0 引言

       结直肠癌作为全球第三大常见恶性肿瘤，其侵袭性生长模式、高度异质性及易转移特性严重威胁着人类健康^{[1, 2]}。近年来靶向治疗和免疫治疗的突破为晚期患者带来新希望，精准疗效评估是直肠癌治疗周期中的关键环节之一^{[3, 4, 5]}。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）通过施加特定b值的扩散敏感梯度磁场来检测组织中水分子布朗运动的受限程度，已成为肿瘤疗效监测的有效方法^{[6, 7]}，可在直肠癌治疗早期反映肿瘤细胞坏死、凋亡等病理生理改变^[8]。然而，基于单指数模型的传统DWI技术存在固有局限性：其假设水分子扩散符合高斯分布的简化模型，无法解析肿瘤内并存的复杂生理过程^[9]。因此，多室模型理论与非高斯扩散数学模型应运而生，包括体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）、拉伸指数模型（stretched exponential model, SEM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、连续时间随机游走（continuous-time random-walk, CTRW）和分数阶微积分（fractional-order calculus, FROC）模型等，这些模型已在直肠癌疗效评估领域展现出重要的临床应用价值。既往针对DWI在直肠癌疗效评估的综述未能深入探究DWI模型参数反映肿瘤微环境变化的机制，而新的高阶扩散模型及多模态数据融合研究等需要进一步总结分析^{[10, 11]}。因此，本文将系统综述不同扩散模型的核心原理、应用价值及局限性等，并对新兴扩散模型（CTRW/FROC）和影像-肿瘤微环境关联机制进行探讨，最后对多模态数据融合研究进行介绍，以期为直肠癌精准疗效评估研究和临床实践提供新视角及参考依据。

1 单指数模型

       基于单指数模型（公式1）生成的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）作为DWI技术衍生的定量生物标志物，通过量化水分子扩散受限程度及肿瘤细胞密度空间分布特征，在恶性肿瘤组织微环境评估中具有重要临床价值^{[12, 13]}。

       S0和S（b）是在b=0 s/mm²和其他给定b值扩散加权图像下获得的信号强度。ADC代表扩散驱动位移的水扩散率，服从高斯分布^{[14, 15]}。

       在直肠癌疗效评估方面，该模型主要应用于新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）后病理完全缓解（pathological complete response, pCR）与Mandard肿瘤消退分级（tumor regression grade, TRG）的预测。DRAGO等^[16]发现，放化疗后ADC值与Mandard TRG显著相关，治疗后高ADC值组（ADC值≥1.170 mm²/s）治疗应答患者比例（77.8%）显著高于低ADC值组（49.1%）。相较于肿瘤区域ADC均值，直方图分析可进一步抓取ADC值分布的异质性。其中，BABATÜRK等^[17]发现放化疗后ADC偏度值截断值为0.210 mm²/s时，对治疗反应的预测具有较高的敏感性；JIMÉNEZ DE LOS SANTOS等^[18]进一步证实直方图参数（峰度、偏度）与pCR显著相关，提示其可作为独立预测指标。此外，CHEN等^[19]通过结合影像组学方法，发现基于ADC的影像组学特征在预测治疗反应方面优于传统T2图像特征。然而有研究指出^[20]，ADC值无法可靠预测直肠癌nCRT的治疗反应。首先，直肠癌的生物学行为和分子特征复杂，nCRT的治疗反应受多种因素影响（如肿瘤微环境、免疫状态等），基于单指数模型的ADC值无法单独捕捉这些复杂机制。其次，水分子在组织内的复杂扩散运动不符合高斯分布，因而基于单指数模型的ADC值无法准确反映组织特性。鉴于传统单指数模型的局限性，后来有研究者开发了多种复杂的DWI模型，如IVIM和其他非高斯扩散模型，以提高对肿瘤微环境的表征能力。

2 IVIM模型

       IVIM（公式2）通过多b值DWI解析组织中水分子扩散与微循环灌注的复合效应^{[21, 22]}。其参数包括：D（纯扩散系数，反映无灌注干扰的真实水分子扩散）、D^*（伪扩散系数，表征微循环灌注引起的快速扩散）以及f（灌注分数，表示快速扩散成分占总扩散的比例）^{[23, 24]}。这些参数可以用于深入探究肿瘤微环境的变化，特别是在评估微血管结构、血管成熟度及非典型血管模式方面具有潜力^[25]。

       S0和S（b）是在b=0 s/mm²和其他给定b值扩散加权图像下获得的信号强度。

       研究表明D^*、f和fD^*（f×D^*）与微血管密度呈正相关，提示这些参数可反映内皮依赖性血管的密度和灌注状态；D值与血管生成拟态（vasculogenic mimicry, VM）呈负相关，支持VM的高细胞密度特性（因VM由肿瘤细胞形成，限制水分扩散）；D^*和fD^*与周细胞覆盖指数（pericyte coverage index, PCI）呈正相关，表明高PCI（血管成熟度高）伴随更稳定的血流和微循环功能^[25]。该模型通过双指数函数分离扩散与灌注效应，突破了单指数模型将二者混杂计算的局限性。

       在直肠癌疗效评估中，多项研究证实IVIM参数具有重要临床价值。XU等^[26]发现D值可有效预测pCR，其特异度达95.12%，准确率86.27%；而D值变化百分比（Δ%D）的受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）最高（0.898），成为评估新辅助化疗疗效的敏感指标^[23]。WEN等^[27]的研究进一步支持这一结论，他们发现pCR组的Δ%D显著高于非pCR组（88.51 vs. 48.82，P<0.001），且Δ%D的AUC值（0.881）显著高于Δ%ADC（0.716），表明IVIM-DWI在区分pCR方面优于传统DWI。YANG等^[28]的研究还显示，IVIM的直方图参数（D_kurtosis、f_mean和f_median）与TRG呈显著正相关（P均<0.005），结合临床特征后，联合模型的AUC提升至0.916，显著提高了pCR的预测准确性。

       尽管IVIM在理论层面具有优势，但LIANG等^[29]对比研究发现，IVIM在预测pCR方面效能（AUC=0.721）显著低于单指数模型的ADC值（AUC=0.890）和SEM的DDC中位数（AUC=0.866），这可能与IVIM对噪声敏感、参数稳定性较差有关。例如，YANG等^[30]指出D^*值的观察者间一致性较低，组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）达0.586，限制了其临床应用。此外，IVIM需假设体素内存在离散的快速/慢速扩散质子池，这种对生物组织异质性的简化处理可能影响其临床适用性。LIU等^[31]的研究则强调了纹理分析在IVIM参数中的重要性，发现灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix）特征如CorrelatD^*、DifVarncADC和DifVarncD可作为pCR的独立预测因子（AUC=0.986）。后续发展的SEM通过引入连续分布扩散系数（distributed diffusion coefficient, DDC）和异质性指数（α），避免了对离散质子池的假设，更贴合肿瘤生物学异质性特征，成为优化扩散模型的重要方向^[32]。

3 SEM

       SEM（公式3）是一种基于非高斯扩散理论的数学模型，由BENNETT等^[33]于2003年首次提出，旨在解决传统单指数模型无法描述生物组织复杂扩散行为的局限性。

       该模型通过引入两个关键参数：分布扩散系数DDC和异质性指数α^[34]。其中，DDC反映异质性存在下的平均扩散速率，而α（取值范围0~1）表征扩散信号衰减偏离单指数行为的程度：α趋近于1时，扩散高度均匀（单指数衰减）；α降低则表明体素内存在多个扩散速率源，异质性显著增加。SEM能够量化用DWI测量的体素内异质性^[33]。

       S0和（b）是在b=0 s/mm²和其他给定b值扩散加权图像下获得的信号强度。

       在直肠癌疗效评估领域，SEM模型展现出独特的临床应用潜力。LIANG等^[29]针对局部晚期直肠癌的研究表明，基于全肿瘤体积的直方图分析，SEM参数（DDC）在预测nCRT后pCR方面优于双指数IVIM模型。其中，DDC中位数的AUC值达0.866，显著高于IVIM参数（如Dslow中位数AUC=0.721）。研究进一步指出，低DDC值与高细胞密度相关，可能反映肿瘤对化疗药物更敏感的生物特性；而α值降低则与微坏死、血管异质性等侵袭性特征相关。值得注意的是，SEM参数（尤其是DDC）展现出优异的重复性，其ICC达0.85，远高于IVIM模型的参数：Dslow（ICC：0.73），Dfast（ICC：0.56）和f（ICC：0.56）。ZHU等^[35]的前瞻性研究进一步验证了α值的预测价值。他们发现，CRT后pCR组的α值（0.84）显著高于非pCR组（0.77），其AUC（0.848）与ADC值（0.827）相当，但特异度提升（90.9% vs. 60.8%）。更重要的是，α值的变化率（Δα>15%）对pCR的预测AUC达0.885，敏感度和特异度分别为66.7%和93.5%，体现其在动态疗效监测中的优势。此外，α值表现出极低的变异系数（coefficient of variation, CV），最低CV<7.0%，显著优于ADC（8%~16%）及IVIM参数（如D^*，CV为49%~70%），证实其作为稳定生物标志物的潜力。

4 DKI

       DKI（公式4）是一种基于非高斯扩散模型的先进磁共振成像技术，其核心在于量化水分子扩散受限的微观结构异质性^[36]。与传统扩散张量成像（diffusion tensor imaging​, DTI）相比，DKI通过引入峰度张量扩展了DTI的扩散张量模型，能够更精确地描述生物组织内复杂的扩散屏障（如细胞膜）和隔室^[37]。

       S（b）是回波时间的信号强度，Dapp是校正非高斯偏差的扩散系数，Kapp是峰度系数。其中，Kapp作为无量纲参数，反映了扩散位移概率分布偏离高斯分布的程度。此外，DKI还衍生出其他重要参数：MD（平均扩散系数）和MK（平均峰度）^{[38, 39]}。

       研究表明，DKI模型参数与肿瘤分子生物学特征存在潜在关联，平均峰度MK反映组织微观结构的复杂性，包括细胞排列紊乱、纤维化、血管扭曲等，与缺氧诱导因子1α​​（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）表达正相关（r=0.779，P<0.001）：HIF-1α高表达可能通过促进血管生成和细胞增殖，导致肿瘤微环境异质性增加（如血管畸形、坏死），从而升高MK值^[40]；MD反映水分子扩散的整体能力，受细胞密度和坏死影响，与HIF-1α表达负相关（r=-0.588，P<0.001）：HIF-1α高表达可能导致细胞增殖和缺氧性细胞肿胀，限制水分子扩散，降低MD值^[40]。

       在直肠癌疗效评估方面，DKI的应用显著提升了nCRT疗效评估的精准度。ZHANG等^[41]的前瞻性研究构建了基于DKI与T2WI的深度学习模型，通过整合治疗前后的Dapp、Kapp、扩散加权信号Sapp及T2WI等多参数影像特征，实现了对pCR的高效预测。该模型在独立验证队列中展现出卓越性能（AUC=0.99），显著优于放射科医师的主观评估（AUC=0.66、0.72），且通过辅助决策将医师误判率从26.9%和24.8%降至12.9%和14.0%。进一步研究表明，DKI参数在治疗反应动力学中呈现特征性变化。HU等^[42]发现，pCR患者治疗前的平均峰度（MKpre=0.72±0.09）显著低于非pCR组（MKpre=0.89±0.11，P<0.001），治疗后MKpost进一步降低（pCR组0.56±0.06 vs. 非pCR组0.68±0.08），而扩散系数Dpost在pCR组显著升高[（2.45±0.33）×10^-3 mm²/s vs.（1.95±0.30）×10^-3 mm²/s]。这种动态变化反映了治疗诱导的细胞密度降低和细胞外基质重塑，为早期疗效监测提供了量化依据。相较传统ADC值，DKI参数（尤其是MKpost）在区分pCR与非pCR时展现出更高的特异度（83.3%），凸显其对微环境异质性的敏感捕捉能力。

5 其他DWI模型

       近年来，随着非高斯扩散模型的发展，CTRW模型（公式5）和FROC模型（公式6）在直肠癌疗效评估中展现出独特优势。这些模型通过整合高阶扩散参数，突破了传统单指数模型的局限性，为肿瘤异质性和治疗反应的动态监测提供了新视角。

       CTRW模型基于随机过程理论，Dm为异常扩散系数，以μm²/s为单位，α反映水分子扩散过程中的“时间异质性”，即分子被微结构“捕获”和“释放”的概率分布；β表征“空间异质性”，与细胞内/外空间分布、血管密度等微观结构特征相关^{[43, 44]}。

       FROC模型作为CTRW的简化形式，FROC仅考虑空间异质性（固定α=1），D表示扩散系数，Gd是扩散梯度幅值，Δ为梯度脉冲间隔时间，δ指扩散梯度脉冲宽度，核心参数β与组织微观复杂性呈负相关，此外，μ参数反映水分子自由路径长度，与细胞尺寸分布密切相关^[45]。

       nCRT后，肿瘤微环境发生动态重构，传统ADC值因平均化效应难以捕捉早期治疗反应。多项研究证实，CTRW和FROC参数在直肠癌疗效预测中具有显著优势：ZHOU等^[45]的前瞻性研究（n=103）发现，pCR组在nCRT后CTRW-α、CTRW-β、CTRW-D值均显著高于非pCR组（均P<0.01），其中CTRW参数组合（α+β+D）的AUC达0.840 [95%置信区间（confidence interval, CI）：0.754~0.905]，显著优于单指数ADC（AUC=0.647）。机制上，治疗有效区域因细胞凋亡、间质水肿导致扩散自由度增加，α和β升高反映时空异质性降低，提示肿瘤微环境均质化。目前CTRW/FROC模型在直肠癌中的研究较少，受限于两种模型对成像设备较高的要求，且这两种模型的数学解析也较为复杂，增加了计算难度和参数的不稳定性，不易于临床推广应用。未来需要对扫描参数进行优化，例如调整b值或改进模型算法，可以提高诊断准确率和重复性，使其更适用于临床实践；需要对参数进行生物学意义解释，与病理特征进行关联性分析，如肿瘤内异质性评分；需要将CTRW/FROC参数与正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）代谢特征及基因组标记（如免疫微环境、突变负荷）结合，构建跨尺度预测模型，并通过前瞻性临床试验验证模型的诊断效能与预后价值。

6 多模态融合

       为提高预测精度，多模态影像融合策略被广泛探索：PAN等^[46]将灌注参数K^trans值与磁共振TRG（mrTRG）和ADC值联合分析，构建的模型预测pCR的AUC高达0.942（95% CI：0.881~0.977），显著优于单一使用mrTRG（AUC：0.738）、ADC（AUC：0.782）或K^trans（AUC：0.844）的效能（DeLong检验P值分别为0.015、0.023、0.030）；TAN等^[47]则证实联合ADC体积变化率（%ΔV）与T2W信号强度相对变化率的模型预测pCR的AUC最高（达0.85），其准确率、敏感度和特异度分别为87%、70.59%和95.45%，显著优于单一参数（P<0.05）。此外，许宁团队^[48]提出将mrTRG与ADC均值整合，可优化术前评估准确性，其预测pCR的AUC为0.908（95% CI：0.849~0.968），其敏感度和特异度分别为83.9%和85.4%。值得注意的是，混合PET/MRI技术通过量化ADC变化百分比，为评估治疗反应提供了功能-代谢双模态信息^[49]。ZHANG等^[50]的研究进一步指出，IVIM-DKI联合模型评估新辅助治疗的完全缓解方面显著优于传统MRI（AUC：0.855 vs. 0.685，P<0.001）。以上研究证实，通过整合不同成像模态所反映的多种肿瘤病理生物学信息，可提高直肠癌疗效预测模型的准确性和稳定性。

7 应用前景及挑战

       DWI多种模型在直肠癌疗效评估中展现出一定的应用价值，能够从不同角度量化肿瘤微结构异质性，但各扩散模型有着不同的技术特点、应用价值及局限性，需要研究者根据不同成像设备的性能和研究目的进行选择。常规单指数模型因其成熟度高，设备要求低，配合影像组学、生境分析及人工智能方法，仍是当下临床应用和研究的首选。IVIM因其可有效分离灌注对水分子在组织间隙内扩散受限程度的贡献，更适用于重点关注肿瘤灌注情况的研究，但扫描b值范围不应过高（如b=0~800 mm²/s）。SEM可对水分子非高斯扩散特性做出较为准确的描述，更适合于研究肿瘤异质性且涉及较高b值DWI的研究（如b>1500mm²/s）。而DKI通过采集多个扩散方向的数据来描述水分子的各向扩散异性，导致扫描时间较长，其临床推广应用明显受限。新兴的CTRW/FROC模型对成像设备要求较高，直肠癌相关研究也较少，需要更多研究数据验证其临床应用价值。

       目前，DWI多种模型的临床应用仍面临诸多挑战：（1）高b值图像信噪比低、伪影干扰明显，急需提升DWI图像质量。如利用分割回波平面成像技术可有效减少图像畸变和模糊，提高图像空间分辨率和信噪比，为定量分析提供更可靠的数据基础。另外，采用合适的肠道准备方法，如检查前开塞露灌肠清洁肠道和注射肠道解痉剂降低肠道蠕动，亦可帮助提升图像质量。（2）DWI图像标准化不足，跨设备、多中心的临床验证缺失，需通过优化序列设计、推进多中心协作及开发自动化后处理工具，逐步推动高阶扩散模型从科研向临床实用转化。