0 引言

       边结缘型人格障碍（borderline personality disorder, BPD）是一种以情绪失调和行为冲动为主要特征的严重人格障碍，存在前额叶-边缘系统相关的脑结构和功能异常，并伴有身份认同障碍和人际关系问题等心理功能缺陷^{[1, 2]}。此外，BPD临床表现复杂，常与多种精神障碍高度共病，早期识别与干预面临很大挑战^[3]。目前的治疗手段以心理治疗为主，药物治疗为辅，但整体疗效有限，尚缺乏明确的神经生物学靶点^[4]。

       静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）技术能够揭示大脑在静息状态下的自发神经活动，已广泛应用于精神疾病的神经机制研究^[5]。在rs-fMRI数据分析中，低频振幅/比率低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation/fraction amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF/fALFF）及局部一致性（regional homogeneity, ReHo）是常用的三种静息态脑功能指标^[6]。其中，ALFF是一种反映局部自发神经活动水平的指标，fALFF通过计算低频波动在全频段波动中的比例，能较好地反映局部脑区自发神经活动的相对强度，而ReHo则用于衡量脑区内体素之间时间序列的一致性，反映局部神经活动的同步性^{[7, 8, 9]}。基于上述指标，已有国内外学者应用rs-fMRI技术探讨BPD患者自发活动改变，为理解其神经生物学机制提供了重要线索^{[10, 11, 12, 13, 14, 15]}。SALVADOR等^[10]采用ALFF方法发现，相较于健康对照（healthy controls, HCs）组，BPD患者在左侧豆状核及左侧海马旁回ALFF值升高，右侧楔叶等脑区ALFF值降低。也有多项研究应用fALFF及ReHo方法，报道了BPD患者在楔前叶、楔叶、后扣带回及额叶等脑区的异常改变^{[12, 14]}。尽管这些研究为BPD患者的脑自发活动变化特点提供了新的思路，但其结果在脑区定位及分析指标等方面仍存在差异，尚未形成一致性认识。因此，有必要采用系统的元分析方法对当前结果不一致的rs-fMRI研究进行整合，以识别BPD患者脑自发活动中具有一致性改变的关键区域。激活似然估计法（activation likelihood estimation, ALE）是一种基于坐标的元分析方法，可用于整合多个独立研究中的脑区激活坐标，识别空间上高度重叠且具有统计学意义的一致性激活区域^[16]。RUOCCO等^[17]对BPD患者进行的ALE研究发现，BPD患者在处理负性情绪任务时，于边缘系统、前扣带皮层及视觉皮层等区域存在显著激活增强。但该研究基于任务fMRI数据，依赖特定情境诱发情绪反应，未纳入ALFF/fALFF及ReHo等指标所反映的自发神经活动特征，难以反映BPD患者在静息状态下的内在脑功能活动模式。

       综上，有必要通过rs-fMRI研究整合分析BPD患者脑自发活动的一致性改变，以揭示其静息状态下稳定的脑功能异常变化，从而为理解BPD的神经病理机制提供神经影像学依据。因此，本研究采用ALE方法，对目前BPD患者脑自发活动变化结果存在不一致和争议的研究进行系统整合，力图识别其一致性改变的脑区，为BPD脑功能机制的阐述和临床干预奠定基础。

1 材料与方法

       为提高研究透明度并尽可能降低偏倚风险，本研究已于2024年12月25日预先在PROSPERO平台注册（注册号：CRD42025631322）。

1.1 文献检索与筛选

       本研究严格遵循系统评价与Meta分析报告规范（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）^[18]，系统检索了截至2025年5月8日发表于四大主流数据库（PubMed、Web of Science、Embase及中国知网）中的相关文献。检索策略包括以下关键词组合：“边缘型人格障碍”或“borderline personality disorder”，与“功能磁共振成像”“静息态功能磁共振”“functional MRI”或“resting-state functional MRI”，以及“低频振幅”“比率低频振幅”“局部一致性”“ALFF”“fALFF”或“ReHo”。为尽量避免遗漏，我们还对纳入研究的参考文献进行了手动追溯。所有检索所得文献均导入EndNote 21.5软件进行筛选与分析。

1.2 纳排标准

       满足以下条件的研究将被纳入本元分析：（1）受试者符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ, DSM-Ⅳ）中BPD的诊断标准；（2）研究采用病例-对照设计，比较BPD患者与HCs之间的静息态脑功能活动组间差异；（3）使用ALFF/fALFF和（或）ReHo方法进行数据分析；（4）报告了三维坐标（x, y, z），且基于蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）或Talairach标准空间。

       排除标准：文献类型为综述、Meta分析、个案报告或会议摘要。

1.3 数据提取

       两位作者（舒燕萍与侯勇哲）各自完成了每项研究的资料提取，若在提取过程中出现不一致之处，则通过讨论达成一致。所提取的信息包括：第一作者姓名、发表时间、样本数量、受试者年龄、性别、诊断标准等临床资料；rs-fMRI数据则提取磁共振扫描设备、场强、所采用的分析方法（ALFF/fALFF及ReHo）、BPD患者与HCs存在显著差异的脑区数量、统计校正方法以及所使用的标准坐标空间等。所有坐标信息均严格按照ALE Meta分析的要求由研究者独立提取。

1.4 质量评价

       本研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）对纳入研究的方法学质量进行评估^[19]。根据NOS评分标准，研究质量被分为以下三个等级：低偏倚风险（7~9分）、中等偏倚风险（4~6分）和高偏倚风险（<4分）。两位研究者（舒燕萍与侯勇哲）独立完成每项研究的质量评分，若存在评分分歧，则通过与研究团队其他成员讨论达成一致。

1.5 数据处理

1.5.1 ALE元分析

       采用Ginger ALE 3.0.2软件（www.brainmap.org/ale）进行ALE元分析。根据EICKHOFF等^[20]研究提出的空间不确定性建模方法，Ginger ALE软件默认基于各研究的样本量自动设定半高全宽（full width at half maximum, FWHM）参数，对每项研究报告的三维坐标点进行高斯平滑处理，用于构建三维激活模型（modeled activation maps, MA maps）^[21]。随后整合各研究的MA图，计算ALE值以识别在不同研究中具有一致性激活的大脑区域，并对生成的ALE图进行统计检验，获得三维P值图像（3D-P value image）。采用簇水平整体错误（cluster-level family-wise error, cFWE）法控制多重比较的影响，簇形成阈值设置为P<0.001，统计学显著性阈值设定为P<0.05，置换次数为1000次，生成ALE阈值图（ALE image）^[20]。最终，使用Mango软件（http://ric.uthscsa.edu/mango/）对映射至标准大脑模板（Colin模板）上的所有显著激活坐标点进行可视化呈现。

1.5.2 敏感性分析

       使用刀切法（Jackknife）敏感性分析方法评估结果的可复制性^[22]。每项研究都被顺序排除，并对剩余研究重新进行ALE元分析，以检验各单项研究对整体结果的一致性影响。

2 结果

2.1 纳入研究与样本特征

       共检索获得414篇相关文献，最终有6项符合纳入标准的rs-fMRI研究被纳入本元分析（图1）^{[10, 11, 12, 13, 14, 15]}。这些研究发表于2016年至2024年之间，均为英文发表。在纳入的6项研究中，有1项仅纳入女性受试者，其余4项为男女混合样本。在分析方法方面，2项研究采用fALFF方法，3项研究采用ALFF方法，2项研究采用ReHo方法，其中1项研究同时采用ALFF与ReHo方法。最终共纳入受试者490名（BPD患者293例，HCs 197例），并提取31个三维坐标点用于ALE元分析（表1）。

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图1  根据PRISMA指南检索策略和检索研究的流程图。
Fig. 1  Flowchart of the literature search and study selection process based on the PRISMA guidelines.

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表1  荟萃分析中包括的研究的人口统计学和临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of the studies included in meta-analysis

2.2 发表偏倚分析

       纳入的6项研究均为低风险偏倚（表1）。

2.3 ALE元分析结果

       ALE元分析结果显示：与HCs相比，BPD患者在左侧豆状核、左侧海马旁回及双侧楔叶表现出自发脑活动增高（表2、图2）；而在右侧楔叶、右侧后扣带回、左侧扣带回、左侧楔前叶、左侧额中回及左侧额上回表现出自发脑活动减低（表2、图3）。为更直观地展示上述结果，还绘制了三维脑表面渲染图（图4）。

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图2  BPD患者相对于HCs脑自发活动增高脑区的ALE元分析结果。左侧豆状核（2A、2B、2D）、左侧海马旁回（2C）及双侧楔叶（BA 19和BA 18，2E和2F）活动增高（cFWE，P<0.05）。BPD：边缘型人格障碍；HCs：健康对照；ALE：激活似然估计法；BA：Brodmann分区。
Fig. 2  ALE meta-analysis results showing increased spontaneous brain activity in BPD patients compared to HCs. Increased activity is observed in the left lentiform nucleus (2A, 2B, 2D), left parahippocampal gyrus (2C), and bilateral cuneus (BA 18 and 19, 2E and 2F) (cFWE, P < 0.05). BPD: borderline personality disorder; HCs: healthy controls; ALE: activation likelihood estimation; BA: Brodmann area.

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图3  BPD患者相对于HCs脑自发活动减低脑区的ALE元分析结果。右侧楔叶（BA 7，3A）、右侧后扣带回（BA 23，3B）、左侧扣带回（BA 23，3C）、左侧楔前叶（BA 7，3D）、左侧额中回（BA 9，3E）及左侧额上回（BA 9，3F和3G）活动减低（cFWE，P<0.05）。BPD：边缘型人格障碍；HCs：健康对照；ALE：激活似然估计法；BA：Brodmann分区。
Fig. 3  ALE meta-analysis results showing decreased spontaneous brain activity in BPD patients compared to HCs. Decreased activity is primarily observed in the right cuneus (BA 7, 3A), right posterior cingulate cortex (BA 23, 3B), left cingulate gyrus (BA 23, 3C), left precuneus (BA 7, 3D), left middle frontal gyrus (BA 9, 3E), and left superior frontal gyrus (BA 9, 3F and 3G) (cFWE, P < 0.05). BPD: borderline personality disorder; HCs: healthy controls; ALE: activation likelihood estimation; BA: Brodmann area.

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图4  BPD患者相对于HCs脑自发活动改变脑区的三维表面渲染。红色区域为脑自发活动增高的脑区：左侧红箭所示区域主要为左侧豆状核和左侧海马旁回，右侧红箭所示区域主要为双侧楔叶；蓝色区域为脑自发活动减低的脑区：左侧蓝箭所示区域主要为左侧额中回及左侧额上回，右侧蓝箭所示区域主要为右侧楔叶、右侧后扣带回、左侧楔前叶及左侧扣带回。A：前面；P：后面；BPD：边缘型人格障碍；HCs：健康对照。
Fig. 4  Three-dimensional surface rendering of altered spontaneous brain activity in BPD patients compared to HCs. Red regions indicate increased spontaneous activity: the left red arrow points to the left lentiform nucleus and left parahippocampal gyrus, while the right red arrow indicates the bilateral cuneus. Blue regions indicate decreased spontaneous activity: the left blue arrow indicates the left middle frontal gyrus and left superior frontal gyrus, while the right blue arrow highlights the right cuneus, right posterior cingulate cortex, left precuneus, and left cingulate gyrus. A: anterior; P: posterior; BPD: borderline personality disorder; HCs: healthy controls.

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表2  BPD患者相对于HCs脑自发活动改变脑区的ALE元分析结果
Tab. 2  Results of ALE meta-analysis between BPD and HCs

2.4 敏感性分析结果

       BPD患者较HCs相比自发脑活动增高的脑区中，左侧豆状核和双侧楔叶在5次Jackknife敏感性分析中重复性达到4次，左侧海马旁回达到3次；自发脑活动降低的脑区中，右侧楔叶、右侧后扣带回和左侧扣带回在6次Jackknife敏感性分析中重复性达到6次，左侧楔前叶达到5次，左侧额中回和左侧额上回达到4次（表2）。

3 讨论

       本研究首次通过ALE元分析方法整合了应用rs-fMRI技术研究BPD患者的自发活动改变的脑区。结果发现，与HCs相比，BPD患者在两个脑区簇中共6个峰值坐标点表现出自发脑活动增高，分别为左侧豆状核、左侧海马旁回及双侧楔叶；两个脑区簇中共7个峰值坐标点表现出自发脑活动减低，分别为右侧楔叶、右侧后扣带回、左侧扣带回、左侧楔前叶、左侧额中回及左侧额上回，这可能反映了BPD患者的神经病理学机制，从而为其临床表型提供了神经影像学支持。

3.1 BPD患者自发脑活动增高的脑区

       豆状核和海马旁回属边缘系统通路，豆状核在情绪调节和奖赏加工中发挥重要作用，海马旁回则在信息整合、场景加工及记忆检索等认知过程中具有关键功能^{[23, 24, 25]}。楔叶隶属于视觉网络，参与视觉整合与情绪线索识别，在视觉注意与面部表情处理中扮演核心角色^[26]。本研究发现，BPD患者在左侧豆状核、左侧海马旁回以及双侧楔叶表现出自发活动增高。既往任务态fMRI（task-based fMRI, t-fMRI）研究发现，BPD患者左侧豆状核与背侧前扣带回之间的功能连接（functional connectivity, FC）显著增强，提示其在情绪相关信息处理时，调节系统与动机系统间的协调存在异常^[27]。YI等^[28]报道，BPD青少年左侧海马与右侧海马旁回之间的FC增强与注意力及冲动控制能力呈显著负相关，提示该通路在执行功能障碍中具有关键作用。KRAUSE-UTZ等^[29]在情绪工作记忆任务中发现，BPD患者的楔叶活动较健康对照组显著增强，提示其在情绪干扰下视觉与自我相关信息加工能力的增强。另有研究^[17]发现，BPD患者在处理负性情绪刺激时，楔叶的活动增强，提示其对视觉情绪线索具有高敏感性，可能表现为对社会-情绪线索的感知增强。基于上述研究，我们认为左侧豆状核、左侧海马及双侧楔叶的自发神经活动增高，可能反映了BPD患者在静息状态下感知觉及情绪加工通路处于持续高激活水平，进而导致其对情绪刺激的反应过度^[30]。此外，这些脑区共同参与情绪唤起、奖赏反应及视觉情绪识别等核心功能^[31]，其自发活动增强可能构成BPD患者情绪不稳定和冲动性增强等临床特征的神经基础，为其精神病理机制提供了神经影像学支持。

3.2 BPD患者自发脑活动降低的脑区

       扣带回与楔前叶主要参与自我相关信息加工、情绪调节与情境记忆的整合，均属于默认模式网络（default mode network, DMN）^[32]。GOODMAN等^[33]报道了BPD青少年在扣带回的灰质体积减小，可能反映其情绪调节功能的异常。另有fMRI研究发现，BPD患者在自我反思任务中后扣带回与楔前叶的激活水平显著低于健康对照，认为其在自我相关信息加工过程中存在功能减弱，这可能与身份认同障碍等核心症状密切相关^[34]。本研究发现BPD患者在右侧后扣带回、左侧扣带回及左侧楔前叶的自发脑活动降低，提示上述脑区在静息状态下存在功能异常，正如之前采用ALFF和ReHo的研究发现，BPD患者大脑功能异常的核心区域主要分布在扣带回与楔前叶^{[11, 12]}，我们的研究进一步支持这些脑区是BPD静息状态下改变的核心脑区。

       此外，BPD患者在左侧额中回与左侧额上回也表现出自发活动降低，二者分别隶属于背外侧前额叶网络（dorsolateral prefrontal cortex network, DLPFC）与前注意控制网络（frontoparietal control network, FPCN），在情绪调节、执行控制和冲动抑制等高级认知功能中发挥关键作用^[35]。SILBERSWEIG等^[36]通过情绪诱发fMRI研究发现，BPD患者在负性情绪状态下无法有效启动额叶对边缘系统的抑制调控。相关研究也表明，BPD患者的冲动控制能力受损与额叶皮层的功能下降相关^[37]。THORNTON等^[38]进一步指出，BPD患者在额中回与额上回不仅在结构上发生了变化，而且在功能上也发生了变化，且与DMN的功能连接存在异常，提示额中回与额上回的神经可塑性受损，从而削弱了其在情绪调节等认知功能中的作用。本研究结果与既往发现一致，并进一步证实BPD患者在静息状态下的左侧额中回和左侧额上回自发活动降低。此外，楔叶区域存在活动增强与降低并存的现象。其中，双侧枕内侧皮层（BA 18和19）活动增强，提示BPD患者在处理外部情绪性视觉线索时存在过度敏感^[39]；而楔叶与楔前叶交界处（BA 7）活动降低，则提示其在自我相关视觉整合和内隐情绪加工中的功能减弱^[40]。既往研究也提示楔叶与DMN的连接在BPD中存在减弱，并与解离症状呈负相关^[41]；在羞耻与内疚诱发任务中亦发现BPD患者楔叶激活水平低于健康对照^[42]。本研究结果与上述发现相符，从而推测楔叶自发活动异常可能与BPD的视觉情绪加工障碍密切相关，进一步支持楔叶在BPD病理生理机制中的重要作用。

       综上，右侧楔叶、右侧后扣带回、左侧扣带回、左侧楔前叶、左侧额中回及左侧额上回的自发活动降低反映了这些脑区存在功能障碍。此外，楔叶既表现为活动降低，也有活动增强，说明其功能呈现出差异性改变的特征。未来对这些异常脑区的进一步研究，有助于深化对BPD神经机制的理解。

3.3 本研究的创新性、方法学优势与结果的必然性

       本研究整合了截至目前采用rs-fMRI探讨BPD患者脑自发活动改变的研究^{[10, 11, 12, 13, 14, 15]}，旨在解决结果样本量小、结果分散及方法学异质性带来的一致性不足问题。不同于以往仅依赖任务态或全脑分析的研究^{[17, 43]}，本研究重点关注BPD患者静息状态下局部自发神经活动的一致性特征，首次纳入采用ALFF/fALFF与ReHo指标的静息态功能研究，严格遵循PRISMA流程进行系统检索与筛选，借助ALE元分析方法识别BPD患者在静息状态下自发活动一致性改变的区域，并结合Jackknife敏感性分析对结果稳健性进行验证，有效过滤了假阳性结果的干扰，提升了数据分析的一致性与稳健性，为更准确地识别BPD自发活动改变脑区及理解其神经机制奠定了基础。

       本研究识别出的自发活动改变的脑区主要涵盖了边缘系统、DMN、前额叶调控网络及视觉网络，这些脑区参与自我认知、情绪调节及冲动控制等心理过程，亦与BPD的核心临床症状密切相关。同时，本研究结果与既往多项独立研究所报道的功能异常区域高度一致，体现出良好的跨方法一致性^{[11, 15, 17, 44]}。这提示BPD的脑功能异常在静息态与任务态之间，以及在不同成像技术下均具有一定的一致性，从而增强了本研究结果的可靠性与说服力，并为未来多模态与跨范式的机制研究提供了重要参考。此外，本研究元分析结果不仅在统计学上具有可重复性，在理论上也具备合理性，进一步提升了本研究结果的解释力与必然性。

3.4 局限性

       本研究仍存在局限性。首先，尽管ALE元分析方法可有效识别不同研究间空间一致的脑活动模式，并在一定程度上降低假阳性结果的发生，但其对假阴性结果的敏感性较低，可能影响结果的真实性^[45]。其次，采用严格的排除标准，特别是排除了非rs-fMRI的研究，导致最终纳入分析的文献数量有限。最后，本研究仅纳入了在亚洲国家进行的研究，存在潜在的文化和基因差异，因此在将这些发现推广到其他地区人群时应持谨慎态度^[46]。未来研究可通过增加多中心数据、采用更大样本量及多模态影像学方法进一步验证和扩展本研究的发现。

4 结论

       综上所述，本文通过ALE元分析发现BPD患者在静息状态下脑自发活动改变的脑区在左侧豆状核、左侧海马旁回、双侧楔叶、右侧后扣带回、左侧扣带回、左侧楔前叶、左侧额中回和左侧额上回，为理解BPD患者神经机制提供了神经影像学依据，也为后续研究探索可能的干预方向提供了参考。