0 引言

       类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种病因尚不明确、以滑膜慢性炎症为主要特征的系统性自身免疫性疾病^[1]。目前的研究普遍认为，RA的发病是遗传易感性与环境因素（如感染、吸烟、激素紊乱等）相互作用的结果，免疫系统的异常激活在其病理过程中起核心作用。类风湿因子（rheumatoid factor, RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody, anti-CCP）等多种自身抗体在发病早期即可检测到，提示RA具有显著的免疫介导特征^{[2, 3]}。尽管RA的关节病理机制已得到广泛研究，但其在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的作用与影响仍然未被充分阐明，尤其是脑功能的损害。RA患者不仅面临长期的关节疼痛、活动受限及致残风险，还可能并发全身多系统功能障碍，包括心血管、肺部、消化道甚至CNS的损害^[4]，严重影响生活质量。RA的致残率在慢性炎症性疾病中居前，导致功能障碍、生活质量下降和劳动力丧失，给医疗和经济带来显著负担。

       目前，RA相关的脑科学研究仍处于起步阶段，尽管已有研究表明RA患者在认知功能、情绪调节及脑白质损伤等方面可能存在神经损害，但其具体机制及与临床症状的关系尚不明确，尤其是与疾病活动性、免疫状态和治疗反应的关联仍缺乏深入研究。近年来，免疫炎症指标，如C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、anti-CCP、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）等，与RA患者脑部微结构改变的关系引起了广泛关注。研究发现，RA患者脑功能及结构病变与免疫炎症反应显著相关，免疫细胞因子水平升高与脑灰质萎缩密切相关^{[5, 6, 7]}。此外，抗炎症药物的应用能够部分改善脑结构异常^[8]。通过扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和磁化转移成像（magnetization transfer imaging, MTR）等影像技术，能够精准评估RA患者脑部微结构损伤及炎症反应，为揭示免疫炎症在RA脑损伤中的作用和早期发现神经系统损害提供了重要依据^{[9, 10]}。因此，深入研究RA通过神经免疫机制影响大脑功能的具体方式，并利用先进影像学技术实现早期检测，已成为当前亟待解决的关键问题。

       近年来，尽管医疗技术得到了迅速发展，但仍有相当比例患者在疾病控制、复发预防与功能恢复等方面疗效不理想，全病程管理仍面临挑战。在此背景下，多模态MRI技术，包括结构性磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）、DTI、MTR^[11]等技术的应用为深入理解RA的发病机制及其对多系统功能的潜在影响提供了新的研究思路。sMRI能够有效观察RA患者大脑的结构性变化，如脑萎缩和白质损伤；而DTI和MTR等则提供了对大脑功能活动的监测，能够揭示RA患者在认知功能或情绪方面的潜在损伤。尽管这些技术具有显著的优势，当前的研究大多集中于单一的结构性分析，功能性研究相对较少，且影像学结果与炎症指标之间的关联性尚未明确。本文旨在探讨MRI（结构性MRI、DTI）在RA患者脑结构特征评估中的应用进展，并探讨其与免疫炎症指标的相关性，以期为RA神经并发症的机制研究与精准干预提供新的理论依据。

1 RA沉重的疾病负担与未明发病机制的双重困境

       尽管RA的免疫性特征已被广泛认可，其具体发病机制至今仍未完全阐明^[12]。研究发现，RA的早期病理变化始于滑膜细胞的持续激活与增殖，导致炎症细胞（包括T细胞、B细胞、巨噬细胞等）大量浸润，进而释放多种促炎因子，如TNF-α、IL-6、白细胞介素-1β（interleukin-1beta, IL-1β）等，这些细胞因子可促进滑膜血管生成、关节软骨破坏及骨质吸收。另一方面，机体免疫耐受机制的丧失，以及自身抗体的异常产生（如anti-CCP与RF），可能进一步加剧炎症反应并介导远端系统的免疫损伤^{[13, 14]}。然而，RA在不同患者中的临床表现差异显著，且是否存在统一的病因或驱动机制仍存在广泛争议。部分研究提示，RA可能不仅是局部滑膜病变，更是全身性慢性炎症的表现，其病理过程可能涉及神经-免疫-内分泌轴的综合调控失衡。因此，深入挖掘RA在外周免疫异常与系统性炎症之间的桥接机制，特别是探索其免疫炎症状态的可量化指标，对于揭示疾病本质及辅助精准诊疗具有重要意义。

2 免疫炎症指标反映RA慢性炎症状态且研究价值逐步凸显

       RA是一种典型的免疫介导性炎症疾病，炎症细胞浸润与炎性因子异常分泌是其核心病理特征之一^[15]。RA的炎症进程高度依赖于体液免疫与细胞免疫的共同驱动，表现为外周免疫系统的持续激活、炎症因子的过度释放及免疫耐受机制的失衡。研究表明，RA患者外周血中多种炎性细胞因子水平显著升高，且免疫细胞构成呈特征性改变。因此，量化免疫炎症状态的生物学指标，不仅对于疾病活动度的评估、疗效监测和预后判断具有临床价值，也为理解其系统性病理过程提供了可靠的量化手段。

       当前用于反映RA免疫异常的经典血清学指标，主要包括anti-CCP和RF anti-CCP可在疾病早期即被检测到，具有较高的敏感性和特异性，是目前临床诊断RA的重要参考标准之一^[16]。研究表明，anti-CCP滴度与关节侵蚀、疾病活动度及长期预后密切相关，其存在提示B细胞活化及抗原呈递系统在RA发病中的重要作用^[17]。RF则是较早用于RA分类的血清学标志物，虽特异性相对较低，但在反映免疫系统广泛激活方面仍具有重要意义^{[18, 19]}。两者作为RA体液免疫紊乱的核心指标，可作为衡量自身免疫反应强度的重要参数，间接表征患者的免疫介导炎症状态。此外，近年来兴起的一类基于血细胞计数构建的炎症比值指标，也在RA研究中展现出良好前景。单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）是一种简便、易获取的比值型炎症指标，反映了单核吞噬系统与淋巴细胞介导免疫应答之间的动态平衡^[20]。已有研究表明，MLR在RA患者中与疾病活动度评分、CRP水平以及功能障碍评分之间存在显著相关性，提示其在慢性低度炎症状态监测方面具有较高敏感性^{[21, 22]}。系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）是一项整合中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数的复合型炎症指标，近年来在肿瘤、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病等领域得到广泛应用^[23]。SII反映了炎症激活水平与免疫调节能力之间的综合状态，相关研究发现其在RA人群中与类风湿关节炎疾病活动性评分（Disease Activity Score in 28 joints, DAS28）、RF滴度、骨关节破坏程度具有良好的一致性，可能成为未来RA系统性炎症负荷评估的重要补充指标^[24]。

       上述免疫炎症指标所反映的慢性系统性炎症特征，不仅在RA的临床评估中具有重要价值，也在探讨其对CNS的潜在影响中具有研究价值。随着对RA病理生理机制认识的不断深化，系统性炎症被认为不仅局限于滑膜及关节局部，其持续的免疫激活状态可能通过炎性因子信号转导、血脑屏障功能改变以及神经—免疫互作等途径，干扰CNS的稳态调节，进而引发认知、情绪及行为等方面的功能异常。因此，从免疫炎症角度出发，探讨RA外周炎症状态与CNS之间的关联，已成为理解RA复杂病理机制的重要方向之一。

3 RA神经-免疫交互作用及其功能影响研究

       免疫系统与神经系统间存在复杂的交互调控机制。相关研究证实，RA患者表现出的认知减退、情绪波动及疲劳感增强等神经精神症状，与其长期存在的系统性炎症状态密切相关^{[25, 26]}。从“系统性疾病”的整体视角出发，深入探索RA免疫炎症状态与神经系统异常表现之间的潜在关联，已成为近年来RA病理机制研究领域的重要补充方向，为全面理解RA的多系统累及特征提供了关键切入点。

       从生物机制层面看，外周免疫激活可通过多种生物学路径作用于CNS：其一，TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子可在一定条件下进入中枢，高浓度持续存在时，可破坏血脑屏障结构与功能、增加其通透性，既促进外周炎症信号向中枢扩散，也可间接作用于海马、前额叶等与认知、情绪调控密切相关的脑区，引起可逆性或慢性脑功能结构改变^[7]。其二，上述炎症因子可激活小胶质细胞，诱发中枢神经系统局部炎症反应，进而影响神经元可塑性、突触功能及神经网络稳定性，最终参与神经行为异常的发生^[27]。其三，慢性炎症可扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA）的调控平衡，导致神经内分泌紊乱，干扰情绪与认知系统的正常运行；这可能与长期炎症相关的压力反应导致皮质醇水平升高，进而诱发神经炎症、加剧认知减退有关^{[28, 29]}。这些机制已在抑郁症、阿尔茨海默病、多发性硬化等炎症相关性神经疾病中得到充分验证，为解析RA相关神经功能异常的病理机制提供了重要理论参考。

       尽管RA并非传统意义上的神经系统疾病，但临床研究已证实RA患者在认知功能、注意力维持、情绪稳定性等方面存在不同程度的障碍。相关研究表明，这些神经行为改变可能与患者的免疫炎症水平高度相关。WARJUKA^[30]和MILANESCHI等^[31]研究发现，RA患者血清中CRP、IL-6升高与RA患者的关节破坏和情绪症状有关，提示系统性炎症可能是神经功能受损的重要环节。此外，CHO等^[8]研究显示RA患者治疗期血清IL-6、CRP逐渐降低能显著预测RA患者的疗效，侧面反映了炎症水平与RA病理进程的关联。更值得注意的是，这些炎症指标导致的神经功能障碍常出现在疾病活动度还未显著升高的阶段，表明CNS可能对免疫炎症存在更敏感的反应阈值。

       目前，针对RA免疫炎症指标（如anti-CCP、RF、MLR、SII）与中枢神经功能之间的关系研究尚不充分，尤其是其潜在的神经调节作用亟需结合脑影像等技术进一步探讨。因此，构建免疫炎症与神经功能变化的关联分析框架，不仅有助于深化对RA作为系统性疾病的理解，也为通过影像学验证脑结构或功能改变提供理论依据。

4 RA脑结构改变的客观证据有限，结构性MRI研究尚处起步阶段

       作为一种以慢性滑膜炎为特征的系统性自身免疫性疾病，RA的研究长期聚焦于外周关节的病理改变和功能障碍^[32]。然而，随着系统性炎症和免疫异常在多个器官系统中被证实发挥作用，RA对中枢神经系统潜在影响的关注逐渐增多。临床观察显示，部分RA患者在认知和执行功能等方面表现出稳定而特征性的异常，而这些功能的神经解剖基础主要依赖于额叶、海马、前扣带皮层等脑区的结构完整性^[25]。这些现象提示，RA在中枢水平可能存在与免疫炎症相关的脑结构重塑过程。

       近年来，随着结构磁共振成像技术的发展，脑结构成像已成为研究非神经系统疾病中枢参与机制的重要手段^[33]。sMRI具备高空间分辨率和优良的软组织对比度，能够实现对脑灰质、白质体积和皮层形态的精准测量。其中，基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）方法通过对全脑灰质和白质的密度与体积变化进行体素级别的比较，已被广泛应用于多种精神及神经系统疾病的结构异常评估^{[34, 35]}。基于形变场的形态学分析（deformation-based morphometry, DBM）则进一步利用空间配准过程中产生的形变场数据来捕捉更微小的脑结构差异，其在刻画脑组织整体变形和复杂几何特征方面具有更高的灵敏度^[36]。相较于VBM，DBM可通过非刚性变换在检测早期微结构改变方面提供更多维度的信息，适用于炎症所致缓慢性结构变异的检测。基于皮层的形态学分析（surface-based morphometry, SBM）则聚焦于大脑皮层表面的结构属性，如皮层厚度、皮层褶皱程度（折叠指数）、脑沟深度和皮层复杂度等，这些指标被认为对发育、老化和免疫性疾病等过程高度敏感^{[37, 38]}。已有研究表明，SBM参数变化与炎症性疾病相关症状（如认知功能、情绪反应等）具有良好相关性，为其在RA中应用提供了理论基础^[39]。此外，目前尚未有关于RA患者的脑皮层结构特点及其与免疫炎症指标之间的相关研究。

5 DTI在RA脑结构特征的应用研究

       RA存在长期系统性炎症状态，可通过IL-6、TNF-α等持续激活免疫系统，导致神经炎症反应，这种反应破坏血脑屏障，进而引发脑血管损伤和神经纤维退化，尤其对脑白质微结构造成损伤。DTI能够有效捕捉和量化这些变化，为RA患者的神经系统损害提供重要的影像学依据。DTI通过测量水分子在白质纤维束中的扩散各向异性，评估脑白质微结构的完整性，常用的参数包括分数各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）和径向扩散率（radial diffusivity, RD）^[40]。在RA患者的研究中，其优势主要在于早期检测、定量分析及与其他技术多模态结合。

       通过早期监测，DTI可以在临床症状显现之前识别脑白质损伤，提供如FA和MD等客观指标；具体体现在：（1）白质纤维完整性破坏，LIU等^[10]通过全脑DTI分析发现，RA患者的胼胝体、上纵束和扣带回的FA值显著降低，且与疾病活动度（DAS28评分）呈负相关，提示炎症可能加速白质的退行性变化；PHUKAN等^[41]对伴有神经精神症状的RA患者进行DTI分析，发现皮质脊髓束FA值降低，且与运动功能障碍显著相关。TZAROUCHI等^[42]在干燥综合征患者（与RA有部分重叠）中发现类似的白质损伤模式，提示自身免疫性疾病可能共享相似的神经退行性机制；上述几项DTI研究均表明，RA患者多个脑区的白质FA值显著降低，MD值升高，提示微结构损伤。（2）皮质-丘脑-皮质网络功能失调方面，ZHENG等^[43]采用多模态MRI（DTI+fMRI）研究发现，RA患者的皮质-丘脑-皮质网络存在功能连接异常，且DTI参数（如FA降低）与认知功能下降显著相关；该研究提示，RA可能通过影响白质纤维束的完整性，导致神经网络信息传递效率下降，进而引发认知障碍。（3）疲劳与白质损伤的关联方面，ALHASHIM等^[44]采用基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）的DTI分析发现，疲劳症状严重的RA患者，其额叶-基底节环路FA值显著降低，提示疲劳可能与运动调控网络的损伤有关。GOÑI等^[45]结合机器学习方法发现，DTI参数（如扣带回FA值）可预测RA患者的疲劳程度，支持疲劳的神经生物学基础，因此，RA患者常伴随慢性疲劳，DTI研究显示其可能与白质微结构改变相关。（4）RA脑结构损伤的潜在机制方面：首先，RA的慢性炎症状态可能通过血脑屏障破坏和自身抗体介导的神经毒性影响脑结构^{[42, 46]}；其次，研究发现RA患者的白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）与DTI参数异常相关，提示血管性损伤可能参与脑白质病变^[41]；此外，RA的免疫紊乱可能通过影响小胶质细胞激活，导致突触修剪异常和神经网络功能失调，因此认为神经-免疫交互作用也可能是RA脑结构损伤的潜在机制^[43]。

6 研究挑战与未来方向

       RA当前研究的局限性主要在于研究的样本量较小、异质性高及纵向数据缺乏，未来可以通过生物标志物开发，探索DTI参数与血清炎症标志物的关联，建立预测模型；加强治疗干预研究，评估抗风湿药物（如JAK抑制剂）对脑白质保护的潜在作用，以及多模态神经影像整合，例如结合DTI、fMRI和PET，全面评估脑结构-功能-代谢变化等。

7 小结

       综上所述，当前RA脑研究的影像学挑战本质上是技术局限性与生物学复杂性的双重体现。突破这些瓶颈需要进行技术创新（如7 T MRI、人工智能）、研究范式转变（从横断面到纵向设计），夯实真正意义上的学科交叉（免疫学-神经科学-影像学）。未来几年内有望在早期诊断生物标志物和神经保护治疗评估方面取得实质性进展，阐明RA特异性神经免疫交互机制，为神经系统并发症的精准干预提供依据，最终改善RA患者的CNS预后。