0 引言

       良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV），又称耳石症，是神经-耳科最常见的周围性眩晕疾病。BPPV的终生患病率为2.4%，年患病率为1.6%，年发病率为0.6%^[1]。耳石复位治疗（canalith repositioning procedure, CRP）是BPPV的主要治疗方法^{[2, 3, 4]}，但成功复位后，仍有31%~60%的BPPV患者会经历残余头晕（residual dizziness, RD）症状。这些症状包括非旋转性头晕、行走或站立不稳、空间定向障碍、朦胧感或漂浮感等^{[5, 6, 7]}。

       据报道，RD症状的持续时间从几周到几个月不等，可引起情绪及睡眠障碍，并增加跌倒风险^{[8, 9]}。部分患者可发展为继发性的持续性姿势-知觉性头晕（persistent postural-perceptual dizziness, PPPD），表现为持续非旋转性头晕和（或）不稳，并伴有显著的焦虑抑郁或功能障碍^{[10, 11, 12]}。因此，如何有效管理BPPV患者的RD症状非常重要。然而，对于如何有效管理BPPV患者在成功复位后发生的RD症状，尚未形成一致的意见。前庭康复训练可以有效改善BPPV成功复位后的RD症状，但不同患者的疗效差异很大，有些患者的症状改善并不明显^{[13, 14]}。药物治疗（例如倍他司汀、抗焦虑药物、曲美他嗪、银杏叶提取物以及丹红等）在RD的临床疗效方面仍然不明确^{[15, 16, 17]}。既往研究认为，中医特色疗法如穴位贴敷与耳穴压豆在治疗头晕方面可能具有良好的效果，但其对RD的临床疗效仍然不明确^{[18, 19]}。因此，本研究首先观察穴位贴敷联合耳穴压豆疗法在RD患者中的临床疗效。此外，既往利用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术探索RD发生机制的研究表明，BPPV成功复位后出现的RD症状可能与某些脑区低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）发生改变有关^{[20, 21]}。ALFF主要用于检测脑区自发活动的强度，ALFF值越高，表明脑区自发活动越强。然而，ALFF对生理噪声非常敏感，用ALFF与全部频率的功率谱均方根的比值可以得到分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF）。fALFF可明显降低ALFF对生理噪声的敏感性，并提升其检测自发脑功能活动的敏感性和特异性^[22]。因此，本研究还将利用静息态fMRI技术，采取fALFF分析方法，探讨穴位贴敷联合耳穴压豆疗法对RD患者自发脑功能活动的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       招募2022年7月至2024年12月在长江航运总医院（武汉脑科医院）经成功复位后出现RD症状的BPPV患者62例。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经长江航运总医院伦理委员会批准，全体受试者均签署了知情同意书，批准文号：L20220004。

       RD患者入组标准：（1）符合国际巴拉尼学会于2015年颁布的BPPV诊断标准^[23]；（2）右利手，年龄18~70岁；（3）单个后半规管或水平半规管受累；（4）经耳石复位后位置诱发试验为阴性；（5）耳石成功复位后出现非旋转性头晕、行走或站立不稳、漂浮感等，或在转头、站立及行走时感到短暂不稳，症状持续时间超过1周。

       RD患者排除标准：（1）前半规管BPPV或多管BPPV；（2）复发性BPPV患者；（3）继发于急性单侧前庭病变、梅尼埃病、前庭性偏头痛或头部创伤的BPPV患者；（4）有吸毒史、酒精或药物滥用史；（5）在研究期间接受本研究规定的其他改善RD症状的治疗措施的患者，如服用苯二氮卓类药物、进行前庭康复训练等；（6）合并终末期疾病、中枢神经系统、心血管系统或其他全身性疾病。

1.2 方法

1.2.1 试验设计

       本研究采取前瞻性、双盲、随机对照试验设计，被试筛选及研究方案流程图详见图1。

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图1  被试筛选及研究方案流程图。RD：残余头晕；BPPV：良性阵发性位置性眩晕；DHI：头晕障碍量表；VAS：视觉模拟评分；HAMA：汉密尔顿焦虑量表；HAMD：汉密尔顿抑郁量表；fMRI：功能磁共振成像。
Fig. 1  Subject selection and study protocol flowchart. RD: residual dizziness; BPPV: benign paroxysmal positional vertigo; DHI: Dizziness Handicap Inventory; VAS: Visual Analog Scale; HAMA: Hamilton Anxiety Scale; HAMD: Hamilton Depression Scale; fMRI: functional magnetic resonance imaging.

1.2.2 随机化、分配隐藏、盲法与样本量估算

       本研究采取随机数字表法进行分组随机化，使用《医学统计学》附录的标准随机数字表生成序列；通过抛硬币选择起始页，按行读取两位随机数字；奇数分配至试验组，偶数分配至对照组。通过按序编号的密封不透光信封实现分配隐藏。包括量表评估医师、影像数据处理分析人员以及统计人员在内的主要研究者及受试者对分组情况不知情。本研究为预试验性质，未对样本量进行估算，未来需要大样本进行验证。

1.2.3 干预方法

       对照组：给予低剂量盐酸倍他司汀片口服（6 mg/次，3次/天），连续应用14天。

       试验组：在对照组患者低剂量倍他司汀治疗的基础上，给予穴位贴敷联合耳穴压豆治疗。具体方法如下：（1）穴位贴敷：患者选择合适的体位，75%酒精消毒选穴部位，取少量调配好的中药（等剂量的天麻、钩藤、连翘、菊花、法半夏中药饮片研磨成粉末状，用少许米醋调成糊状）置于3 cm×3 cm空白敷贴中，贴于双侧翳风穴、天柱穴及丰隆穴，保留6小时后取下，每日更换，连续应用14天；（2）耳穴压豆：将表面光滑的王不留行籽贴于0.6 cm×0.6 cm胶布中央，对准耳穴处（皮质下、神门、内耳、枕、交感）紧贴，拇指和食指指腹施加压力，使耳穴部位感到酸麻和胀感，每次按压5分钟，耳廓微微发热为宜，不宜挤压和揉搓，每日按压5次，每2日进行双耳交替压豆更换，连续治疗14天。

1.2.4 评估指标

       主要评估指标：包括头晕障碍量表（Dizziness handicap inventory, DHI）和头晕视觉模拟评分（Visual Analog Scale, VAS），用于评估头晕障碍对患者生活质量的影响以及头晕症状的主观严重程度；

       次要评估指标：包括汉密尔顿焦虑及抑郁量表（Hamilton Anxiety/Depression Scale, HAMA/HAMD），用于评估患者的焦虑及抑郁情况。

       以上量表均由一位经过严格培训且取得相关资质的量表测评医师进行评估，该医师对被试分组情况不知情，评估时间点为基线以及14天的干预后。

1.2.5 研究假设

       试验组在主要评估指标和次要评估指标上显著优于对照组。

1.2.6 影像学数据获取

       采用长江航运总医院的西门子3.0 T磁共振成像系统进行影像学数据获取。采用梯度回波平面成像序列采集静息态fMRI数据。扫描参数如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵64×64，体素大小3 mm×3 mm×3 mm，层数36，层厚/层间距3.7 mm/0.6 mm，扫描时间8分钟。采用T1_MPRAGE_SAG_3D序列采集高分辨率T1加权成像数据。扫描参数如下：TR 2300 ms，TE 3.28 ms，FA 9°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚/间隔1 mm/0 mm。

1.2.7 静息态fMRI数据处理

       应用CONN（版本：18b，http://www.nitrc.org/projects/conn）和SPM（版本：12，https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）软件包，基于Matlab（版本：2023a，MathWorks, Inc., Natick, MA, USA）平台，对静息态fMRI数据进行预处理。首先，使用MRIcron（https://people.cas.sc.edu/rorden/mricron/）软件将DICOM格式的原始数据转换为NIFTI格式。去除前10个时间点的数据后进行预处理，具体步骤如下^{[24, 25]}。（1）时间层校正：以减小扫描中各层在采集时间上的差异；（2）头动校正（本研究采取的头动标准为平移大于2 mm或旋转大于2°）：以减少扫描过程中轻微头部移动对BOLD信号的影响；（3）功能异常点检测；（4）原点校正：以缩小MRI扫描技师定位造成的结构中心差异；（5）空间标准化：采用两步配准法，首先将T1加权成像与平均功能像进行配准，然后进行组织分割，分割后再与组织概率模板进行配准；（6）空间平滑：使用8 mm×8 mm×8 mm的高斯核对数据进行平滑处理；（7）去除协变量：对头动参数、白质及脑脊液信号进行回归。为进一步完善头动校正，本研究删除了时间序列中框架位移（framewise displacement, FD）大于0.5 mm的体素。

       fALFF计算：采用快速傅里叶变换算法将每个体素的时间序列转换为频域数据，以获得功率谱。然后计算0.01~0.08 Hz内功率谱的平均平方根作为ALFF值，并将每例被试的ALFF值转换为z分数。进一步计算ALFF与全频率功率谱均方根的比值，以得到fALFF值^{[26, 27]}。

1.2.8 数据统计分析

       人口学及量表数据采用SPSS 24.0软件进行统计分析。应用Shapiro-Wilk对人口学及量表数据进行正态性检验，所有定量资料均服从或近似服从正态分布。组内干预前后量表评分差异采用配对样本t检验进行统计分析，P<0.05表示差异具有统计学意义；组间定量资料比较使用两样本t检验，定性资料比较采用卡方检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。fMRI数据使用CONN软件进行统计分析，组内治疗前后数据通过配对样本t检验模型（Paired t-test）进行比较，以P<0.05（FDR校正）来确定显著差异的脑区。影像学与量表评分相关分析：在试验组患者中，针对治疗前后差异有统计学意义的脑区，提取每个患者治疗后的fALFF值，应用SPSS软件，将fALFF值与量表评分进行Pearson偏相关分析，性别和年龄作为协变量，P<0.05表示存在显著相关。

2 结果

2.1 一般资料结果

       对照组患者中有2例被试拒绝行干预后的fMRI扫描，2例被试的fMRI数据头动过大（大于2 mm或2°），1例被试在研究期间私自进行前庭康复训练。试验组患者中有1例被试拒绝行干预后的fMRI扫描，1例被试的fMRI数据头动过大，1例被试fMRI数据配准欠佳，2例被试未能顺利完成连续14天的穴位贴敷联合耳穴压豆治疗。最终，本研究共纳入试验组和对照组患者各26例进行统计分析。

       和对照组患者相比，试验组患者在性别、年龄及基线水平DHI、头晕VAS、HAMA及HAMD评分上差异无统计学意义（P>0.05），见表1。干预后，对照组患者DHI及头晕VAS评分显著低于基线水平（P<0.05）, 而HAMA及HAMD评分治疗前后无显著统计学差异（P>0.05），见表2；干预后，试验组患者DHI、头晕VAS、HAMA及HAMD评分均显著低于基线水平（P<0.05），见表2；干预后，试验组患者DHI、VAS、HAMA及HAMD评分均显著低于对照组患者（P<0.05），见表3。

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表1  两组患者基线人口学信息及量表评分
Tab. 1  Baseline demographic information and scale scores of the two groups

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表2  两组患者干预前后量表评分比较
Tab. 2  Comparison of scale scores before and after intervention between the two groups

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表3  两组患者干预后量表评分比较
Tab. 3  Comparison of scale scores between the two groups after intervention

2.2 影像学结果

       与基线相比，对照组患者治疗后未见fALFF显著增强或减弱的脑区。与基线相比，试验组患者治疗后，右侧岛叶皮层[MNI（39, -6, 9）对应BA4]区域的fALFF显著增强，右侧枕上回[MNI（21, -90, 26）对应BA19]区域的fALFF显著减弱（P<0.05，FDR校正），见表4、图2、图3。

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图2  试验组患者治疗前后分数低频振幅（fALFF）发生改变的脑区部位（P<0.05, FDR校正）。图中红黄色区域代表试验组患者治疗后fALFF增强的脑区部位，蓝紫色区域代表试验组患者治疗后fALFF减弱的脑区部位，右侧色条代表t值。
Fig. 2  Brain regions showing altered fractional amplitude of low-frequency fluctuation (fALFF) among patients in the experimental group after treatment (P < 0.05, FDR correction). The red and yellow areas in the figure represent increased fALFF while the blue and purple areas indicate decreased fALFF. The color bar on the right denotes the t-value.

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图3  试验组患者治疗前后分数低频振幅（fALFF）值变化情况。
Fig. 3  Changes in values of fractional amplitude of low-frequency fluctuation (fALFF) before and after treatment among patients in the experimental group.

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表4  与基线相比，试验组患者治疗后fALFF变化情况（P<0.05，FDR校正）
Tab. 4  Changes in fALFF among patients in the experimental group after treatment (P < 0.05, FDR correction)

2.3 影像学与临床特征相关分析结果

       在治疗后的试验组患者中，右侧岛叶皮层的fALFF值与DHI评分呈正相关（r=0.622，P=0.001），右侧枕上回的fALFF值与DHI评分呈负相关（r=-0.418，P=0.033），见图4。

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图4  影像学与临床特征相关分析结果。4A：试验组患者治疗后的头晕障碍量表（DHI）评分与右侧岛叶皮层的分数低频振幅（fALFF）呈正相关（r=0.622，P=0.001）；4B：试验组患者治疗后的DHI评分与右侧枕上回的fALFF呈负相关（r=-0.418，P=0.033）。
Fig. 4  Correlation analysis between imaging and clinical features. 4A: The DHI score of the patients in the experimental group after treatment was positively correlated with the fractional amplitude of low-frequency fluctuation (fALFF) of the right insular cortex (r = 0.622，P = 0.001); 4B: The DHI score of the patients in the experimental group was negatively correlated with the fALFF of the right superior occipital gyrus (r = -0.418，P = 0.033).

3 讨论

       本研究观察穴位贴敷联合耳穴压豆治疗BPPV残余头晕症状的临床疗效，并应用静息态fMRI技术探究其对残余头晕患者自发脑功能活动的重塑机制。本研究的结果表明，穴位贴敷联合耳穴压豆可能显著减轻残余头晕的主观严重程度，缓解焦虑抑郁情绪，改善患者的生活质量。此外，本研究发现，穴位贴敷联合耳穴压豆疗法可改变残余头晕患者岛叶与枕叶皮层的自发功能活动。

3.1 穴位贴敷联合耳穴压豆可能改善残余头晕患者的临床症状

       本研究结果发现，单纯应用低剂量倍他司汀的对照组患者在14天的干预后，DHI及头晕VAS评分均显著低于基线水平，表明倍他司汀可能改善BPPV患者的残余头晕症状、减轻残余头晕对患者日常生活的影响，这与既往的研究相一致^[15]。但由于没有设置安慰剂对照，不能排除RD症状自然恢复对倍他司汀疗效的影响。试验组患者在14天的干预后，DHI及头晕VAS评分均显著低于基线水平，且DHI及头晕VAS评分均显著低干预后的对照组患者，这些结果表明，穴位贴敷联合耳穴压豆有可能显著改善BPPV患者的残余头晕症状，减轻残余头晕症状对患者生活质量的影响。

3.2 穴位贴敷联合耳穴压豆可能缓解残余头晕患者的焦虑抑郁情绪

       与基线水平相比，对照组患者在治疗后HAMA及HAMD评分下降不明显。而试验组患者在14天的治疗后HAMA及HAMD评分和基线水平相比明显下降，提示穴位贴敷联合耳穴压豆有可能改善BPPV残余头晕患者焦虑抑郁情绪。近期的一项系统回顾和荟萃分析认为，焦虑抑郁是BPPV患者成功复位后出现残余头晕症状的主要危险因素之一，有情绪障碍的BPPV患者在成功复位后更容易出现残余头晕症状^[28]。因此，本研究认为，穴位贴敷联合耳穴压豆可能直接改善BPPV患者的残余头晕症状，也可能通过改善BPPV患者的焦虑抑郁情绪进而间接改善患者的残余头晕症状。

3.3 穴位贴敷联合耳穴压豆可能调节残余头晕患者的自发脑功能活动

       治疗前后对照组患者在静息状态下的自发脑功能活动未见明显变化，分析其中的原因可能与倍他司汀对脑自发功能活动影响较小有关。与基线相比，试验组患者在14天的治疗后右侧岛叶皮层区域的功能活动显著增强，而右侧枕上回皮层区域的功能活动显著减弱。本研究中静息态fMRI研究的结果表明，穴位贴敷联合耳穴压豆可能引起残余头晕患者脑区自发功能活动发生可塑性改变。研究指出，顶-岛前庭皮层（parieto-insular vestibular cortex, PIVC）是人类中枢前庭的核心，并被认为是人类的初级前庭皮层^{[29, 30, 31]}。岛叶皮层是PIVC的重要组成部分，它接收来自丘脑的前庭信息输入，在前庭-丘脑-皮层通路中起着至关重要的作用，负责接收和处理前庭信息^{[32, 33]}。病灶研究显示，岛叶皮层损伤会影响垂直感或引起头晕眩晕症状^{[34, 35]}。因此，RD患者治疗后右侧岛叶皮层区域的fALFF增强，可能反映了穴位贴敷联合耳穴压豆引起的中枢前庭皮层自发脑功能活动的增强。枕上回位于枕叶皮层外部，是外侧视觉网络的重要组成部分，属于次级视觉皮层^{[36, 37]}。在正常生理情况下，前庭系统与视觉系统存在相互冲突和抑制的关系^[38]。当前庭皮层功能活动显著增强时，视觉皮层的功能活动通常会减弱（受到抑制）^{[38, 39]}。因此，试验组患者在14天的治疗后右侧岛叶皮层的功能活动增强，而右侧枕上回皮层区域的功能活动减弱，可能反映了前庭-视觉系统之间的相互抑制作用。

       本研究还发现，右侧岛叶皮层及枕上回区域的fALFF值与RD患者的DHI评分显著相关。这些结果提示fALFF值潜在地可以预测穴位贴敷联合耳穴压豆治疗RD的临床疗效，为患者的个体化治疗提供依据，具有重要的临床指导意义。未来的研究可结合机器学习及统计学方法，进一步探讨fALFF值作为疗效生物标志物的潜力。

3.4 局限性及未来研究方向

       本研究运用静息态fMRI技术及fALFF分析方法，深入探讨了穴位贴敷联合耳穴压豆对BPPV复位后残余头晕患者脑自发功能活动的重塑机制，为进一步探索中医传统疗法脑功能网络作用机制提供了新思路。然而，本研究也存在一些不足之处。首先，本研究的样本量相对较小，未来需要大样本、多中心的前瞻性随机对照试验进一步验证本研究的结果。其次，本研究的影像学部分仅采用了静息态fMRI技术，且只采取了fALFF分析方法；未来的研究可联合应用多模态影像学技术，结合功能和结构连接分析方法，从脑网络角度进一步探索穴位贴敷联合耳穴压豆对残余头晕患者脑功能和结构的重塑作用。第三，本研究未设立长期随访环节，无法确定治疗效果的持久性和远期疗效；未来的研究可增加长期随访环节，观察患者治疗后的复发情况和远期预后，以更全面地评估穴位贴敷联合耳穴压豆治疗残余头晕的有效性和安全性。第四，本研究中Pearson偏相关分析未进行多重比较校正。最后，本研究未充分考虑潜在混杂因素对研究结果产生的影响，如患者既往病史、用药史、生活方式等；在未来的研究中，应进一步完善混杂因素的调整和控制，以提高研究结果的准确性和可靠性。

4 结论

       本研究认为穴位贴敷联合耳穴压豆疗法可能通过调节前庭相关脑区（岛叶）与视觉皮层的自发功能活动改善BPPV患者残余头晕症状，缓解焦虑和抑郁情绪，提升生活质量。