估方法的差异^[32]。文献报道左侧DTI-ALPS指数与信息处理速度测试评分呈显著正相关，提示GS功能障碍可能直接参与MS的认知下降，该发现为PVS与认知关联的争议提供了新的解释方向^[33]。DTI-ALPS指数作为评估GS功能状态的影像学指标，其降低提示PVS内脑脊液流动受阻，可能导致代谢废物清除障碍和神经炎症扩散，进而影响认知功能，而传统PVS形态学评估仅能反映结构性改变，这解释了为何部分研究未发现PVS体积与认知功能的显著关联。因此，认知功能障碍可能不仅与PVS的形态学负荷相关，还与GS功能状态密切相关，未来研究结合结构和功能指标可能有助于解释以往研究结果的不一致性。

       总之，目前的研究结果缺乏普适性，需要大样本、随机化的数据集进一步验证。同时，多数研究为横断面研究，缺乏PVS和WMH病灶随时间进展的动态研究。特别是PVS与白质病灶对认知功能的协同效应尚需更多证据支持。未来的研究应结合更精确的影像学评估和针对性的认知测试，明确PVS在MS认知障碍中的价值及其与白质病灶的交互影响。

3.2 PVS与灰质和脑萎缩相关研究

       虽然MS以累及白质病灶为主，但皮层灰质受累已被纳入MS的诊断。疾病早期即可出现广泛皮层灰质受累，且与不可逆的神经退行性变密切相关。

       文献报道PVS的严重程度与皮层灰质损伤密切相关，但针对皮层灰质病灶与PVS之间的直接研究较少。LIU等^[34]观察到PVS负荷与皮层灰质体积（额叶、颞叶、顶叶和枕叶）之间呈负相关。CSF循环障碍作为GS功能障碍的一部分，在脑萎缩和EPVS形成过程中发挥着重要作用^{[35, 36]}。EPVS可能通过影响代谢废物的清除，诱发神经退行性病变，并与炎症、脱髓鞘和血管因素等病理机制相互作用共同驱动脑萎缩。此外，还有多项研究表明PVS与脑萎缩之间存在着紧密关联^{[37, 38]}，值得注意的是，皮层灰质萎缩可能是半卵圆中心EPVS变化的下游结果，这种损伤可能呈梯度损伤模式。但有研究认为PVS与脑萎缩无关^[39]，可能是由于PVS评估方法以及脑萎缩评估指标的差异，未来需统一评估指标并纵向研究验证梯度损伤模式以明确临床意义。

       综上，PVS扩大可能通过影响灰质病灶，加速MS患者脑萎缩的恶化。深入理解PVS的病理机制，不仅有助于建立基于多模态影像的生物诊断标志物，还为开发MS新治疗方法提供新的关键靶点。

3.3 PVS与临床残疾状态相关研究

       不同MS亚型和疾病阶段的残疾程度存在显著差异，可能与GS-PVS轴的动态失衡密切相关，如进展性MS的GS功能障碍更加明显，残疾进展也更加严重^[40]。关于PVS体积和数量与临床残疾风险之间的关系，研究结果尚不一致。文献报道，PVS数量和体积的增加与MS的残疾恶化密切相关^[41]，但一项7 T研究认为PVS与扩展残疾状态量表评分无相关性^[39]，研究人群以及MRI技术的异质性，可能导致PVS体积和数量与临床残疾风险关系的结论不一致。

       许多研究探讨了MS中DTI-ALPS指数与扩展残疾状态量表之间的关系^[42]，即较低的DTI-ALPS指数与较高的残疾评分和较长的病程相关联^[43]，但该研究缺乏纵向随访数据，且DTI-ALPS指数作为非侵入性手段在动态全面评估GS功能方面存在着局限性，未来应通过大样本纵向队列设计以及多模态影像融合进一步阐明PVS结构及功能指标与MS临床残疾进展的关系。此外，扩展残疾状态量表评分受多种因素影响，存在明显局限性，未来应制订多维复合量表用于准确反映残疾程度。

4 小结

       总之，PVS能否作为MS的影像标志物之一仍存争议，其关键在于PVS与MS病理特征间的时空因果关系仍需进一步阐明，因此未来需结合多组学技术与高分辨率MRI技术解析PVS扩张的动态轨迹及其分子驱动机制，深入理解其在MS中的价值。此外，不同脑区PVS的形态特征及病理生理都可能驱动研究结果的异质性。因此，建立特异性脑区PVS评估标准及统一评分体系是提升研究一致性和可重复性的关键。同时未来还需开展多中心队列研究，结合多时间点PVS数据以及临床特征构建预测模型进一步理解MS中PVS的价值。