0 引言

       脑中风又称脑卒中，是临床常见的急性脑血管疾病，其中缺血性中风（ischemic stroke, IS）又称缺血性卒中、脑梗死，多由于脑动脉堵塞引起，导致血液、氧气和必要营养物质向脑组织的供应骤降，最终导致神经元死亡，IS在各类型脑血管病中发生率高达80%~85% ^[1]，具有发病率高、致残率高等特点, 该病导致的后遗症有运动功能障碍、感觉障碍、认知障碍及吞咽障碍等，严重影响患者的日常生活质量，给家庭及社会带来沉重的负担^{[2, 3, 4]}。IS的主要病理机制涉及能量衰竭、兴奋性毒性、氧化应激和细胞凋亡等多个方面^[5]，目前IS的治疗主要包括静脉溶栓、介入治疗等，但患者在治疗后仍受到多种后遗症的困扰，需要经历漫长的康复过程^[6]，针刺治疗作为世界卫生组织推荐的中风后治疗的替代和补充疗法，广泛用于IS后的治疗当中^[7]，不仅可以弥补西医治疗IS的局限性，也可以缩短康复治疗的进程，提高临床治疗效果。

       目前，随着功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）的快速发展, 许多研究证实IS患者的脑功能存在异常，fMRI为IS患者的脑功能研究提供了非侵入性科学方法，其在识别和描述IS与大脑功能变化之间的关系、探究针刺治疗IS的机制等方面均发挥着重要的作用，现已被广泛用于针刺脑科学研究领域。然而，近年来关于IS的fMRI研究虽揭示了脑功能的异常改变以及针刺治疗对脑功能多项指标的影响，但结果仍较为分散，缺乏系统性整合。因此本文系统梳理了基于fMRI的IS脑部功能改变及针刺治疗机制的研究进展，同时指出当前研究存在的不足，探讨未来研究方向，旨在为阐述IS的神经病理机制、明确有价值的影像指标及优化临床治疗决策提供新的思路。

1 fMRI概述

       fMRI包括血氧水平依赖脑功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）、灌注fMRI及弥散fMRI等，其中BOLD-fMRI作为其主流技术，在临床研究中被广泛应用。BOLD-fMRI的成像原理主要通过大脑神经活动改变引起的血液动力学变化，使得脱氧血红蛋白独特的顺磁特性对MRI信号产生影响，实现了对大脑活动区域的无创、非侵入性成像^[8]。在临床研究中，fMRI通常选用3.0 T的场强，其相比于1.5 T场强空间分辨率更高，扫描时间更短，并且可以更灵敏地捕捉到深部脑区的BOLD信号。fMRI最核心的序列是基于BOLD效应的平面回波成像，其可在短时间内实现对全脑功能的监测。fMRI数据在进行分析前首先要进行时间层校正、头动校正、空间标准化等预处理，在这之后提取每个被试的信号进行个体水平分析，在临床研究中实现从个体到群体，应用统计学方法进行组水平分析，最终将统计结果转化为科学发现。当前fMRI的研究方法主要分为两类：任务态 fMRI 和静息态 fMRI，静息态 fMRI相较于任务态fMRI具有操作方便、重复性好且结果一致性高等优势，是评估脑区神经活动、脑局部及脑网络功能连接的有效手段^{[9, 10]}, 本文主要聚焦静息态下BOLD-fMRI技术与针刺治疗IS机制方面的研究应用。

2 基于fMRI评价针刺对IS治疗机制的研究进展

       静息态fMRI常用的数据分析方法主要分为用于评估单个fMRI信号局部脑区的神经活动和用于评估不同脑区之间的功能连接两大类^[11]，评价神经活动常用指标有局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）等，ReHo通过分析相邻体素活动的同步性程度，反映局部脑区功能活动^[12]，ALFF则量化单个体素单元大脑自发神经活动强度^[13]。功能连接常用的分析方法主要包括：（1）基于种子点相关分析法（ROI-based FC）；（2）基于体素的镜像同伦功能连接方法（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）；（3）图论分析方法；（4）独立成分分析方法（independent component analysis, ICA）。多项关于fMRI在针灸领域研究现状的循证研究显示^{[14, 15]}，针刺的脑效应机制是目前研究的热点内容，其中BOLD-fMRI指标在评估针刺治疗IS方面应用广泛，以下将对BOLD-fMRI不同影像学指标评价IS的神经病理机制及针刺治疗机制进行系统梳理。

2.1 ReHo

       脑影像学指标ReHo值能反映静息态下脑区内神经元自发活动情况，而ReHo值的异常改变反映了局部脑区神经功能的同步性或协调性出现异常^[16]。研究^[17]发现IS患者会出现广泛的脑功能活动异常，这可能是涉及IS病理生理机制的潜在脑影像学评价指标。丁菊容等^[18]研究发现相较于健康对照组，IS患者组在右侧额中回、中央后回、颞中回及左侧额下回等脑区表现出显著的ReHo值降低（P<0.001），同时，双侧辅助运动区、内侧和旁扣带回、左侧顶上回、楔前叶和中央旁小叶等脑区表现出显著的ReHo值增强（P<0.001）。此外，双侧辅助运动区和左侧顶上回的ReHo值与简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分呈显著的负相关性（r=-0.640，P=0.014；r=-0.541，P=0.046；r=-0.563，P=0.036），这表明IS后ReHo值异常改变具有双向性，并不是单向的降低或增强，左右半球及不同的脑功能区的改变不尽相同，也间接提示了ReHo值在评估IS导致的认知功能障碍中具有重要意义。另一项研究表明^[19]，基底节区梗死的患者与健康组相比，双侧尾状核ReHo值降低，且左尾状核的ReHo值与美国国立卫生院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分呈正相关（r=0.353，P=0.040）。基于以上研究可知，IS后ReHo值的改变并不是单方向的，且其发生的差异性改变并不都与临床症状有显著相关性，而这是否与病灶的位置及病灶是否为优势半球有关现在的研究还未有涉及，仍需进一步深入探讨，但针刺治疗对IS患者ReHo值及临床症状的改善已得到初步依据。

       一项关于针刺治疗IS的神经可塑性荟萃分析显示^[20]，IS后运动功能障碍患者病灶对侧运动区ReHo值较正常人发生差异改变，而针刺治疗可以降低其差异性。田春蕾^[21]研究发现IS后伴肢体运动功能障碍的患者与健康受试者相比，其健侧眶内额上回ReHo值降低，予醒脑针刺法治疗两周后发现患者较治疗前病灶侧中央前回ReHo值降低，且与简化的Fugl-Meyer评估表（Fugl-Meyer Assessment, FMA）评分呈负相关（r=-0.519，P=0.011<0.05)，这说明针刺治疗机动的脑区位点与IS后发生病理性改变的脑区并不相同，同时可以看出降低病灶侧中央前回ReHo值可能是针刺治疗起效的原因之一。CHEN等^[22]针刺左侧偏瘫IS患者健侧曲池、足三里，发现患者右侧顶上小叶、左梭状回和左运动辅助区的ReHo值降低，右侧中央前回和额上回的ReHo值升高，这说明单侧针刺可以改变双侧脑区的功能活动，这可能与中风后的运动恢复有关。

       综上所述，多项研究都得出IS后ReHo值的异常改变以及针刺可对其产生一定的调节作用，但不同研究中的受试者病理分期并不统一，随着病程的进展，IS患者从一开始的急性期到恢复期，最后进入后遗症期，这一过程患者的ReHo值会出现不同程度的改变，针刺治疗的最佳时机及疗程以及在不同分期中起效的靶点也是未来研究中的重点关注内容。

2.2 ALFF

       ALFF通过计算大脑静息态下BOLD信号在低频范围内（0.01~0.10 Hz）的波动强度，反映脑区在静息态下的自发活动水平。IS患者发病后出现脑区神经元自发活动的改变，ALFF值发生差异性改变，赵澄等^[23]研究发现IS恢复期患者存在区域性ALFF异常，相比于健康对照组，IS恢复期患者的双侧额上回、后扣带回及大脑健侧壳核的ALFF值均降低（P<0.05），而健侧额下回眶部、颞上回和颞极的ALFF值有所升高（P<0.05）。患者在恢复期时健侧楔叶、颞下回和枕中回的ALFF值较急性期显著提升（P<0.05）。这说明IS后ALFF值改变涉及双侧大脑半球，并不局限于病灶侧，且一侧大脑半球不同脑区上ALFF值的改变也出现升高和降低两种情况。WANG等^[24]研究发现这些静态和动态ALFF值在慢性桥脑梗死患者皮质和皮质下区域中存在显著变化，此外，改变的指标与言语记忆和视觉注意力显著相关。这说明ALFF可作为评价IS后神经功能水平的有效指标。

       张元^[25]应用针刺联合物理疗法治疗IS后左下肢运动功能障碍患者30例，发现治疗前后患者右侧中央旁小叶的ALFF差值同sFMA-L评分差值（r=0.704，P=0.023）和MBI评分差值（r=0.721，P=0.019）均呈线性正相关，这说明病灶侧的中央旁小叶可能为调控IS后下肢运动功能和促进日常生活能力恢复的效应中枢。温泽迎等^[26]对头针组（头针+康复训练）和对照组（康复训练）患者均进行为期4周的干预，结果显示头针组的FMA和MBI评分显著优于对照组（P<0.05），两组间ALFF差异显著的脑区包括双侧中央后回、辅助运动区、右侧丘脑及左侧小脑半球。这说明，头针能显著提升IS患者的运动功能，并激活特定运动相关脑区的功能活动，这些被激活的脑区（中央后回、辅助运动区、丘脑、小脑）可能是头针治疗运动功能障碍的作用靶点。

       综上所述，不同研究的结果存在一定差异，这可能与研究对象的个体差异（病灶不同）或针刺治疗方案的不同有关，但这些研究一致表明，IS患者较正常人存在脑区ALFF值的改变，针刺治疗能够通过调节IS患者大脑ALFF改善其临床症状，这为针刺治疗IS的机制研究提供了更加深入的理解。现有研究中，针对不同位置梗死灶所致ALFF的改变有何差异性及同一针刺治疗方案对其临床效果的优劣性比较鲜有涉及，在未来研究中，可对此进行深入探讨。

2.3 FC

       FC通过评估不同体素或感兴趣区域间时间序列的相关性，反映大脑不同区域间神经元活动的协调和相互作用，并有效评估脑网络的功能障碍与功能重组，为揭示IS导致的脑功能改变及恢复期功能重组提供有力依据^[27]。WANG等^[28]研究发现IS患者病灶位置的差异会导致FC变化模式的不同，相比于健康对照组，病灶位于脑桥的IS患者，其健侧丘脑腹前核与患侧中央后回之间的FC差异无统计学意义（t=1.592，P=0.120）。然而，病灶位于丘脑的IS患者，两处脑区的FC则显著降低（t=5.057，P<0.001）。据此，可推测同一脑区间的功能连接会因病灶不同而出现不同的表现，而丘脑腹前核与患侧中央后回之间的FC可能是评估丘脑梗死患者的一个特异性指标。WEI等^[29]给脑桥梗死患者和健康受试者在6个月的随访期间进行四次MRI扫描和运动功能评估，结果发现左侧脑桥梗死患者在6个月时，左侧小脑脚和左侧额中回之间的FC显著减少，且FC值纵向变化与运动评分呈负相关，这说明FC随病程进展会发生改变，其可作为反映运动功能恢复的有效指标。基于以上两个研究可以看出，相同脑区间的FC会因病灶位置的不同而出现明显差异，病灶位置一致的患者也会因病程的改变而出现FC值的改变，而这种差异也与种子点的选择密切相关。

       一项关于针刺治疗IS的循证研究显示^[20]，针刺可以增加运动前皮层、补充运动区、丘脑和边缘上回以及小脑之间的功能连接，在另一项临床研究中^[30]也发现针刺在改善运动功能的同时，患者初级感觉运动皮层和小脑之间的FC增强，这提示我们针刺治疗可以改变多个运动相关网络的功能连接。刘若一^[31]对IS偏瘫患者针刺治疗后发现，患者双侧初级感觉运动皮层、患侧补充运动区与健侧运动前区的FC值均高于针刺治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），并且针刺后的患者FMA总分明显升高（P<0.001），神经功能缺损评分较针刺治疗前显著降低（P<0.001）。LIN等^[32]研究发现IS后左侧偏瘫的患者出现大脑功能状态的异常失衡，对患者进行半个月的头皮针治疗（针刺右侧顶颞前斜线）后患者双侧BA6区（运动前皮层和边缘上回）和双侧基底神经节的FC增加，同时左额中回、上颞回、楔前叶和其他健康脑区的FC也明显增强，患者神经功能发生明显改善。

       综上所述，关于针刺治疗IS对FC的影响相关研究多集中在IS后所出现的运动功能障碍方面，从研究结果来看，针刺疗法不仅可以改善脑运动功能区间的FC，也可以改善运动功能区与基底节和小脑间的FC，甚至对非运动功能区间的FC也有明显改善，但目前对于针刺治疗IS后伴有的其他功能障碍的研究相对较少，未来仍需进行广泛研究。

2.4 VMHC

       VMHC是一种可用于评估双侧大脑半球间功能活动同步性及信息交换与整合的技术，已广泛应用于多种精神、神经疾病的研究^[33]。CHEN等^[34]开展的一项研究显示，与健康组相比，IS患者胼胝体、枕中回和顶下回的静息态VMHC显著增加，颞下回和中央前回的静态VMHC减少，FMA评分与中央前回的动态VMHC变异性之间存在显著的负相关性。这提示，IS患者两侧大脑半球间的功能连接出现差异性改变，综合静态与动态VMHC分析结果可有效评估IS患者的运动功能，并揭示大脑半球间协调性的差异性改变及其与运动功能间的联系。

       LIU等^[35]研究发现针刺IS患者顶中线、左侧顶颞前斜线、左侧顶颞后斜线可显著改善患者的神经功能，NIHSS评分显著降低（P<0.05），静息态fMRI显示双侧运动联合皮层和眼动区的VMHC值明显增加，且增强了双侧额叶运动调控相关脑区的连通性，这为头针治疗IS后运动功能障碍提供了科学依据。CHEN等^[36]研究发现IS患者在双侧中央后回和小脑的VMHC降低（P<0.001），对患者进行手足十二针治疗后发现患者针刺后，双侧额上回眶部的 VMHC随着脑-小脑变化而增加，治疗前后双侧角回和小脑的ΔVMHC与ΔFMA具有很强的双重相关性，说明针刺可能是通过改善脑-小脑间VMHC促进IS伴偏瘫患者的运动恢复，VMHC可作为评估运动功能的可靠预测指标。

       综上所述，针刺调节IS患者双侧大脑半球间VMHC的研究可以反映大脑半球间特定体素功能连接同步性，但无法描述针刺后大脑出现复杂、动态的脑网络重组，并且VMHC与临床疗效的关联性研究也相对较少，同时缺少对IS患者不同亚组（如病灶位置、病程分期不同等）的针对性分析，在未来的研究中可以同时结合其他影像学指标，从多角度揭示针刺的治疗作用，也可以分析IS患者的不同亚群在针刺治疗后的差异性改变，实现治疗方案的优化。

2.5 图论分析

       图论分析涉及节点和边两个概念，节点代表解剖学图谱所定义的脑区、边代表脑区间的纤维束连接，其可用于分析较小空间内大量节点的连接并比较边的连接强度^[37]，常用指标包括小世界属性、介中心性、聚类系数、全局效率、局部效率及节点效率等^[38]。HUANG等^[39]研究发现，病灶位于右侧的IS后上肢功能障碍患者的全局图拓扑破坏显著，其右侧枕外侧皮质的局部拓扑程度与运动功能恢复之间存在显著关联（ρ=0.691，P=0.001），这说明右侧枕外侧皮质的大脑功能拓扑结构有望成为评估IS后上肢功能障碍的预后指标，该区域可能是针刺等非侵入性脑刺激治疗改善该病的潜在靶点。PUNDIK等^[40]研究发现IS患者默认模式网络（default mode network, DMN）中的颞顶联合区和扣带回的全局效率与运动功能评分呈显著正相关，感觉运动网络中的丘脑背内侧核团的聚类系数与运动和感觉功能评分呈显著正相关。然而，内侧丘脑腹后核和小脑的聚类系数与运动评分呈负相关，对于DMN，丘脑前核的聚类系数与运动和感觉评分负相关。这提示我们感觉运动网络和DMN内特定ROI之间的功能连接强度与运动和感觉功能具有明显相关性，但该研究的统计学方法中并未对相关性系数进行详细说明，使得统计学的严谨性不足，而这是否可成为针刺治疗的效应位点未来仍需深入探究。

       SHEN等^[41]研究证实针刺状态下脑功能网络的结构发生明显改变，基于图论分析发现全局效率、局部效率、节点效率和介中心性显著高于静息状态和留针状态（P<0.05），这说明针刺治疗可影响脑功能网络的图论指标，且针刺的即刻效应对脑功能的影响更加明显，在未来针刺的临床治疗中延长行针时间可能是提高治疗效果的有效手段之一。HAN等^[42]应用图论分析发现IS患者全脑功能网络受损，表现为小世界特性减弱及标准化聚类系数、全局效率、平均局部效率下降。针刺干预后，网络聚类系数和平均局部效率较干预前显著提高（P<0.05），这说明针刺能促进功能网络重组并增强全脑网络分离功能，从全脑水平证实其脑重组效应。

       综上所述，当前的图论分析多集中在对全脑整体指标的组间比较，而并没有针对病灶位置、大小的不同如何特异性影响网络拓扑属性以及针刺如何对其进行干预的相关研究。在针刺治疗方面，不同穴位、刺激量、针刺时长所影响的网络核心可能会有明显差异，最终的治疗效果也不尽相同，在诸多变量中优化针刺治疗方案，对IS患者进行个体化治疗是临床研究的重点和难点，未来需开展深入的大样本横断面研究。

2.6 ICA

       ICA是一种研究脑网络内和脑网络间功能活动的数据驱动方法，反映脑区活动时间序列的相关性，可识别多个RSN ^[43]。近年来，ICA常被用于针刺治疗IS脑网络重构方面的研究，为针刺治疗的有效性提供了科学依据。研究表明IS后全脑网络趋于随机网络，网络效率降低，而针刺能够起到调节皮层下IS后整个脑网络的破坏模式的作用^[42]。LEE等^[44]研究发现 IS后恢复期间脑网络表现出多种动态变化，在IS后两周和三个月对患者进行静息态fMRI检查和运动功能评估，发现运动功能恢复较好的患者较恢复不良患者脑内网络和脑间网络改变之间的相互关系更为显著，两组间差异体现在不同的子网络中，包括认知、感觉网络以及运动网络，这说明对于预测和治疗IS后运动功能恢复而言，应关注整个大脑内和脑间网络连接性的变化，而不仅仅是强调运动功能区，这为针刺治疗启动的脑效应机制开拓了思路，应更多地关注大脑静息态网络中内网络和间网络的功能变化。

       陆梦馨^[45]在研究中发现IS后运动功能障碍患者DMN中部分脑区在静息态及针刺状态下表现活跃，推测DMN可能为功能激活的主要响应位点，此外还发现针刺后诱发及调节了脑网络间的动态共激活模式，促进了运动功能恢复，这说明DMN可能是针刺治疗IS后运动功能的重要网络中枢之一，但其网络内和网络间的功能连接变化情况与运动功能恢复程度的动态联系仍需进一步探讨。陈琛等^[46]在研究中发现针刺阳陵泉能激活IS后运动功能障碍患者感觉运动网络、背侧注意网络双侧相关脑区，增加感觉运动网络额叶皮质运动中枢和背侧注意网络中扣带回及楔前叶的功能连接，进而增强机体的随意运动、眼球运动、空间注意力、步态稳定性及手眼、肢体运动的协调能力，促进患者运动功能的恢复，这说明除DMN外还有其他脑网络参与了该过程。同时，关于针刺治疗IS后感觉功能障碍的一项研究显示^[47]，针刺曲池和足三里可大规模激活感觉-运动网络，提高IS后感觉功能的恢复效果，基于以上研究我们发现针刺治疗IS后导致的不同神经功能缺损症状激活的核心脑网络不尽相同，同一脑网络也可能参与不同神经功能缺损的治疗过程，针刺治疗的脑效应机制是多方面的，这可能与IS的病灶位置、神经功能缺损表现及针刺治疗的穴位选择、针刺时间、治疗周期都有着密不可分的关系。

       综上所述，目前的研究中，针刺治疗IS后脑网络的差异性改变与临床结局关联不足，仅止步于“针刺对脑网络的影响”，但这些变化与患者的运动、语言、认知等神经功能恢复的关联强度和预测价值尚未得到充分验证。在未来的研究中需要更紧密地将脑网络指标与广泛、精细的临床功能评分相结合。

3 总结和展望

       近年来，随着针刺与fMRI研究的不断发展，人们对于针刺治疗IS的机制有了更深入和全面的理解。fMRI可以在活体无创观测IS后全脑尺度的大脑功能改变以及针刺治疗后大脑如何响应和重塑。fMRI不仅能反映局部脑区神经活动，还能通过多种数据分析方法评估远隔脑区间的功能连接以及评估针刺治疗的中枢效应机制，为机制探索、疗效评估以及新靶点发现提供了依据。

       目前研究仍存在不足：第一，临床研究的样本量普遍偏小，导致研究结果精准度差，代表性不足，不但增大了假阴性的可能还使得临床结果无法比较和重复，限制了研究结论的适用范围；第二，针刺疗法在临床上有很大的个体差异，不同研究选穴方案、针刺手法、针刺疗程很难统一，甚至同一中心的不同操作者之间也会因选穴的精准度、手法的刺激程度不同使疗效有所差异，此外，疗效评价指标也不尽相同，这使临床治疗方案的标准化和研究结果的可重复性受阻；第三，研究中评价针刺治疗IS的影像学指标多样，不同的针刺疗法虽均改善了该病的临床症状，但由于评价指标不同，并且针刺治疗后临床结局与影像学指标的关联性研究较少，这使得研究结果缺少准确性和针对性；第四，很多研究设定的治疗周期和随访时间不足，无法观测针刺治疗的稳定性的长期效应；第五，现有研究中多为单一模态的分析方法，而多模态能更全面地研究IS的神经病理改变及针刺的治疗机制为探索新的治疗靶点提供更详尽的信息。

       因此，未来首先应完善临床试验设计，扩大样本量、规范针刺治疗标准、统一临床评价指标，提高临床研究的准确性和科学性，并在治疗结束后设置定期随访，观测针刺疗法的稳定性，填补长期疗效研究的空白。其次应开展横向研究，对IS患者进行更为细致的亚组分析，探索最优的针刺治疗方案和最相关的核心脑区。同时，也应推进纵向研究的深入，聚焦于特定神经网络、环路及脑区，探索针刺治疗方法、临床症状、脑功能变化、脑网络连接之间的交互关系。最后，将多模态MRI技术相整合，更全面了解IS后脑内异常改变及针刺的干预机制，为精准医疗提供有力依据。