0 引言

       心力衰竭（heart failure, HF）是多种原因导致的心脏泵血功能受损，心排血量不足以满足全身组织代谢需要而引起的一组高度异质性临床综合征。根据左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）的不同以及治疗前后的变化，可将HF分为射血分数降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF），射血分数轻度降低型心衰（heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF）以及射血分数保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）^[1]。在世界范围内，HF影响全球超过6400万人，而其中约50%属于HFrEF^[2]，与HFmrEF以及HFpEF的患者数量总和相当。虽然随着内科治疗的进步以及心室再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy, CRT）、植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator, ICD）以及左室辅助装置等手段的应用，HFrEF患者的生存时间得到了一定程度的延长，但其高患病率、高病死率的现状仍没有改变^[3]。精准的预后评估目前仍是优化治疗决策的关键，尤其对高危患者的强化干预时机选择具有重要的临床价值。

       目前，国内外已经提出了多种HF经典预后预测模型，如西雅图心力衰竭模型（Seattle Heart Failure Model, SHFM）、心力衰竭风险评分（Heart Failure Survival Score）以及心力衰竭全球荟萃研究组（Meta-Analysis Global Group for Heart Failure, MAGGIC）等。但是传统的HF预后预测模型因受限于现实世界数据异质性，在大数据解析及高阶变量交互作用处理方面仍存在瓶颈，难以全面反映HFrEF这类高度异质综合征的多因素本质，可能造成模型过拟合、欠拟合从而导致分类错误以及临床决策偏差等^[4]。2022美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA）心衰指南中指出，目前心衰住院的风险预测模型只能达到中等至较差水平的区分度^[5]。既往多项研究^{[6, 7]}显示，HF的病理过程如心肌水肿、炎症、出血以及纤维化等对HF的进展和预后具有重要的价值，但是在传统的预测模型中这些具有重要预测价值的特征参数并不能得到很好的体现。

       心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）是最为全面的心脏影像学评估工具，能够反映包括心脏运动、功能、灌注、心脏活性和心肌纤维化等在内的多维度信息^[8]，是心脏体积和功能学定量的“金标准”。凭借其高组织分辨率的特征，CMR可以揭示潜在的心肌微观结构，为疾病分析提供独特的影像组织学信息支撑^[9]。注射钆对比剂后的延迟强化（late gadolinium enhancement, LGE）、半定量参数序列如T1 mapping及其衍生的心肌细胞外容积分数（extracellular volume fraction, ECV）能够对心肌纤维化等组织特征学改变进行精确定性及定量表征^[10]。但由于这些序列在扫描时多需要注射钆对比剂，且准确度极易受到图像质量的制约等因素的影响，其在HF患者中预后评估的应用受到了一定程度的限制。由非增强CMR电影序列获得的心功能参数已被证实在HF患者的预后评估及危险分层中具有重要价值^[11]。但是由于HFrEF患者大多数处于HF分级C期或D期，常伴有严重的心脏功能受损，在一定程度上可能会限制这些参数的预测能力。而非增强CMR电影序列实际上同样包含着丰富的组织特征学信息^[12]，但传统手段通常不能反映出电影序列中这些潜在的组织学改变，有待进一步挖掘。

       近年来，影像组学技术的兴起为医学影像的组织特征深度解析开辟了新维度。该技术通过高通量提取图像的纹理异质性、形态学参数及高阶统计特征，构建反映组织异质性的数字表型，实现了从定性视觉评估到定量影像生物标志物挖掘的范式转变^[13]。在心血管领域，基于CMR的影像组学已成功应用于心肌梗死分型、心肌病鉴别诊断及预后预测等多个场景^{[14, 15]}，通过量化分析心肌纤维化、微循环障碍等病理过程对应的影像特征，为揭示HF的分子病理机制提供了全新视角，一定程度上推进了“影像病理化”。然而，现有的CMR影像组学研究多聚焦于缺血性心脏病或肥厚型心肌病等方向^{[16, 17]}，仅有SZABO等^[18]的研究证实了基于CMR电影序列的心外膜脂肪组织组学特征能够预测HF患者的不良事件，但目前尚无研究证实心肌及血池组学特征在HF患者中的预后预测能力。因此，本研究首次基于CMR电影序列提取心肌及血池的影像组学特征，并整合临床参数、CMR功能学参数，通过结合机器学习（machine learning, ML）算法构建含有多维特征映射关系的HFrEF患者预测模型，以期为HFrEF患者的预后预测提供较为可靠的影像学方法，协助临床医生进行合理决策，拓展HFrEF个性化诊疗路径，为合并肾功能严重不全HF患者的心脏组织特征评价及预后预测提供了新的思路。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性纳入503例于本院心力衰竭中心就诊，并根据美国心脏病学会/美国心脏协会指南^[5]诊断为HFrEF的患者。所有患者均在2018年1月至2023年4月期间接受CMR检查，并随访至2023年11月，中位随访时间为1041（212，1238）天，以获得结局和终点事件。纳入标准：（1）存在HF的症状或体征；（2）LVEF≤40%。排除标准：（1）先天性心脏病、恶性肿瘤；（2）拟入组前1个月内发生急性心肌梗死；（3）入组前接受过CRT或ICD治疗；（4）CMR数据序列缺失或质量较差，无法用于影像学评估；（5）缺失重要的临床数据及随访结局。

       本研究符合《赫尔辛基宣言》，经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准，允许免除受试者知情同意，伦理审查批号：2025216X。

1.2 CMR扫描序列及参数

       CMR图像采集使用三种不同厂家的3.0 T高场磁共振成像系统进行（Siemense Magnetom Verio、GE 750w以及Phillips Ingenia CX）。所有扫描设备均配备可覆盖整个胸腹部扫描范围的32通道相控阵体部线圈，扫描中心线置于胸椎T4椎体水平。图像采集时配备有前瞻性心电门控以及呼吸门控，以抑制呼吸及心脏运动伪影。整体检查时间视患者配合情况控制在45 min左右。短轴电影层数均为10~12层，整体覆盖心底至心尖范围。在一个心动周期内包含25个重建相位。三种设备的电影序列本质上均属于平衡式稳态自由进动（balanced steady-state free precession, bSSFP）序列的范畴。

1.3 临床特征提取

       临床特征包括性别和年龄等人口学资料、临床病史、实验室检查数据以及部分超声心动图和心电图数据等。住院患者的临床数据由医院电子病历系统直接获得，门诊患者的临床数据由网络或电话随访时获得。在完成数据整理和清洗后，使用单因素Cox回归选取临床特征中与HFrEF患者不良事件发生最为相关的变量。

1.4 ROI勾画

       所有用于ROI标注的CMR电影图像均以医学数字成像和通信（digital imaging and communication in medicine, DICOM）格式导出至医学图像存档系统中。由于电影序列通常逐层显示，需预先挑选出用于标注的收缩末期及舒张末期短轴电影图像。将两期相的短轴电影导出后，将其导入通过Python环境（https://www.python.org, version 3.7）下PyTorch框架中的“nnU-netv2”算法包进行逐层自动ROI分割，分割内容包括左心室心肌、左心室血池以及右心室血池以及三者的组合共4个独立的ROI靶区，范围覆盖从基底段到心尖段短轴电影的所有层面。在进行左室心肌分割时避免勾画到肌小梁及乳头肌、心外膜边界等。所有分割完成的ROI均由5年以上具有CMR工作经验的影像科医师进行人工矫正。

1.5 图像特征提取

       图像特征定义为基于CMR电影序列获得的心脏功能学参数及心室形态学信息。所有图像特征均基于上述PyTorch框架的“nnU-netv2”算法包进行自动提取，其提取流程如图1所示。该特征主要包含两类数据集信息，其一为传统功能学参数，如双侧心室的收缩末期容积（end-systolic volume, ESV）、舒张末期容积（end-diastolic volume, EDV），舒张末期心室质量、双侧心室射血分数（ejection fraction, EF）等。其二为左心室室壁厚度变量，如左心室舒张末期心肌质量容积比值（ED[mass(MYO)/vol(LV)]）等，该类特征主要反映左心室室壁厚度的变化，以心室壁厚度的最大值、平均值以及标准差进行组合运算。

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图1  图像特征提取流程示意图。CMR：心脏磁共振。
Fig. 1  Schematic diagram of image feature extraction workflow. CMR: cardiac magnetic resonance.

1.6 影像组学特征提取及筛选

       在提取影像组学特征前，首先应用重采样和插值法将CMR图像转换为1 mm×1 mm的目标像素大小。使用Python环境下的“Pyradiomics”软件包进行影像组学特征提取，并采取z评分归一化法对提取的影像组学特征值进行标化，应用高通滤波、低通滤波以及小波滤波等滤波器进行特征变换，以便于分析不同空间中的灰度级强度模式。最终，在心肌及血池区域共提取出528个组学特征。

       特征筛选分为三个阶段进行：首先，由两名具有5年以上CMR工作经验的影像医生在原生数据集中随机挑选50个数据进行重新分割，使用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估观察者间一致性，仅有ICC>0.80的组学特征被纳入到后续分析中。而后使用最大相关性和最小冗余法（max-relevance and min-redundancy, MRMR）对特征子集中的所有特征进行筛选降维。为了确定训练队列中最具区分能力的影像组学特征，并在特征排序前去除不相关的特征，将特征筛选的显著性差异阈值设置为0.1，纳入P <0.1的特征。MRMR方法通过Python环境中的“scikit-learn”以及“pymrmr”实现。筛选过程中的聚类热图（Heat map）如图2所示。

       最后，采用排列特征重要性算法（permutation feature importance, PFI）对每个特征的重要性进行排序。在维持模型准确率不变的条件下，优先选择重要性高的特征并剔除冗余特征。

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图2  筛选特征时的聚类热图。
Fig. 2  Cluster heatmap at screening feature.

1.7 模型构建及验证方法

       在特征提取完成后，将临床特征、图像特征以及组学特征进行组合以进行模型构建。构建的模型包括：

       （1）组学特征模型：单独包含筛选后的影像组学特征模型；（2）临床特征+组学特征模型：将临床特征参数整合至影像组学模型；（3）图像特征+组学特征模型：将图像特征整合至影像组学模型。所有模型均使用六种不同的ML分类器进行模型开发，包括随机森林（random forests, RFs）、逻辑回归（logistic regression, LR）、梯度提升分类器（gradient boosting classifier, GBc）、高斯朴素贝叶斯（Gaussian native Bayes, GNB）、K-最近邻（K-nearest neighbor, KNN）和集成学习（ensemble learning, EL）。针对三个不同模型下的分类器间预测效能进行比较，并从中挑选出预测效能最佳的分类器参与最终模型构建。

1.8 患者随访

       所有患者均由随访中心以电话问卷调查形式进行标准化随访，同时辅以门诊病例及住院志的复查，随访间隔定为每6个月随访一次。

       复合终点事件定义为包括心源性死亡、心衰再入院、心脏移植、恶性心律失常以及CRT和ICD等设备的植入，并根据有无复合终点事件的发生将纳入患者分为有事件组和无事件组。其中，心源性死亡定义为HF死亡、致死性心肌梗死以及心源性休克。心衰再入院定义为曾诊断为HF的患者由于再次出现心衰的症状或体征而入院接受治疗。随访时间定义为从患者首次在我院进行CMR检查，至发生终点事件或末次与患者取得联系的时间。

1.9 统计学分析

       符合正态分布的连续变量以平均值±标准差表示，采用独立样本t检验比较有无终点事件组之间的差别。不符合正态分布的连续变量以中位数（上下四分位数）表示，采用 Mann-Whitney U符号秩和检验比较有无终点事件组之间的差别。分类变量以绝对值及百分比表示。使用χ²检验比较有无终点事件组之间的二分类临床特征之间的差异。单因素Cox回归用于筛选临床数据中与不良结局最为相关的变量。共线性分析用于排除单因素分析中存在的潜在共线性问题。设定方差膨胀因子（variation inflation factor, VIF）小于10以及容忍度（tolerance, TOL）大于0.1为可接受范围，整体条件Kappa值被用于衡量整个设计矩阵的共线性程度，小于30认为共线性不严重。模型的验证效能主要通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线与曲线下面积（area under the curve, AUC）进行，准确性、精确度、召回率以及F1分数等二分类混淆矩阵参数也被纳入到比较各个预测模型的性能判别比较之中。DeLong检验用于比较最终模型之间的AUC差异。统计分析使用 SPSS 软件26.0（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）和 R version 3.6.3（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料

       经过严格纳排后，共排除114例患者，其中因1个月内发生过急性心肌梗死排除6例，因CMR图像序列缺失或图像质量差排除36例，因失访排除57例，因缺失重要的EHR数据生化标志物或数据缺失过多超过填补阈值排除15例，最终共纳入HFrEF患者389例。经过随访后，87例患者发生既定的不良心血管事件，事件发生率为22.4%，中位生存时间为495（8，1900）天，其中72例为心源性死亡，12例患者由于心衰加重再次入院，2例患者行CRT治疗，1例患者行心脏移植手术。纳入患者的基线资料如表1所示。

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表1  入组患者的基线资料
Tab. 1  Baseline characteristics of patients

2.2 临床特征选择结果

       临床特征的单因素Cox回归分析结果如表2所示。在临床特征中，年龄（P=0.001）、NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级（P<0.001）、RBBB心电图（P=0.037）、QRS间期（P<0.001）、二尖瓣中度及以上反流（P<0.001）、三尖瓣中度及以上反流（P=0.002）、肌酐值（P=0.019）、尿素（P<0.001）、红细胞（P=0.004）、血红蛋白（P=0.004）、BNP（P<0.001）共12个临床变量为HFrEF患者预后的独立预测因子。用于排除特征共线性的共线性检验结果如表3所示，所有纳入的特征其VIF均小于10，TOL均大于0.1，变量间不存在显著共线性，总体Kappa值为2.67，提示整体矩阵不存在显著共线性。经过筛选后的12个临床特征作为HFrEF患者预后相关的独立预测因子纳入建模。

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表2  临床特征单因素Cox回归分析结果
Tab. 2  Univariate Cox regression analysis of clinical features

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表3  临床特征共线性检验结果
Tab. 3  Collinearity analysis results of the clinical characteristics

2.3 图像特征及组学特征选择结果

       以ICC>0.8为可接受范围，提取的528个组学特征中共有324个符合筛选条件，而20个的图像特征共有17个符合筛选条件。采用MRMR多因素方法进行特征降维后，最终4个图像特征以及9个组学特征被纳入建模。其中，9个影像组学特征的重要性排序图如图3所示。所纳入的4个图像特征分别为LVEDV、LVESV、LVEF以及左心室舒张末期心肌质量容积比值。

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图3  组学特征重要性排序图。
Fig. 3  Importance ranking diagram of radiomics features.

2.4 模型效能比较

       单纯影像组学模型仅单纯纳入9个影像组学特征。组学+图像模型定义为在影像组学特征基础上添加4个反映CMR功能学参数的图像特征。组学+临床模型定义为在影像组学特征基础上添加12个经过筛选的临床特征。

       以组学+图像模型为例的分类器之间AUC效能比较如表4所示，在所应用的几种ML分类器中，基于Stacking方法的EL分类器取得了最佳的模型效能，AUC为0.789。

       内部验证结果显示，在所有模型中，组学+图像模型达到了相对最好的模型预测效能（图4），AUC为0.789（95% CI：0.684~0.893），准确度为81.6%，精确度为72.5%，召回率为71.6%，F1分数为72.0%。其次为组学+临床模型，AUC为0.754（95% CI：0.655~0.852），准确度为79.8%，精确度为70.4%，召回率为71.2%，F1分数为70.7%。单纯使用组学的模型效果相对最差，AUC为0.748（95% CI：0.623~0.866），准确度为77.7%，精确度为63.8%，召回率为62.3%，F1分数为63.0%。不同模型之间的预测效能比较如表5所示。DeLong检验结果显示，组学+图像模型与组学+临床模型以及单纯组学模型之间的AUC差异具有统计学意义（组学+图像模型比组学+临床模型，P=0.037；组学+图像模型比单纯组学模型，P=0.022），而组学+临床模型与单纯组学模型之间的AUC差异不具有统计学意义（P=0.154）。

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图4  三组模型的ROC曲线图。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 4  The ROC curve graph of the three groups of models. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

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表4  组学+图像模型下不同分类器的AUC比较
Tab. 4  AUC comparison of different classifiers under radiomics + image model

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表5  不同模型组之间的内部验证预测效能比较
Tab. 5  Comparison of internal cross-validation predictive power between model groups

3 讨论

       本研究基于CMR电影序列，首次通过提取电影序列中的心肌及血池影像组学特征并将其与临床特征与反映心功能的图像特征相结合，构建了HFrEF患者的预后预测模型。结果显示，包含BNP在内的12个临床特征以及反映心脏功能的4个图像特征为患者不良心血管事件的独立预测因子；在影像组学特征提取阶段，与预后相关的组学特征多基于收缩末期提取；在单纯组学模型基础上，增加图像特征或临床特征均可提升模型的预后预测效能，其中组学+图像模型的预测效能优于组学+临床模型以及单纯的组学模型。该模型的构建为HFrEF患者的预后预测提供了新的影像学视角，并为该类患者的精准管理提供了新的潜在技术路径。

3.1 影像组学特征的提取及解释

       ALIS等^[19]的研究提示在使用CMR电影序列进行影像组学特征提取时，选择合适的心动周期可能是影响特征选择的重要因素之一。许多基于CMR的心肌影像组学研究仅在舒张末期进行ROI靶区标注及特征提取，但笔者在前期准备工作中发现由于HFrEF患者舒张末期心肌菲薄，单纯舒张末期恐不能提供足够的有意义的心肌特征，因此增加了收缩末期的ROI靶区勾画，以期进行更加全面的组织表征。

       在本研究筛选并纳入建模的9个组学特征中，有6个特征于收缩末期电影图像提取。笔者认为造成特征数量期相差异的原因可能是由于患者左心室扩大，舒张末期室壁变薄，菲薄的心肌对心肌特征的提取造成了一定困难。既往研究证实了收缩末期室壁相对较厚，能够更好地反映心肌纹理的异质性程度，而舒张末期心腔容积较大，能够更好地反映心脏血池相关的组学特征^[20]。本研究纳入的影像组学特征中大多数均为心肌特征，仅有一个LV血池特征，且没有RV血池特征。该LV血池特征反映舒张末期左室血池的最小直径，与左心室的扩张程度有关，可作为HFrEF患者预后的独立预测因子^[21]。RV血池特征的预测效能较低的原因可能是由于右心室形态不规则，分割存在误差。心肌特征除一个反映直径的图像特征外，其他特征均与信号强度大小或信号分布均匀程度有关。心衰患者心肌多存在不同程度的纤维化^[22]，可通过LGE、T1 mapping以及ECV等方式进行评估，但在电影序列上难以直接对于心肌纤维化进行定性及定量评估。本研究中提取的信号差异相关心肌组学特征可能反映了这些电影序列上无法清晰显示的纤维化病理改变。ZHANG等^[23]利用深度学习（deep learning, DL）算法在非增强电影序列上实现了心肌梗死区域识别，从侧面印证了通过适当方法挖掘，电影序列实际上能够提供更多的组织学特征信息。

3.2 临床特征及图像特征复合模型的预测效能分析

       在模型设置上，除了单纯影像组学模型，本研究还增加了临床特征以及图像特征参与建模，验证提升特征维度后的复合模型相较于单纯的影像组学特征模型在预测HFrEF患者事件发生上是否具有增量价值。模型效能比较结果显示，相较于单纯组学模型，组学+临床特征模型能够实现一定的模型效能提升。

       一些相关的影像组学研究已经证实在预测模型上增加具有意义的临床参数能够提高模型效能^{[24, 25]}。本研究经过单因素Cox分析纳入的临床特征多数与既往的心衰预后研究保持一致。在HF患者中，年龄是发生事件的经典危险因素之一^{[26, 27]}。除此之外，经典的临床危险因素还包括较差的NYHA心功能分级（Ⅲ/Ⅳ）级以及较高的BNP水平。NYHA心功能分级长期用于HF的风险分层以及治疗方案选择^[28]。EMPEROR-reduced研究^[29]证实NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级是HFrEF患者发生心衰再住院以及心源性死亡等主要终点事件以及全因死亡的独立预测因子。BNP作为重要的血清生物标志物之一，在HFrEF患者的诊断和预后评估中同样具有重要价值^[30]，2022AHA/ACC/HFSA指南以及2021 ESC指南均将其作为HF患者诊断、分层以及预后评估的I类临床证据^{[5, 31]}。本研究在临床特征筛选时也将NYHA Ⅲ/Ⅳ级（P<0.001）以及BNP（P<0.001）纳入到了模型构建当中。反映肾功能的指标如血肌酐值等作为HF不良事件发生的独立预测因素在预后评估中的效能也得到了广泛证实^{[32, 33]}。另外，在本研究中，红细胞和血红蛋白值也被纳入到临床特征之中，基线资料的组间比较结果显示发生事件组的患者其红细胞和血红蛋白值偏低。其原因可能是HF患者食欲下降、营养不良导致铁摄入不足，或服用双抗药物使铁丢失增加等原因导致缺铁性贫血等。多项研究曾证实缺铁性贫血为导致HF患者全因死亡的共病原因之一，且可能与心功能受损情况无关^{[34, 35]}。

       虽然这些经典的临床特征较为可靠，单纯依靠这些特征构建HF的预后预测模型仍存在着一定的局限性。PARADIGM-HF研究^[36]提示NT-proBNP水平<1600 pg/mL的NYHA分级Ⅱ/Ⅲ级患者的不良事件发生率显著低于NT-proBNP水平较高的NYHA I级患者，说明这些临床特征之间可能存在一些潜在的复杂交互作用。因此需要纳入更多具有稳健价值的特征参与模型的构建。

       CMR电影序列能提供准确的心脏功能学评价参数，是心功能测定的金标准。本研究基于团队前期研究在开源环境下的算法，通过无监督学习方法进行心脏电影图像分割，并自动获得这些传统的心功能参数并作为“图像特征”加入到建模之中。在开发阶段显示了该方法所获得的心功能参数结果相较于使用CVI42等商用软件具有较为良好的一致性。组学+图像模型相较于单一影像组学模型以及组学+临床模型具有更高的预测效能。这提示在影像组学模型基础上融合CMR心功能参数有望提高对于HFrEF患者不良预后的预测能力。

3.3 分类器选择

       分类器的选择本研究的一个创新点之一。在分类器选择阶段所使用的6种备选方法中，EL分类器在所架构的三种模型中均达到了最优的模型效能。EL本质上并不是一个单独的ML算法，其核心特点是通过构建并结合多分类器来完成既定任务，即将若干个弱分类器采取一定的策略结合为强分类器，以提高分类器的最终预测结果^[37]。本研究采用的Stacking-EL方法是将不同属性的分类器进行集合的方法，以其他分类器的输出结果作为输入，得到一个新的分类器模型。理论上，经过集合的算法其预测效能通常高于使用单个分类器的预测效能。在本研究中，使用的初级分类器数量K=2，类型分别为SVM以及LR，次级分类器采用LR。初级分类器中的4折数据用于训练，1折用于验证，每个训练集中的初级分类器均使用Bootstrap法进行训练并得到预测值，而后将各初级分类器的预测结果进行拼接，作为次级分类器的输入进行训练。Stacking方法作为提升模型效能的稳健ML方法之一已经比较成熟。ZHAO等^[38]基于Stacking-EL技术构建了基于¹⁸F-FDG PET的影像组学模型，用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者的结局预测，结果证实了EL方法在训练集、内部验证集以及外部测试集中均取得了最佳的预测效能。与该研究中架构方法不同的是，本研究在初级分类器的训练阶段，在K折交叉验证的基础上引入了Bootstrap法。用于堆叠的SVM以及LR算法均属于较为稳定的初级分类器，Bootstrap的使用可以进一步提升初级分类器的多样性，得到更多的初级预测输出结果。该Stacking架构可保证稳定性的同时，进一步提升次级分类器的泛化效能，为中小样本量的临床数据建模提供了一种兼顾效能与复杂度的可行方案。

3.4 局限性

       本研究存在有一定的局限性。首先，由于本研究仍属于单中心研究，且队列数量有限，因此模型的构建和训练全部采用适用于小样本队列的验证方法，后期有待进一步扩大队列患者数量，并进行进一步的外部验证工作。其次，纳入研究并用于进行模型构建的数据集全部基于HFrEF患者，因此，该模型在HFpEF患者中是否仍适用仍有待进一步验证。另外，本研究在模型构建并进行预测能力比较时，仅设置了三个分组，在后续工作中可增加与传统临床参数模型以及包含更多维度特征的模型之间的比较结果，以进一步挖掘多模态数据融合在预测模型构建方面的潜能。最后，虽然本研究在图像分割、特征提取以及分类器方法学上尽量追求模型鲁棒性与方法学创新的平衡，但本质上仍属于基于ML的传统影像组学研究范畴，目前基于DL的深度影像组学研究逐渐增多^[39]，未来可进一步将DL方法嵌合于组学模型架构当中。

4 结论

       综上所述，基于CMR影像组学的预后模型为HFrEF患者的结局预测提供了新的潜在无创工具，其通过量化心肌组织微结构异质性，为HFrEF患者的多维度参数预后评估提供了可能的思路。未来需通过多中心研究进一步验证其临床适用性，并针对特征提取以及分类器等方法学进行创新，开展深度影像组学工作，以探究可能增强组学模型预测效能的方法。